他汀类药物与骨密度：一项药物靶向孟德尔随机化分析

doi:10.12307/2024.555

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (27): 4340-4345.doi: 10.12307/2024.555

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他汀类药物与骨密度：一项药物靶向孟德尔随机化分析

马玮玮1，熊勇1，陈虹谷2，黄文茁1，黄新1，周晓红1

1湖北中医药大学，湖北省武汉市 430061；2江苏大学附属医院，江苏省镇江市 212000

收稿日期:2023-10-07 接受日期:2023-11-10 出版日期:2024-09-28 发布日期:2024-01-27
通讯作者: 熊勇，博士，副教授，副主任医师，硕士生导师，湖北中医药大学，湖北省武汉市 430061 陈虹谷，硕士，江苏大学附属医院，江苏省镇江市 212000
作者简介:马玮玮，男，1996年生，湖北省宜昌市人，汉族，湖北中医药大学在读硕士，主要从事骨质疏松症的中医药防治研究。
基金资助:
湖北省教育厅中青年人才项目(Q20212004)，项目负责人：周晓红；湖北省教育厅科学研究计划指导性项目(B2022107)，项目负责人：熊勇

Relationship between statin drugs and bone density: a drug target-mediated Mendelian randomization study

Ma Weiwei1, Xiong Yong1, Chen Honggu2, Huang Wenzhuo1, Huang Xin1, Zhou Xiaohong1

1Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430061, Hubei Province, China; 2Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212000, Jiangsu Province, China

Received:2023-10-07 Accepted:2023-11-10 Online:2024-09-28 Published:2024-01-27
Contact: Xiong Yong, MD, Associate professor, Associate chief physician, Master’s supervisor, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430061, Hubei Province, China Chen Honggu, Master, Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212000, Jiangsu Province, China
About author:Ma Weiwei, Master candidate, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430061, Hubei Province, China
Supported by:
Young and Middle-aged Talent Project of Hubei Provincial Department of Education, No. Q20212004 (to ZXH); Scientific Research Program Guiding Project of Hubei Provincial Department of Education, No. B2022107 (to XY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

药物靶向孟德尔随机化：是一种利用孟德尔随机化原理来研究药物和靶点之间关系的方法。这种方法利用人类基因组内的遗传变异作为工具变量，通过随机分配来评估药物对特定靶点或生物标志物的影响。
骨密度：是骨骼强度的一个重要指标，以g/cm3表示，也是目前骨质疏松症临床评估的黄金标准之一。

背景：观察性研究表明他汀类药物可能对骨密度具有保护作用，这使其成为潜在的骨质疏松症治疗药物之一。

目的：通过孟德尔随机化方法来评估药物靶点介导的脂质表型与骨密度之间的因果关系。
方法：从IEU Open GWAS数据库获取了与他汀类药物相关的单核苷酸多态性以及骨密度相关数据。主要分析方法是逆方差加权法，同时也使用了加权中位数法、简单中位数法、加权中值方法和MR-Egger回归法。使用β值和95%CI来评估他汀类药物与骨密度之间的因果关系；另外，进行敏感性分析以验证结果的可靠性，使用Cochran’s Q检验来评估异质性，使用MR-Egger截距检验是否存在水平多效性。使用留一法分析确定是否有单个或多个单核苷酸多态性影响了结果。

结果与结论：他汀类药物作用靶点——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶介导的低密度脂蛋白胆固醇与足跟定量超声骨密度(β=-0.086，95%CI：-0.117至-0.055，P=5.42×10-8)和全身骨密度(β=-0.193，95%CI：-0.288至-0.098，P=7.35×10-5)呈显著相关。该研究结果支持了他汀类药物对骨密度的保护作用。这些发现不仅加深了对胆固醇相关基因和骨骼健康关系的理解，还揭示了改善骨密度的潜在治疗靶点。

https://orcid.org/0000-0001-6351-3346(马玮玮)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 他汀类药物, 骨密度, 孟德尔随机化, 全基因组关联研究, 因果关系

Abstract: BACKGROUND: Observational studies have suggested that statin drugs may have a protective effect on bone density, making them a potential treatment option for osteoporosis.
OBJECTIVE: To evaluate the causal relationship between drug target-mediated lipid phenotypes and bone mineral density (BMD) using Mendelian randomization methods.
METHODS: We obtained single nucleotide polymorphismsrelated to statin drugs and BMD data from the IEU Open GWAS database. The primary analysis method was the inverse variance weighted method, and we also used weighted median, simple median, weighted mode, and MR-Egger regression. We used β values and 95% confidence intervals (CI) to assess the causal relationship between statin drugs and BMD. Additionally, we conducted sensitivity analyses to validate the results, assessed heterogeneity using Cochran’s Q test, examined for horizontal pleiotropy using the MR-Egger intercept test, and performed leave-one-out analyses to determine if individual or multiplesingle nucleotide polymorphism influenced the results.
RESULTS AND CONCLUSION: There was a significant association between the statin target of action, 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase-mediated low-density lipoprotein cholesterol, and heel bone BMD (β=-0.086, 95% CI: -0.117 to -0.055, P=5.42×10-8) and whole-body BMD (β=-0.193, 95% CI: -0.288 to -0.098, P=7.35×10-5). The findings of this study support the protective effect of statin drugs on BMD. These findings not only deepen our understanding of the relationship between cholesterol-related genes and bone health but also reveal potential therapeutic targets for improving BMD.

Key words: statin drugs, bone mineral density, Mendelian randomization, genome-wide association study, causal relationship

中图分类号:

马玮玮, 熊勇, 陈虹谷, 黄文茁, 黄新, 周晓红. 他汀类药物与骨密度：一项药物靶向孟德尔随机化分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(27): 4340-4345.

Ma Weiwei, Xiong Yong, Chen Honggu, Huang Wenzhuo, Huang Xin, Zhou Xiaohong. Relationship between statin drugs and bone density: a drug target-mediated Mendelian randomization study[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(27): 4340-4345.

图/表（结果） 6

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引言

随着社会经济的发展、生活方式的改变和人口老龄化的到来，代谢性相关疾病已经成为一个重要的健康问题。骨质疏松症是一种系统性骨骼疾病，其临床特征包括人体骨量减少和骨骼质量改变，导致骨折发生率升高和骨脆性增加[1-2]。脂质是人体内的重要能量代谢产物，代谢紊乱可能导致高脂血症、肥胖、脂肪肝和高血压等各种疾病。最近的研究发现，患有高脂血症的患者表现出骨质流失和易骨折的特点，这说明骨质疏松症与脂质代谢之间可能存在相关性[3-4]。他汀类药物是临床治疗高脂血症的重要手段之一，不仅具有降脂作用，还具有抗氧化、抗增殖和抗炎症等特性。因此，他汀类药物有望成为骨质疏松症的潜在治疗干预手段[5]。
他汀类药物与骨密度之间的关系已经得到广泛研究，多项研究表明他汀类药物与骨密度之间存在关联。一项回顾性分析发现使用他汀类药物可以明显增加骨密度[6]。此外，一项队列研究发现他汀类药物显著降低了骨质疏松症的发生率，在13年的时间内服用他汀类药物降低了45 342例患者新发骨质疏松症的风险，这种保护效应的程度受到所使用他汀药物累积剂量和强度的影响[7]。尽管这些研究为他汀类药物对骨密度的有益影响提供了一些线索，但研究结果可能受到研究人群、结果定义的差异以及未测量混杂因素潜在偏倚的影响。虽然临床随机对照试验通常被认为是建立因果关系的黄金标准，但在可行性、成本和伦理考虑方面可能存在局限性[8]。因此，迫切需要探索替代研究方法来弥补这些研究的差距。
孟德尔随机化(mendelian randomization，MR)分析是一种广泛应用于临床流行病学研究的方法，其原理是利用基因遗传变异作为工具变量来分析暴露因素与结局事件之间的因果联系[9-10]。由于遗传变异是在出生时确定的，可以减少反向因果关系的可能性。因此，MR研究中观察到的关联相比传统流行病学分析更能解释因果关系[11-12]。药物靶向MR分析是一种利用MR原则来研究药物和靶点基因之间联系的方法[13]。该研究采用了一种全面的药物靶向MR分析方法，系统探讨了他汀类药物与骨密度之间的因果关联，利用位于或靠近药物-靶标基因内的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNPs)作为药理遗传学指标，旨在加深他汀类药物对骨密度影响的理解，并为临床骨质疏松症的预防和治疗提供更全面的科学基础。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计采用药物靶向MR分析方法来评估他汀类药物与骨密度之间的因果关系，实验设计如图1所示。首先，鉴定了与他汀类药物治疗相关的遗传变异，将这些变异用作药物靶点的代理[14]。随后，采用多种MR分析方法来评估这些遗传代理对骨密度的因果效应。为了确保研究的精确性和可靠性，严格遵守MR研究的设计和分析原则。此外，进行了一系列敏感性分析，以评估工具变量的稳健性以及研究结果的一致性。最后，该研究遵循STROBE-MR指南，以规范该研究报告[15]。

1.2 时间及地点实验于2023年2-6月在湖北中医药大学昙华林校区完成。
1.3 数据来源通过英国布里斯托尔大学IEU GWAS数据库(https://gwas.mrcieu.ac.uk/terms/)检索了有关脂质水平的最新汇总统计数据，共包含173 082名参与者。这些统计数据用来提取评估药物效应的工具变量，前期研究提供了详细信息[16]。股骨颈、腰椎和前臂是评估绝经后妇女和50岁以上男性骨密度的3个最常检查的骨骼部位，骨密度由双能X线骨密度仪测定[17]。此外，还使用了足跟定量超声无创地估计骨密度。

该研究从国际骨质疏松症联盟(GEFOS)和英国生物库(UK Biobank)获得了前臂骨密度(forearm bone mineral density，FA-BMD，n=8 143)[18]、腰椎骨密度(lumbar spine bone mineral density，LS-BMD，n=28 498)[18]、股骨颈骨密度(femoral neck bone mineral density，FN-BMD，n=32 735)[18]、足跟定量超声骨密度(heel quantitative ultrasound，H-BMD，n=426 824)[19]、全身骨密度(total body bone mineral density，TB-BMD，n=56 284)的全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)汇总统计数据[20]，这些数据代表了迄今为止进行的最大规模的骨密度基因组关联研究。有关数据的详细信息见表1。

1.4 遗传工具变量选择利用DrugBank数据库来识别他汀类药物的药理靶点相关基因(https://go.drugbank.com/)，由于他汀类药物的作用靶点在3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR)，其作用机制是通过抑制HMGCR来达到降脂作用，因此选择HMGCR作为靶点。为模拟药物靶点的脂质调节作用，选择与每个基因相关的脂质特征在全基因组显著水平窗口区域内的SNP，遵循之前研究中采用的方法[21]。利用低密度脂蛋白胆固醇的GWAS汇总数据来识别这些药物靶点的遗传工具变量，首先选择SNP位于或靠近他汀类药物的靶标基因，并与他汀类药物的降脂效应相关。为确保工具变量的稳健性，仅选择在靶点100 kb范围内r2值< 0.3且效应等位基因频率> 0.01的SNP[22-23]。此外，还计算了每个SNP的F统计量，仅保留F值> 10的SNP以确保工具变量的可靠性，并减小弱工具变量偏倚[24]。随后，鉴于他汀类药物对心血管健康已知的益处，对遗传代理的药物与相关结局(例如心血管疾病)之间的关联进行进一步检验。这些关联的结果与以前的临床试验荟萃分析结果进行对比，作为阳性对照[25]。
1.5 MR分析该研究的主要目标是使用多种MR方法来确定药物靶点介导的他汀类药物与骨密度之间的因果关系。这些方法包括逆方差加权法(inverse variance weighted，IVW)[26]、加权中位数法(weighted median，WM)[27]、MR-Egger回归[28]。在这些方法中，IVW方法被选为该研究估计因果效应的首选方法，相对于其他2种方法，它具有更高的统计功效[29]。为了进一步确认IVW方法的结果，还进行了MR-Egger和WM分析，旨在采用多种不同的方法来验证因果关系，增强研究结果的可靠性[30]。
1.6 敏感性分析为了调查各个SNP对因果关系的潜在贡献，通过系统排除每个工具变量来进行分析。如果排除特定SNP导致MR分析效应发生较大变化，这表明MR分析受到了特定SNP的影响。使用MR-Egger截距来评估是否存在多效性。多效性指的是工具变量可能通过与暴露因素无关的生物途径对结局(骨密度)产生潜在影响[31]，若MR-Egger的P值< 0.05则表明在分析中存在显著的异质性。使用Cochran’s Q统计量来评估异质性[32]，若Cochran’s Q的P值< 0.05则表明在分析中存在显著的异质性。此外，还应用多效性残差和异常值法(MR-PRESSO)分析[33]，该分析可对因果关联的估计进行调整以排除离群值。这些方法的应用有助于确保研究结果的准确性和可靠性，同时处理了潜在的混杂、多效性、异质性和离群值等问题。
1.7 统计工具在分析过程中，采用了RStudio软件中的‘TwoSampleMR’和‘Mendelian randomisation’包。此外，结果用β值以及相应的95%置信区间(confidence interval，CI)来解释，P < 0.05为差异有显著性意义。文中所涉及统计方法已经通过湖北中医药大学统计学专家审核通过。

讨论

骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，主要特征是骨组织的丧失和骨密度减低，导致骨骼变得脆弱和容易骨折[34]，其主要病因包括遗传因素[35]、内分泌失衡[36]、不健康的生活方式以及年龄增加等[37-38]。他汀类药物通过抑制与胆固醇合成相关的HMGCR来降低胆固醇水平。由于脂质代谢紊乱可能会削弱成骨细胞分化，同时促进骨髓脂肪形成，因此有研究者认为他汀类药物的使用会影响到人体骨代谢的平衡，这暗示他汀类药物的使用与骨质疏松症发病之间存在联系[39]。伴随着生物信息技术以及遗传基因学相关技术的快速发展，MR分析在医学研究中得到广泛应用。MR研究使用从GWAS数据中所筛选出来的SNPs作为工具变量，具有不受外界干扰因素影响和样本量大的优势，能够有效规避潜在混杂因素及反向因果的影响，使研究结果更加准确可靠。该研究通过对药物靶点进行全面分析，旨在探讨他汀类药物可能对骨密度产生的因果效应。如表4所示，HMGCR介导的低密度脂蛋白胆固醇与H-BMD和TB-BMD之间有着显著关联，该结果经过多种MR分析方法和敏感性分析验证，进一步加强了结果的可信度和稳定性。
既往的观察性研究曾探讨过降脂药物与骨密度之间的关系，但这个问题一直存在争议。有些研究提出了他汀类药物和骨密度变化之间的关联，表明他汀类药物的使用可能与骨密度的增加相关[40-44]。尽管有许多研究支持了降脂药物与骨密度之间的关系，但也有学者持不同意见，认为他汀类药物与骨密度之间没有直接联系[45-47]。之所以会出现争论主要是由于观察性研究中的受试者不是通过随机分配进行分组的，可能存在未测量或未考虑的因素(即混杂因素)，因此需要采用新方法来进行相关研究。药物靶向MR作为一种遗传流行病学方法，提供了克服传统观察性研究固有缺陷的途径。该研究使用他汀类药物作用靶点HMGCR介导的低密度脂蛋白胆固醇相关的遗传变异作为他汀类药物暴露的工具变量，研究结果表明他汀类药物与骨密度之间存在显著关联，此次研究通过MR研究不仅为以往的观察性研究提供了一定的理论基础，同时也为骨质疏松症患者合理应用他汀类药物提供了重要的临床新证据，对于疾病的防治与新治疗方案的制定具有一定意义。
尽管目前以基因变异作为工具变量来解释生物学机制存在未知性，但是在解释结果的过程中需要考虑多种潜在可能性，这对于理解MR所获得的因果联系至关重要，也使得其结果更加合理且具有可解释性。首先，他汀类药物能够抑制炎症反应并减少炎症递质的释放。炎症在骨质疏松症的发展中发挥着关键作用，因此他汀类药物的抗炎作用可能有助于减缓其进展[48-50]。他汀类药物已被观察到通过抑制核因子κB途径来减少炎症因子的产生。核因子κB是炎症的主要调控因子，负责调控多种炎症因子的合成，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6[51-53]。因此，他汀类药物可能通过阻止核因子κB的激活来抑制炎症因子的产生。骨质疏松症的发生与成骨和破骨细胞功能的失衡有关，研究表明他汀类药物可以影响成骨细胞的活性和破骨细胞的功能[54]。一方面，他汀类药物可以通过增加骨形态发生蛋白2的产生和骨钙素基因的表达来提高成骨细胞的活性。他汀类药物可能通过抑制甲羟戊酸途径来阻止下游产物的合成，同时抑制Rho相关激活酶的活性，从而增加骨形态发生蛋白2和骨保护蛋白的表达[55]。研究还发现他汀类药物可以通过减少干细胞的脂肪分化来促进干细胞的成骨分化，这表明他汀类药物可能通过影响脂肪细胞来促进成骨分化[56]。另一方面，他汀类药物可能通过降低破骨细胞的活性来影响破骨细胞功能，从而抑制骨吸收[57]。他汀类药物还可以通过抑制破骨细胞分化因子诱导的转录因子通路激活来抑制破骨细胞的生成[58]。
与既往的观察性研究不同，该研究采用了药物靶向MR方法来建立降脂药物与骨密度之间的关联。研究结果表明，他汀类药物可能对骨密度产生积极影响，这可能是由于其具有抗炎特性，提示未来在临床治疗骨质疏松症中可以考虑他汀类药物的应用。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

他汀类药物与骨密度：一项药物靶向孟德尔随机化分析

Relationship between statin drugs and bone density: a drug target-mediated Mendelian randomization study

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