局部应用万古霉素预防全膝关节置换切口早期感染

doi:10.12307/2024.668

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (33): 5346-5350.doi: 10.12307/2024.668

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局部应用万古霉素预防全膝关节置换切口早期感染

李正远，郝琳，陈圣洪，彭凯，王俊，尹宗生

安徽医科大学第一附属医院关节外科，安徽省合肥市 230022

收稿日期:2023-07-19 接受日期:2023-09-22 出版日期:2024-11-28 发布日期:2024-01-30
通讯作者: 尹宗生，博士，主任医师，二级教授，安徽医科大学第一附属医院关节外科，安徽省合肥市 230022
作者简介:李正远，男，1999年生，安徽省祁门县人，汉族，安徽医科大学在读硕士，主要从事骨关节炎方面的研究。

Topical application of vancomycin in prevention of early incision infection in total knee arthroplasty

Li Zhengyuan, Hao Lin, Chen Shenghong, Peng Kai, Wang Jun, Yin Zongsheng

Department of Joint Surgery, First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China

Received:2023-07-19 Accepted:2023-09-22 Online:2024-11-28 Published:2024-01-30
Contact: Yin Zongsheng, MD, Chief physician, Professor, Department of Joint Surgery, First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China
About author:Li Zhengyuan, Master candidate, Department of Joint Surgery, First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

万古霉素：是一种糖肽类抗生素，用于治疗细菌感染。万古霉素分子与肽聚糖前体结合，导致其构象改变，从而诱导细胞壁分解和细菌裂解。随着耐甲氧西林葡萄球菌导致的全膝关节置换术后切口感染发生率的上升，万古霉素局部用药成为全膝关节置换术后早期切口感染预防的一种选择。
膝关节置换：又称作人工膝关节置换，是将人工假体选择性使用骨水泥和螺钉固定在正常的骨质上，以取代病变的关节，重建患者膝关节正常功能的手术，包括单间室置换(单髁置换)﹑双间室置换(膝关节内外间室)﹑髌股关节置换及三间室置换(内外间室及髌股间室)。国内运用最多的为膝关节双间室置换，目前已经成为晚期膝关节炎患者的主要治疗措施。

背景：全膝关节置换过程中使用万古霉素是一种存在争议的切口感染预防策略，目前国内对于此预防措施的疗效评估缺乏相关证据。

目的：评估全膝关节置换过程中局部使用万古霉素对术后早期切口感染的预防效果。
方法：纳入2022年3-6月在安徽医科大学第一附属医院关节外科接受初次单侧全膝关节置换的膝骨关节炎患者120例，随机分为观察组和对照组，每组60例，所有患者对治疗方案均知情同意。观察组患者术中局部应用万古霉素1 g，对照组术中不使用万古霉素，记录两组患者术后第1，3，5天红细胞沉降率、C-反应蛋白、术后连续7 d发热率、膝关节肿胀程度、累计引流量及术后1年假体周围关节感染的发生率，评估全膝关节置换术中局部应用万古霉素对于术后早期切口感染的预防效果。

结果与结论：①两组患者术后第1，3，5天红细胞沉降率和C-反应蛋白水平相比差异均无显著性意义(P > 0.05)；②两组患者术后连续7 d发热率相比差异均无显著性意义(P > 0.05)；③两组患者术后膝关节肿胀程度和累积引流量相比差异均无显著性意义(P > 0.05)；④两组患者术后1年内均未发生假体周围关节感染，差异无显著性意义(P > 0.05)；⑤结果提示，全膝关节置换过程中局部使用万古霉素在术后早期预防切口感染方面未见明显疗效。

https://orcid.org/0009-0009-3443-3406 (李正远)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 全膝关节置换, 万古霉素, 切口感染, 发热, 关节假体感染, 红细胞沉降率, C-反应蛋白, 引流

Abstract: BACKGROUND: The use of vancomycin in total knee arthroplasty is a controversial strategy for the prevention of incisional infection. At present, there is little evidence to evaluate the efficacy of this preventive measure in China.
OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of local vancomycin in the prevention of early postoperative incision infection during total knee arthroplasty.
METHODS: 120 patients with osteoarthritis of the knee who received unilateral total knee arthroplasty for the first time at Department of Joint Surgery of First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from March to June 2022 were included in this study. They were randomly divided into the observation group and the control group, with 60 cases in each group. All patients gave informed consent to the treatment plan. In the observation group, 1 g of vancomycin was applied intraoperatively; in the control group, no vancomycin was applied intraoperatively. Erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, fever rate on seven consecutive days after surgery, degree of knee joint swelling, cumulative drainage volume, and incidence of periprosthetic joint infection were recorded in two groups of patients on days 1, 3, and 5 after surgery so as to evaluate the efficacy of topical vancomycin in total knee arthroplasty for the prevention of incision infection in the early postoperative period.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The differences in erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein between the two groups on days 1, 3, and 5 after surgery were not significant (P > 0.05). (2) The difference in fever rate between the two groups for 7 consecutive days after surgery was not significant (P > 0.05). (3) There was no significant difference in the degree of postoperative knee swelling and cumulative drainage flow between the two groups (P > 0.05). (4) The difference in the incidence of periprosthetic joint infection one year after surgery was not significant between the two groups (P > 0.05). (5) The results suggest that the local use of vancomycin in total knee arthroplasty has not shown significant efficacy in preventing incision infection in the early postoperative period.

Key words: total knee arthroplasty, vancomycin, incision infection, fever, periprosthetic joint infection, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, drainage

中图分类号:

李正远, 郝琳, 陈圣洪, 彭凯, 王俊, 尹宗生. 局部应用万古霉素预防全膝关节置换切口早期感染[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(33): 5346-5350.

Li Zhengyuan, Hao Lin, Chen Shenghong, Peng Kai, Wang Jun, Yin Zongsheng. Topical application of vancomycin in prevention of early incision infection in total knee arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(33): 5346-5350.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析按意向性处理，纳入患者120例，随机分为2组，全部进入结果分析，无脱落。分组流程图见图2。

2.2 患者基线资料比较通过对两组资料分析，如表2所示，两组患者一般资料包括性别、年龄、体质量指数、大腿周径(髌上10 cm)、小腿周径(髌下15 cm)、术前体温、术前血沉及C-反应蛋白水平比较料，差异均无显著性意义(P > 0.05)，同时排除了合并严重的器质性疾病，所以两组患者具有较好的同质性。

2.3 两组患者术后血沉、C-反应蛋白水平比较术后第1天，两组患者的血沉、C-反应蛋白水平相比，差异均无显著性意义(P > 0.05)；术后第3天，两组患者的血沉、C-反应蛋白水平相比，差异均无显著性意义(P > 0.05)；术后第5天，两组患者的血沉、C-反应蛋白水平相比，差异均无显著性意义(P > 0.05)。见表3。

2.4 两组患者术后发热率比较 120例行TKA的患者术前均未出现发热。术后连续7 d内，观察组发热率为78% (47例)、73% (44例)、65% (39例)、40% (24例)、17% (10例)、2% (1例)、0.0% (0例)，对照组发热率分别为为75% (45例)、62% (37例)、62% (37例)、52% (31例)、23% (14例)、5% (3例)、5% (3例)，两组患者术后连续7 d发热率相比差异均无显著性意义(P > 0.05)；两组术后7 d内均未出现高热患者(体温大于> 39 ℃)。见表4。所有术后发热患者住院期间均未发现伤口浅部或深部感染表现。

2.5 两组患者术后膝关节肿胀程度及引流量比较比较两组患者术后大腿周径增加率及小腿周径增加率，差异均无显著性意义(P > 0.05)；比较两组术后24 h拔除引流管时累积引流量，差异未见显著性意义(P > 0.05)。见表5。

2.6 不良事件术后住院期间，两组患者均未出现伤口感染/愈合不良、深静脉血栓形成、假体松动等并发症。根据PJI诊断流程及诊断标准，两组患者术后1年内均未发生PJI。
2.7 植入物与宿主的生物相容性两组患者使用的全膝假体均具有较好的生物相容性，并都根据术中具体情况选择了最佳型号，此次研究中所有患者均未出现植入物周围感染、过敏反应、免疫反应及排斥反应等相关问题。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照试验。计量资料采用独立样本t检验和非参数检验，计数资料采用χ2检验。
1.2 时间及地点试验于2022年3-6月在安徽医科大学第一附属医院关节外科病区完成。

1.3 材料植入物的材料学参数见表1。

1.4 对象选择2022年3-6月在安徽医科大学第一附属医院关节外科病区行TKA的患者共120例，男20例，女100例；年龄51-88岁，平均(67.4±7.6)岁。按随机数字表法分成2组，每组60例，观察组术中使用万古霉素1 g，对照组术中不使用万古霉素。在试验过程中采用了双盲法避免偏倚，研究对象和研究实施人员均不了解分组情况。此外，为防止研究者和研究对象在分组前知晓随机分组的方案，采用信封法进行了分组隐匿。研究方案经安徽医科大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准(伦理号：PJ2023-08-50)，所有患者由本人或委托人签署知情同意书。
估算所需样本量：此次研究以术后发生切口感染为首要结局评价指标，在初步研究期间，将20例初次行TKA的患者随机分为对照组和观察组，预试验结果显示，两组患者均未发生术后切口感染。参考预试验结果，两组术后切口感染预期发生率分别设置为：对照组p1=0.1，实验组p2=0.01，考虑α水平为0.05，功效为0.85。使用PASS 16.0采用随机对照试验样本计算公式，计算得出n=113，考虑失访等原因，故收集120例样本。
纳入标准：①术前诊断为膝骨关节炎，符合TKA手术指征的患者；②无身体其余部位严重感染或全身性感染者；③无既往膝关节及周围骨折、手术史；④生命体征稳定；患者与其家属同意参与此次研究，并签订知情同意书。　　
排除标准：①严重骨质疏松者；②依从性较差者；③传染性疾病者；④重要脏器功能不全者；⑤存有精神疾患者；⑥病历资料丢失者；⑦对该方案所用药物难以耐受者。

1.5 方法两组患者手术均由同一治疗组医师完成，包括1位正高职称医师、1位主治职称医师及1位住院医师。采用标准正中切口及经股四头肌腱内侧缘入路，术前常规驱血，术中屈曲位止血带充气。手术假体全部采用后交叉韧带替代型骨水泥假体，所有患者均在切开前接受静脉滴注头孢呋辛钠(天心制药，广州)1.5 g，并在术后继续使用头孢呋辛钠，2次/d，每次1.5 g，术后24 h停药。对所有患者进行标准预防性手术部位感染措施，包括术前擦洗、抗菌皮肤准备和皮肤切口前贴置碘膜，在关节囊闭合前放置深引流管。缝合关节囊之前观察组患者均使用1 g万古霉素[VIANEX S.A.(PLANT C)，希腊]，用大刮匙将万骨霉素分别抹撒于股骨假体近端上方、膝关节内外侧间隙、聚乙烯内衬中央、胫骨结节内侧5个部位，见图1。对照组术中不使用万古霉素，引流管放置完毕后即逐层缝合膝关节切口。两组患者均在术后24 h移除引流管。

1.6 主要观察指标
(1)记录两组患者入院当天、术后第1，3，5天所采集晨血的血沉(红细胞沉降率)、C-反应蛋白检验结果。
(2)术后第3天按以下公式计算两组患者患肢大腿(髌上10 cm)周径及小腿(髌下15 cm)周径增加率[19]，以表示下肢肿胀程度：增加率 = (术后周径-术前周径)/术前周径×100%。
(3)记录两组患者术后24 h拔除引流管时累积引流量。
(4)记录两组患者住院期间体温，每日6次，体温37. 3-38.0 ℃为低热，体温38.1-39.0 ℃为中等度发热，体温39.1-41.0 ℃为高热，体温41 ℃以上为超高热[20]，计算两组患者术后连续7 d发热率，并观察切口愈合情况。切口部位及周围出现红、肿、热、痛，分泌物培养出细菌为伤口表浅感染；切口深部出现肿胀、疼痛，流出脓液为切口深部感染[21]。
(5)记录两组PJI发生状况：随访至术后1年，记录两组患者术后第1，3，6，12个月时PJI发生率。诊断流程：TKA术后出现疼痛的患者，均应高度怀疑感染，直到感染被排除。怀疑有感染的患者，行血沉、C-反应蛋白初步筛查，如有一项指标较高(血沉> 30 mm/h或C-反应蛋白> 10 mg/L)，并且体格检查高度怀疑有感染，行关节穿刺取滑液进行分析[22]。
PJI诊断标准，需满足以下任一项及以上：①窦道或瘘管形成或假体周围可见脓液形成；②炎症表现(每10个高倍镜视野下，发现≥23个粒细胞)；③关节腔穿刺液细胞计数：白细胞> 2×109 L-1或> 70%中性粒细胞百分比；④微生物学表现：关节液或≥2 份组织样本检验为阳性，或超声裂解液下细菌量≥50 CFU/mL。
1.7 统计学分析数据分析采用SPSS 24.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验，以x±s表示，不符合正态分布的计量资料采用非参数检验，用中位数和四分位数表示；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验；以P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经安徽医科大学生物统计学专家审核。

讨论

TKA是治疗晚期膝骨关节炎的最有效手段，然而术后PJI感染是当前关节外科医生所面临的巨大难题[3]。围术期切口早期感染的预防是PJI预防的关键[3-5]，局部额外的抗生素使用被认为能够进一步降低早期TKA切口感染[15-16]。此次研究结果表明，TKA术中局部应用万古霉素，术后血沉和C-反应蛋白水平未见明显减低、术后发热情况无明显改善、患肢肿胀程度无明显缓解且术后累积引流量未见明显减少，术后1年内PJI发生率与对照组无显著性差异。
3.1 万古霉素的给药方式 YOUNG等[23]的研究证明了局部给药相比全身用药的优越性：可提高局部组织的药物浓度，且细菌耐药性的传播会明显减少[24]。目前常用的万古霉素局部用药方式有骨水泥、粉剂两种[25]，负载万古霉素的骨水泥能保证死腔和血流不畅的区域也能获得较高的药物浓度[25]。但研究表明，增大万古霉素剂量会导致骨水泥的机械强度下降，抗生素和骨水泥的生产厂家不同，下降程度也不相同[26]。
万古霉素粉剂预防术后切口感染的疗效在脊柱手术领域已经获得了认可[27-28]，在全关节置换手术领域也逐渐流行。目前TKA术中应用药粉的最佳部位尚无共识，此次研究根据既往临床诊疗经验，选取术中损伤大且感染好发部位[如切口近端(股骨侧)和远端(胫骨平台内侧)]抹撒药粉。高浓度的药物可以快速针对性杀灭易感部位的细菌[24，29]。由于万古霉素只在伤口闭合前使用一次，创面的药物浓度在术后可能产生变化，有效治疗浓度的维持时间也缺少相关研究[24]，未来将结合药学实验进行深入研究。
此次研究结果表明，局部应用万古霉素并未体现出预防TKA术后切口感染的作用。YAVUZ等[30]的研究得出了同样结论，局部给药万古霉素并不会使TKA术后的感染率产生变化；HANADA等[31]的研究表明，局部使用万古霉素不能降低TKA术后感染的发生率，无菌性伤口并发症的发生率甚至随之升高。而XU等[32]的回顾性研究及PENG等[24]的Meta分析却得出了相反的结论，并建议局部应用万古霉素来预防TKA术后感染。这或许与TKA术后早期的切口感染及PJI的发生本身属于小概率事件相关，需要多中心、大样本研究提供更为可靠的证据。
3.2 血沉和C-反应蛋白血沉是炎症急性期时升高的非特异性血液学指标[33-34]，C-反应蛋白是一种由肝脏合成的炎症发作急性期蛋白，二者均是诊断TKA术后感染常用的炎性标志物[35-36]。血沉和C-反应蛋白升高的患者术后发生感染的概率相比正常水平患者明显增高[37]。一项单中心的回顾性研究表明，术前血沉和C-反应蛋白水平升高是PJI的独立危险因素，特异性并不高，在围术期变化很大[38-39]。此次研究选取术后多个时间点进行血沉和C-反应蛋白检测并比较其变化规律，得到的结果将比单一时间点的数值更加可靠。试验结果提示，两组患者术前和术后的血沉、C-反应蛋白水平无显著性差异，且变化规律相似(先升高后降低)，证明了术中局部使用万古霉素不能降低TKA术后早期切口感染风险。
3.3 发热发热是TKA术后早期常见表现，此次研究中所有患者均无确切切口感染证据，评价为非感染性发热。临床上术后发热的发生率非常高，与手术、麻醉创伤、炎症及应激反应有关[39-40]，导致疼痛、伤口愈合延迟及住院时间延长[41-43]。此次研究结果初步证实两组患者术后连续7 d内发热率无显著性差异，也未出现异常高热患者，证明万古霉素局部使用不能降低TKA术后机体发热。但术后的非感染性发热是多种复杂因素导致的，且具体机制仍不明确，不能确定万古霉素是否对术后体温有无调控作用，未来仍需深入研究。
3.4 引流量与患肢肿胀根据总失血量=隐性失血量+显性失血量+输血量，术中全程使用止血带，失血很少，忽略不计，故显性失血量约等于置换后引流量[44]。此次研究结果提示两组术后累计引流量无显著性差异，即可初步认为两组术后切口深部出血无明显差异。既往未见万古霉素具有止血特性的报道，而北京儿童医院报道了霍奇金淋巴瘤患者应用万古霉素后出现凝血功能障碍[45]。万古霉素对机体凝血功能的影响尚不明确，需要更进一步的研究。
术后的炎症反应和关节腔内出血是引起患肢肿胀的重要因素[46]，而两组患者术后的血沉、C-反应蛋白和累积引流量均无明显差别，研究结果也证实两组患者术后膝关节肿胀程度无明显差别，即术中局部使用万古霉素不能缓解TKA术后患肢的肿胀。
3.5 研究局限性
此次研究局限性如下：①该研究为单一中心项目，目前样本量较少，未来将进行多中心研究，进一步验证结论；②关于PJI的发生率随访时间较短，缺乏中、远期随访；③未探讨局部使用万古霉素的不良反应，未来将在药学实验和动物实验中进一步阐明。　中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

局部应用万古霉素预防全膝关节置换切口早期感染

Topical application of vancomycin in prevention of early incision infection in total knee arthroplasty

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