孟德尔随机化分析血液代谢物与肌少症相关特征的因果关系

doi:10.12307/2024.572

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (27): 4288-4292.doi: 10.12307/2024.572

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孟德尔随机化分析血液代谢物与肌少症相关特征的因果关系

陈天鑫，董婷婷，李妍，张晟，张磊

中国中医科学院望京医院骨关节四科，北京市 100102

收稿日期:2023-10-09 接受日期:2023-11-25 出版日期:2024-09-28 发布日期:2024-01-26
通讯作者: 张磊，主任医师，教授，博士生导师，中国中医科学院望京医院骨关节四科，北京市 100102
作者简介:陈天鑫，男，1997年生，四川省泸州市人，汉族，中国中医科学院在读博士，主要从事骨科运动医学研究。

Causal relationship between blood metabolites and sarcopenia-related traits: a Mendelian randomization study

Chen Tianxin, Dong Tingting, Li Yan, Zhang Sheng, Zhang Lei

The Forth Department of Bone and Joint, Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China

Received:2023-10-09 Accepted:2023-11-25 Online:2024-09-28 Published:2024-01-26
Contact: Zhang Lei, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, The Forth Department of Bone and Joint, Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China
About author:Chen Tianxin, MD candidate, The Forth Department of Bone and Joint, Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

肌少症：是一种与年龄相关的肌肉萎缩和虚弱综合征，其特征包括肌肉质量减少、肌肉力量下降及日常活动能力受限。肌少症可能与衰老过程中骨骼肌肌量流失、神经肌肉疾病、营养不良和慢性疾病等多种因素相关。
孟德尔随机化：是流行病学研究中评估病因推断的数据分析分法，将遗传变异作为工具变量，以评估暴露因素与结局因素之间的因果关系。

背景：临床证据显示代谢因素与肌少症之间存在相关性，血液代谢物已被用于揭示肌肉骨骼疾病的生物学机制，然而血液代谢物与肌少症之间的因果关系尚不明确。

目的：运用两样本孟德尔随机化分析方法探讨血液代谢物与肌少症相关特征之间的因果关系，分析其代谢通路。
方法：从公共数据库获取486种血液代谢物与肌少症相关特征的数据集。运用逆方差加权、MR-Egger和加权中位数法评估血液代谢物与不同性别肌量、肌力的因果关系，并进行异质性、基因多效性等敏感性分析探讨结果稳健性。运用Metaboanayst 5.0工具对具有潜在因果关系的代谢物进行代谢通路分析。

结果与结论：①观察到124种代谢物和肌少症相关特征具有潜在因果关系(P < 0.05)；②甘露糖、1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱与男性肌量增加存在显著因果关系(P < 1.03×10-4)；十五烷酸酯、甘氨酸分别与女性肌量、肌力下降存在显著因果关系(P < 1.03×10-4)；③代谢通路分析显示“乙醛酸和二羧酸代谢”“甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢”等8条代谢通路与肌少症的肌量、肌力水平改变相关；④鉴定出的血液代谢物可被视为临床实践中筛查和预防肌少症的有效循环代谢生物标志物，也可作为未来机制探索和药物靶点选择的候选分子。

https://orcid.org/0000-0002-9663-6294(陈天鑫)；https://orcid.org/0000-0002-1397-4133(张磊)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 血液代谢物, 肌少症, 孟德尔随机化, 代谢通路, 因果关系

Abstract: BACKGROUND: Clinical evidences have suggested a correlation between metabolic factors and sarcopenia. Blood metabolites have been found as biological factors underlying the mechanisms of musculoskeletal disorders. However, the causal relationship between blood metabolites and sarcopenia is unclear.
OBJECTIVE: To explore the causal relationship between blood metabolites and sarcopenia-related traits through a two-sample Mendelian randomization analysis and to analyze their metabolic pathways.
METHODS: A dataset of 486 blood metabolites and sarcopenia-related traits was obtained from public databases. The inverse variance weighting, MR-Egger and weighted median methods were used to assess the causal relationship of blood metabolites with muscle mass and strength across genders. Sensitivity analyses, including heterogeneity and gene pleiotropy, were performed to explore the robustness of the results. Metabolic pathway analysis of potential causal relationships was performed using the Metaboanayst 5.0 tool.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 124 metabolites and sarcopenia-related traits were observed to have potential causal relationships (P < 0.05). Mannose and 1-arachidonoylglycerophosphocholine were significantly causally associated with an increased muscle mass in males (P < 1.03×10-4). Pentadecanoate and glycine were significantly causally associated with decreased muscle mass and muscle strength in females, respectively (P < 1.03×10-4). Metabolic pathway analysis identified eight metabolic pathways associated with altered levels of muscle mass and muscle strength in sarcopenia, including the “glyoxylate and dicarboxylate metabolism” and “Glycine, serine and threonine metabolism.” The identified metabolites are considered as useful circulating metabolic biomarkers for screening and prevention of sarcopenia in clinical practice, serving as candidate molecules for future mechanistic exploration and drug target selection.

Key words: blood metabolite, sarcopenia, Mendelian randomization, metabolic pathway, causal relationship

中图分类号:

陈天鑫, 董婷婷, 李妍, 张晟, 张磊. 孟德尔随机化分析血液代谢物与肌少症相关特征的因果关系[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(27): 4288-4292.

Chen Tianxin, Dong Tingting, Li Yan, Zhang Sheng, Zhang Lei. Causal relationship between blood metabolites and sarcopenia-related traits: a Mendelian randomization study[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(27): 4288-4292.

图/表（结果） 4

2.1 工具变量筛选首先根据全基因组显著性、连锁不平衡设定的条件，筛选出486种血液代谢物符合条件的工具变量，每个代谢物得到的工具变量数量从3-500个不等。486种血液代谢物的单核苷酸多态性的最小F值为17.64，最大F值为2 913.70，均符合F > 10的要求，提示研究受弱工具变量影响的可能性较低。
2.2 MR分析结果
2.2.1 血液代谢物与肌量的因果关系采用逆方差加权法首先评估486种血液代谢物对总体肌量、男性肌量和女性肌量的因果关系。MR分析显示44种代谢物与男性肌量、39种代谢物与女性肌量、40种代谢物与总体肌量存在潜在因果关系(P < 0.05)，具体见图1。甘露糖与总体、男性、女性肌量水平上升，1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱与男性肌量水平上升，十五烷酸酯与女性肌量水平下降，甘氨酸与总体肌量水平上升均具有显著因果关系(P < 1.03×10-4)，经MR-Egger法、加权中位数法Beta值显示因果关系方向一致，具体见图2。

2.2.2 血液代谢物与肌力的因果关系采用逆方差加权法首先评估486种血液代谢物对总体肌力、男性肌力和女性肌力的因果关系，结果显示34种代谢物与男性肌力、30种代谢物与女性肌力、27种代谢物与总体肌力存在潜在因果关系(P < 0.05)，具体见图1。X-11440与总体、男性肌力水平下降，X-02249与总体、女性肌力水平下降，甘氨酸与女性肌力水平下降均存在显著因果关系(P < 1.03×10-4)，经MR-Egger法、加权中位数法Beta值显示因果关系方向一致，具体见图3。

2.3 敏感性分析将Bonferroni调整后的显著因果关系进一步敏感性分析，Cochran′s Q检验显示血液代谢物与总体肌量存在显著因果关系的结果均存在异质性(P < 0.05)，故研究均采用随机效应模型进行分析。MR-Egger回归法检验显示甘露糖与总体肌量、女性肌量的因果关系存在水平多效性(P < 0.05)；甘氨酸与总体肌量、女性肌量的因果关系存在水平多效性，提示这些因果关系缺乏稳定性；其余因果关系无显著水平多效性(P > 0.05)，见图2，3。留一法显示显著因果关系在逐个剔除单核苷酸多态性后结果稳定。
2.4 代谢通路分析将与肌少症相关特征具有潜在因果关系的血液代谢物进行代谢通路分析，共得到8条代谢通路，其中“乙醛酸和二羧酸代谢”“甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢”是总体肌力、肌量的共同代谢通路。此外，在性别差异上，“精氨酸和脯氨酸代谢”和“丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢”等与女性肌量水平改变相关，“咖啡因代谢”、“甘油磷脂代谢”分别与男性肌量、肌力水平改变相关。具体见表2。

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引言

肌少症是一种以肌肉力量、质量下降及功能降低为特征的疾病，会增加跌倒、骨折和身体残疾的风险，从而导致患者生活质量、独立性下降，对老年人的影响尤为严重；除此之外，体质量偏轻、女性和其他慢性病患者也是肌少症的高风险人群[1]。随着全球人口增长和预期寿命的延长，肌少症已成为重要的公共卫生问题[2]。肌少症成因非常复杂，主要涉及合成代谢和分解代谢因素失衡，而衰老、营养缺乏、体力活动不足等因素可能进一步加剧这种失衡[3]；并且肌少症可能与多种健康风险、疾病有显著相关性，比如住院时间延长、代谢紊乱和认知障碍等，但这些关联主要来源于观察性研究，病因学基础尚不明确，因此探索肌少症的病理机制有着重要意义[4]。
近年来越来越多的证据表明，代谢因素在肌少症的发病机制中发挥着重要作用，而血液代谢物作为代谢介质在肌少症机制中得到关注。脂质代谢与肌少症存在相关性，骨骼肌中的脂肪浸润是肌肉减少和衰老的标志之一，脂质代谢改变在老年、2型糖尿病和肥胖人群中很明显，α-亚麻酸、二十碳五烯酸等多不饱和脂肪酸可能因具有抗炎特性而具有治疗肌少症的潜力[5]。富含亮氨酸蛋白质摄入能够促进老年人的蛋白质合成，从而恢复骨骼肌蛋白质代谢平衡，说明蛋白质代谢能够在一定程度上改善肌少症[6]。氨基酸代谢同样与肌肉代谢密切相关，亮氨酸能够减少蛋白水解和增加蛋白质合成，从而调节骨骼肌中的蛋白质周转率；并且能够刺激胰腺β细胞释放胰岛素，改善骨骼肌对葡萄糖的摄取，从而维持肌肉质量[7]。此外，不同性别肌少症患者之间代谢水平存在差异，一项基于亚裔的横断面研究显示，蛋白质代谢、甾醇代谢在不同性别的肌少症患者中存在显著差异[8]。基于临床研究中大量证据显示血液代谢物与肌少症存在相关性，因此有必要深入、全面探讨血液代谢物与肌少症之间的关系。
孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)是新兴的遗传学研究方法，目前在流行病学研究中应用十分广泛。MR是在大样本基因和表型数据的基础上，筛选与暴露因素具有强关联性的单核苷酸多态性，并将其作为工具变量评估暴露因素与结局因素之间的因果关系[9]。代谢组学是对生物体液、细胞或组织中的代谢物进行大规模研究，以确定疾病的生物标志物和检测生物通路的微妙变化，从而深入了解各种生理状况和异常机制[10]。现有观察性研究无法完全排除血液代谢物与肌少症之间存在混杂因素和反向因果关系，故此次研究运用两样本MR分析，旨在评估血液代谢物与肌少症相关特征的因果关系、比较血液代谢物对不同性别肌少症相关特征因果关系的差异、确定具有潜在因果关系血液代谢物的代谢通路。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计运用MR的方法探讨486种血液代谢物与肌少症相关特征(四肢瘦体重、手握力)的因果关系，并识别具有潜在因果关系血液代谢物的代谢通路。
1.2 时间及地点研究于2023年9月在中国中医科学院望京医院完成。

1.3 资料从SHIN等[11]研究中获取486种血液代谢物的全基因组关联研究(Genome wide association study，GWAS)汇总数据集，这是目前最全面的血液代谢物分析。该研究纳入7 824例欧洲成年人(其中1 768例来自德国KORA F4研究，6 056例来自TwinsUK研究)，包含约210万个单核苷酸多态性。这486种代谢物包含309种已知代谢物和177种未知代谢物，309种已知代谢物可由京都基因和基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)数据库分为8个代谢大类(氨基酸、碳水化合物、辅因子和维生素、能量产物、脂类、核苷酸、肽类和异源性生物代谢产物)。四肢瘦体重和手握力是衡量老年人肌肉质量和功能的重要指标，参考既往相关研究，此次研究将其作为肌少症的相关特征[12]。四肢瘦体重(即肌量)是包括肌肉质量、软组织矿物质质量等不含脂质的软组织，肌量来源数据的GWAS分析包括450 243名英国生物库参与者，主要通过Tanita BC 418ma体脂分析仪，使用DEXA方法验证其测量准确性[13]。手握力(即肌力)数据来自一项与肌无力有关的研究，该研究纳入256 523名60岁以上的欧洲人群，采用Jamar J00105液压手部测力计测量，最大手部握力以整kg为单位记录，男性握力< 30 kg、女性握力< 20 kg即为低握力[14]。不同性别肌量和肌力详细GWAS数据信息见表1。由于研究数据来源于公共数据库，并且仅使用摘要级数据，因此无需伦理审查。

1.4 方法
1.4.1 工具变量 MR分析中使用的工具变量应满足3个假设[15-16]：①工具变量应与暴露(即血液代谢物性状)相关；②工具变量应与结局(肌少症相关特征)无关；③工具变量除暴露外不能从其他方面影响结果(即不存在水平多效性)。为满足工具变量应与暴露相关，血液代谢物的全基因组显著阈值设定为P < 1.00×10-5，将连锁不平衡阈值设定为r2=0.1，kb=500，以选择独立的工具变量。计算获取到的工具变量中单核苷酸多态性的F值，计算公式为[17]：r2=2×(1-MAF)×MAF×β2，F=r2×(n-k-1)/[k×(1-r2)]。其中r2表示工具变量解释暴露的水平，β表示等位基因效应值，MAF表示最小等位基因频率，k表示工具变量数量，n表示样本量。为排除弱工具变量，最后将F值> 10的工具变量纳入MR分析[18]。
1.4.2 MR分析此次研究采用两样本MR分析，将逆方差加权法作为主要分析方法。逆方差加权法将不同遗传变异对性状的因果效应进行加权，然后合并加权后的估计效应，从而估计基因对性状的因果效应。逆方差加权法的优势在于降低样本量大小的影响、提高估计精度、减少偏差等，因此研究将其作为主要分析方法[19]。
将MR-Egger法和加权中位数法作为补充，通过计算Beta值判断MR分析的结果是否存在一致性，以增强因果关系的稳健性。MR-Egger法能够计算直接效应和间接效应，评价遗传变异对结果产生的多重影响，可以一定程度上调整混杂偏倚、提高因果关系估计的准确性[20]。加权中位数法主要对不同遗传变异赋予不同的权重，从而降低极端遗传变异对因果关系推断的影响，提高结果稳定性。除此之外，加权中位数法还具有增加估计精度、适用性广、灵活性强等优势[21]。
1.4.3 代谢通路分析运用Metaboanayst 5.0工具(https://www.metaboanalyst.ca/)进行代谢通路分析[22]。将具有潜在因果关系代谢物的化合物名称导入通路分析模块，选择KEGG作为通路分析库，其余参数均为默认设置，然后识别可能与肌少症生物过程相关的潜在代谢通路。通路分析的显著性水平设定为α=0.05。
1.5 主要观察指标 ①血液代谢物与肌少症相关特征的因果关系；②与肌少症相关特征具有潜在因果关系血液代谢物的代谢通路。
1.6 统计学分析运用Cochran´s Q检验评估血液代谢物相关单核苷酸多态性对肌少症相关特征结果影响的异质性。当P≥0.05，说明单核苷酸多态性之间不存在显著异质性；反之则存在异质性，将随机效应模型应用于逆方差加权法，以估计因果关系。然后运用MR-Egger回归判断是否存在水平多效性，当P < 0.05认为存在水平多效性。最后，运用留一法检验结果的敏感性，该法通过逐个剔除单核苷酸多态性，以判断单个单核苷酸多态性是否会对逆方差加权法的估计值产生影响。如果剔除某一个单核苷酸多态性后，结果出现较大改变，则说明MR结果对该单核苷酸多态性是敏感的。
当肌量作为结局时，效应值为连续变量，使用Beta和95%CI表示；当肌力作为结局时，效应值为二分类变量，采用比值比(odds ratio，OR)和95%CI表示。R studio、R 4.3.1软件和R包“TwoSampleMR 0.5.7”用于上述分析。为了控制假阳性错误率，采用保守的Bonferroni调整P值阈值来确定因果关系，将P < 0.05/486=1.03×10-4的代谢物视为具有显著因果关系；将P < 0.05的代谢物则视为存在潜在因果关系[23]。该文统计学方法已经由中国中医科学院望京医院生物统计学专家审核。

讨论

近年来，人们认识到肌少症是一种与代谢相关的疾病，这不仅是因为它可与多种代谢紊乱并存，还因为相关代谢物、代谢通路不断被发现。此次研究得到124种代谢物和肌少症相关特征具有潜在因果关系，其中甘露糖、1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱、十五烷酸酯、甘氨酸4种已知代谢物和X-11440、X-02249两种未知代谢物与肌少症相关特征具有Bonferroni校正的显著性，并且通过敏感性分析可以作为稳健的因果关系。代谢通路分析发现“乙醛酸和二羧酸代谢”“甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢”等8条代谢通路。此次研究为揭示基因遗传在肌少症发病机制中提供新视角，并为精准治疗提供潜在方向。
此次研究结果显示甘露糖与肌量水平提高存在因果关系。甘露糖是葡萄糖和果糖的结合物，与碳水化合物代谢相关，被广泛应用于预防、治疗多种疾病。甘露糖在糖尿病患者中具有重要地位，甘露糖由于可被快速吸收而迅速提高血糖水平，因此可帮助糖尿病患者维持正常血糖水平[24]。其次，甘露糖在肌肉代谢中也有重要作用，一方面能够为肌肉组织提供能量、营养物质，促进组织生长或修复；另一方面能够改善肠道菌群，减轻炎症反应[25]。体外实验表明，甘露糖-6-磷酸能有效减少转化生长因子β上调的胶原蛋白生成，从而提高屈肌腱修复后的运动范围[26]。总的来说，此次研究结果与既往研究证据方向基本一致，但在提高肌量方面需深入研究。
此次研究结果显示1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱与肌量水平提高存在因果关系，十五烷酸酯与肌量水平降低存在因果关系。1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱和十五烷酸酯均与脂质代谢相关，脂肪代谢与骨骼肌功能障碍存在相关性。在衰老过程中脂质代谢出现异常，慢性炎症导致脂肪重新分布到内脏或骨骼肌，导致肌肉整体力量和功能降低[27]。1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱是一种重要的溶血磷脂酰胆碱，可抑制CXC趋化因子受体3介导的T细胞向炎症微环境迁移；甘油磷酸胆碱是人体骨骼肌细胞中的主要磷酸二酯，决定着细胞膜及其相关信号通路的结构和功能[28]。十五烷酸酯是一种长链饱和脂肪酸，因其不易被消化常被作为牛奶等饮食和脂肪酸代谢的生物标志物[29]，但目前对于十五烷酸酯研究不多，其在肌少症中的作用值得进一步研究。
此次研究结果显示甘氨酸与肌力下降存在因果关系。甘氨酸属于氨基酸代谢的范畴，氨基酸是肌肉代谢的重要成分，能够修复微小的损伤并促进肌肉生长。补充必需氨基酸结合运动锻炼已被证明可以增加骨骼肌的力量，可能是治疗肌少症的有效策略[30]。甘氨酸是一种非必需氨基酸，除了参与蛋白质合成以外，还具有免疫调节、细胞保护等生理作用。甘氨酸是肌肉特异性成体干细胞、肌肉祖细胞增殖不可或缺的成分，细胞外甘氨酸一定条件下是骨骼肌再生的必需成分[31]。动物模型研究证实，与久坐大鼠相比，经运动训练大鼠比目鱼肌中的甘氨酸含量显著下降[32]。临床证据显示，老年男性的甘氨酸水平与瘦体重呈负相关，其作用机制可能与线粒体功能障碍有关[33]。除此之外，甘氨酸能够抑制神经递质，对神经元之间的信息传递起到调节作用，甘氨酸信号传导是脊髓横断大鼠运动康复成功的关键因素，也是有效控制骨骼肌活动的重要基础[34]。尽管甘氨酸与肌肉代谢的关系已经得到关注，但甘氨酸对女性肌力的影响仍不明确，需要进一步对此次研究结果进行验证。
此次研究代谢通路分析显示“乙醛酸和二羧酸代谢”“甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢”与肌少症的肌量、肌力水平改变有关。乙醛酸和二羧酸代谢过程对维持人体能量平衡至关重要，主要通过三羧酸循环产生的能量为细胞提供所需的ATP，其与骨骼肌代谢的关系已经受到基础研究的关注。与心肺功能低下大鼠相比，心肺功能良好大鼠体内乙醛酸和二羧酸代谢的激活程度更高，并且还与接受有氧训练大鼠的肌肉耐疲劳性增加有积极关系[35]。通过对高脂饮食大鼠进行腹部肌肉代谢组学分析发现，白藜芦醇可能通过调节乙醛酸和二羧酸代谢通路发挥改善代谢综合征的作用[36]。甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢主要参与体内蛋白质合成，采用代谢组学分析原代人类骨骼肌细胞的生肌过程，发现早期与晚期细胞中甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢存在显著差异，提示这可能是祖肌细胞在肌肉成熟过程中的代谢物[37]。此外，相关动物模型也对骨骼肌中甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢进行观察，全身震动训练可以改善年轻小鼠骨骼肌的甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸等氨基酸代谢和线粒体功能[38]。阻断小鼠胰高血糖素作用引起的高氨基酸血症，可以提高小鼠股四头肌中的丝氨酸、苏氨酸和腓肠肌中的甘氨酸浓度，并使ⅡA型纤维减少、ⅡB型纤维增加，从而使肌肉体积、纤维大小增加[39]。
肌少症的性别差异也是此次研究的重点之一。此次研究结果显示甘氨酸、十五烷酸酯分别与女性肌量、肌力下降存在因果关系，并且“精氨酸和脯氨酸代谢”和“丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢”与女性肌量、肌力水平改变相关。女性在绝经期以前的肌少症患病率显著低于男性，因为雌激素能够促进肌肉细胞增殖，但绝经后雌激素水平下降，女性肌少症患病风险显著上升[40]。一项基于围绝经期到绝经早期的前瞻性队列研究显示，更年期激素治疗与甘氨酸浓度降低存在相关性[41]。通过观察肌萎缩侧索硬化症小鼠和患者的骨骼肌发现，精氨酸和脯氨酸代谢的中心、最终代谢产物均出现失调的情况[42]。基于卵巢切除小鼠的动物模型研究显示，丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢改变与肌少症发生存在相关性，并且补充雌激素能够一定程度上逆转代谢异常[43]。此次研究结果显示甘露糖、1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱与男性肌量增加存在显著因果关系，“咖啡因代谢”“甘油磷脂代谢”与男性肌量、肌力水平改变相关。男性肌少症主要与慢性疾病、代谢紊乱、神经损伤等相关，在诊断、治疗等方面均与女性存在一定差异。雄激素对肌肉生长和发育有着重要影响，可以通过促进蛋白质合成促进肌肉的生长、维持肌肉力量。基础研究显示，在年轻雄性小鼠中雄激素受体的缺乏虽然不会降低肌肉质量，但会导致肌肉力量以及抗疲劳能力下降，说明雄激素水平的下降可能与肌力下降有关[44]。糖代谢对男性肌萎缩也有一定影响，研究显示长期蔗糖摄入可能降低胰岛素敏感性，从而影响蛋白质合成、加速肌少症的发生[45]。甘露糖与蔗糖在结构、性质上存在差异，对男性肌肉代谢的影响需要深入研究。观察性研究显示，以高消耗咖啡因为特征的抗炎营养模式可能会降低肌肉力量下降概率[46]；衰老伴随着肌肉减少和脂肪浸润，研究显示脂肪浸润的出现与甘油磷脂代谢异常存在一定相关性[47]。
此次研究具有一定局限性：首先，研究仅对欧洲人群进行分析，因为血液代谢物的大型GWAS研究是在纯欧洲人群中进行，其他人群是否存在相似遗传变异值得深入研究；其次，研究部分因果关系存在明显多效性，因此排除这部分研究结果以保证结果稳健性；最后，MR分析的真实性在很大程度上取决于对暴露的工具变量的解释，有必要扩大样本量，以便更准确地评估遗传对血液代谢物的影响。
总之，此次研究运用两样本MR分析观察到124种代谢物和肌少症相关特征的具有潜在因果关系，其中甘露糖、1-花生四烯酸甘油磷酸胆碱与男性肌量增加存在显著因果关系；十五烷酸酯、甘氨酸分别与女性肌量、肌力下降存在显著因果关系。代谢通路分析显示“乙醛酸和二羧酸代谢”“甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢”与肌少症的肌量、肌力水平改变相关。从公共卫生学角度来看，此次研究结果有利于深入认识血液代谢物与不同性别肌少症的遗传学关系，有利于将血液代谢物作为潜在的生物标记物，为探索治疗肌少症的靶向药物提供潜在方向。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

孟德尔随机化分析血液代谢物与肌少症相关特征的因果关系

Causal relationship between blood metabolites and sarcopenia-related traits: a Mendelian randomization study

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