血管数量对小血管网计算流体力学的影响

doi:10.12307/2023.961

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (8): 1206-1210.doi: 10.12307/2023.961

• 组织构建与生物力学 tissue construction and biomechanics • 上一篇下一篇

血管数量对小血管网计算流体力学的影响

代越星1，2，郑利钦1，吴敏辉1，李志鸿1，李少彬1，郑德声1，林梓凌3

1广州中医药大学第一临床医学院，广东省广州市 510405；2广州中医药大学岭南医学研究中心数字骨科与生物力学实验室，广东省广州市 510405；3广州中医药大学第一附属医院创伤骨科，广东省广州市 510405

收稿日期:2022-11-18 接受日期:2023-01-04 出版日期:2024-03-18 发布日期:2023-07-18
通讯作者: 林梓凌，博士，主任医师，教授，博士生导师，广州中医药大学第一附属医院创伤骨科，广东省广州市 510405
作者简介:代越星，女，1997年生，重庆市人，汉族，医师，主要从事骨与关节生物力学的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81673996)，项目负责人：林梓凌

Effect of vessel number on computational fluid dynamics in vascular networks

Dai Yuexing1, 2, Zheng Liqin1, Wu Minhui1, Li Zhihong1, Li Shaobin1, Zheng Desheng1, Lin Ziling3

1The First Clinical Medical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 2Laboratory of Digital Orthopedics and Biomechanics, Lingnan Medical Research Center, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 3Department of Orthopedic Trauma, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China

Received:2022-11-18 Accepted:2023-01-04 Online:2024-03-18 Published:2023-07-18
Contact: Lin Ziling, MD, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Orthopedic Trauma, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
About author:Dai Yuexing, Physician, The First Clinical Medical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; Laboratory of Digital Orthopedics and Biomechanics, Lingnan Medical Research Center, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 81673996 (to LZL)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

计算流体力学：将流体力学控制方程中积分、微分项近似地表示为离散的代数形式，使其成为方程组，再通过计算机和数值方法求解流体力学的控制方程，获得离散的时间/空间点上的数值解，对流体力学问题进行模拟和分析，通过计算流体力学可以无创性地获得血流动力学指标，广义上从属于有限元法。
成血管-成骨偶联：在骨骼系统的生长发育及修复重建过程中，血管与骨联系密切且相互作用，骨血管系统起着为骨骼提供氧气、营养物质、生长因子及代谢废物等作用，而成骨细胞、骨细胞等对血管生成具有调节作用，血管生成与骨形成在时间和空间上的密切关系称成血管-成骨偶联。

背景：力学因素会影响血管内皮细胞的成血管能力，血管数量变化如何影响微血管流体力学性能还有待阐明。

目的：基于计算流体力探讨血管数量对小血管网流体力学的影响。
方法：利用ANSYS 19.0软件Geometry模块构建3种不同血管数量的小血管网三维模型，在Mesh模块进行网格划分，属性设定小血管网管壁为无滑移的刚性壁，血液为层流、黏性、不可压缩的牛顿流体，设定血液密度、入口血液流速等物理信息，采用Navier-Stokes(NS)方程组进行计算。分析比较在不同血管数量的情况下，小血管网不同部位流体力学性能差异。

结果与结论：血液流线、血液流速及质量流量在小血管网内均呈现出、入口处大，血管网中间交接处小；血管数量越多，小血管网各部位血液流线越稀疏，血液流速、质量流量、管壁剪切力随血管数量增加均呈下降趋势。血管数量会改变小血管网内流体力学环境。计算流体力学可以反映出小血管数量变化对血液流体力学性能的影响，为基于成血管-成骨偶联的补肾活血法治疗骨内灌注不足引起的相关骨骼疾病(骨折不愈合、骨缺损、骨质疏松症等)提供新的思路。

https://orcid.org/0000-0002-0740-7378(代越星)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 血管数量, 计算流体力学, 成血管-成骨偶联, 补肾活血法, 骨折不愈合, 骨缺损, 骨质疏松症

Abstract: BACKGROUND: Mechanical factors can affect the angiogenic ability of vascular endothelial cells. How the vessel number affects the hydrodynamic properties of microvessels remains to be clarified.
OBJECTIVE: To investigate the influence of vessel number on the hydrodynamics of vascular networks based on computational fluid dynamics.
METHODS: Three three-dimensional models of vascular network with different vessel numbers were constructed using the Geometry module of ANSYS 19.0 software, and then the vascular network was meshed to tetrahedral elements in Mesh module. The vascular network was assumed to rigid wall without slip, and the blood was assumed to laminar, viscous, and incompressible Newtonian fluid. Blood density, velocity, and a series of blood viscosity coefficients were also established. The Navier-Stokes equation was used for calculation. Hydrodynamic properties of different parts of vascular network with different vessel numbers were analyzed and compared.
RESULTS AND CONCLUSION: The streamline, velocity, and mass flow all had the same trend in the vascular network, that is, the outlet and inlet were higher and the middle junction of vascular network was lower. The more the number of vessels, the thinner the blood flow lines in each part of the vascular network. Also, the velocity, mass flow, and wall shear decreased with the increase of the number of blood vessels. Therefore, the changes in vessel number could influence the hydrodynamic environment in the vascular network. Computational fluid dynamics indicates that the changes in vessel numbers can influence the hydrodynamic properties of blood, and provides a new idea for treating bone hypoperfusion-induced diseases (fracture nonunion, bone defect, osteoporosis, etc.) through tonifying kidney and activating blood circulation based on the coupling between angiogenesis and osteogenesis.

Key words: vessel number, computational fluid dynamics, angiogenic-osteogenic coupling, tonifying kidney and activating blood circulation, fracture nonunion, bone defect, osteoporosis

中图分类号:

代越星, 郑利钦, 吴敏辉, 李志鸿, 李少彬, 郑德声, 林梓凌. 血管数量对小血管网计算流体力学的影响[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1206-1210.

Dai Yuexing, Zheng Liqin, Wu Minhui, Li Zhihong, Li Shaobin, Zheng Desheng, Lin Ziling. Effect of vessel number on computational fluid dynamics in vascular networks[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(8): 1206-1210.

图/表（结果） 5

2.1 血流流线图流线图能直观地表现出血液在血管网内流动的轨迹及速度。3个不同数量分支的血管模型在血流流入时均表现为靠近血管轴中心处流线密集，近管壁处较稀疏，血流流线随分叉增加逐渐稀疏，到中间连接处时最稀疏，血流流速也降至最低；血流流出时，流线逐渐密集，血流流速也逐渐增加，仍以血管轴中心处明显，到出口处时流线密集程度达到最大。3个血管模型随小血管分支数量增加，各级小血管处血流流线逐渐稀疏，流速也逐渐降低，见图5。

2.2 小血管网血液流速 3个模型的血液流速在小血管网的入口及出口处均无明显差异，在小血管网各观察部位呈现出“U”型变化趋势，即入口、出口处流速高，随着血管分叉细化流速减慢，到中间连接处时血流流速降至最低。随着小血管分支数量增多，小血管网各个部位血液流速均降低，见图6。

2.3 小血管网质量流量质量流量是指单位时间里流体通过管道有效截面的流体质量。3个模型的质量流量在小血管网中亦呈现出“U”型变化趋势。小血管网入口及出口处质量流量未见明显差异；血流流入小血管网时，质量流量最大，进入小血管网第一分叉后开始减少，随着分叉细化质量流量逐渐减小，到中间连接处时降至最低；血流流出时，质量流量自中间交接处逐渐增大，至出口处时达到最大。随着小血管分支数量增多，质量流量在血管网各个部位均减小，越靠近入口及出口处变化越明显，见图7。

2.4 小血管网管壁剪切力管壁剪切力在小血管网的入口及出口处未见明显差异。进入小血管网后，随着小血管分支的增多，血管网各部位壁剪切力显著减小，见图8。

2.5 不同分支小血管网的相对表面积 3个不同分支小血管网模型，随血管分支数量增加，小血管网的相对表面积也随之增加，见表1。

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引言

目前认为骨是一种高度血管化的组织，血管系统在骨骼发育、生成和重塑的过程及维持骨量平衡中都起着重要作用[1]。骨损伤发生后，新生血管再生对修复骨损伤来说至关重要[2-3]，有研究表明，新血管生长总是先于新骨形成[4]，而新血管生长受损会导致骨延迟愈合或不愈合[5]。骨质疏松症是一类全身骨量减少、骨强度下降、骨脆性增加、骨微结构破坏的疾病[6]，骨质疏松症患者松质骨的超微结构会发生改变，导致血流量下降，血流量的下降会导致骨内血管形成减少，损害血管-成骨偶联作用，进而导致骨量丢失[7]。这都说明了血运欠佳会影响新骨形成，良好的血运对成骨有促进作用。
现代中医学认为骨内微血管改变是瘀血证的病理基础，瘀血引起的血液流变异常、微循环障碍，导致血供减少，从而不能正常营养骨组织及神经，可能与成骨减少、骨量降低、显微骨折增加、骨小梁超微结构改变以及骨内压增高等相关[8]。有研究已经证实，补肾活血的中药方剂不仅能促进成骨[9]，还能促进骨内血管形成[10-12]，因此，补肾活血法或许能在治疗骨缺损、骨不愈合、骨质疏松症等骨内灌注不足引起的相关骨骼疾病中起到重要作用。有研究显示，骨组织细胞能够对力学信号产生反应，通过细胞间通讯和分泌因子实现调控成骨细胞和破骨细胞活动，维持骨量平衡[13]。但目前仍不清楚补肾活血的中药方剂促进骨内血管生成后如何改变小血管网内的流体力学环境。计算流体力学是基于计算机数字化分析流体力学的新兴工程学科，可以对流体力学问题进行模拟和分析，无创性地获得血流动力学指标，是目前研究血液流体力学的主要方法。基于以上认识及不足，此次实验构建了3种不同数量血管分支的小血管网三维模型，运用计算流体力学模拟分析小血管网内流体力学，研究血管分支数量改变对小血管网流体力学的影响，初步探讨改善骨内血运后小血管网流体力学性能改变的机制。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计计算仿真实验。
1.2 时间及地点实验于2021年2月至2022年 4月在广州中医药大学岭南医学研究中心数字骨科与生物力学实验室完成。
1.3 材料计算机系统配置：11th Gen Intel(R) Core(TM) i5-11400H @ 2.70 GHz 处理器、16 G DDR4 内存、NVIDIA GeForce RTX 3060 Laptop显卡、3 TB 硬盘，Win 10操作系统。实验步骤均在ANSYS 19.0软件(美国ANSYS公司)中完成，软件由广州中医药大学岭南医学研究中心数字骨科与生物力学实验室提供。
1.4 方法

1.4.1 构建小血管网模型血管新生的模式主要分为出芽新生和套叠新生，在创伤修复的过程中，毛细血管生长主要以出芽新生这种模式，出芽是指新的血管在原有血管的基础上发芽，分头呈线性生长[14-15]。在ANSYS软件Geometry模块，初步构建分支数量为2，3，4的放大简化小血管网三维模型，模拟血管分支趋势由粗变细设置血管管径，入口及出口处为5 mm，第一分叉后4 mm，第二分叉后3 mm，第三分叉后2.5 mm，小血管网模型设计为各分支形状相同，在空间内均匀分布，以排除其他因素对实验的影响，见图1[16-18]。

1.4.2 网格划分在Mesh模块中，对3个小血管网三维模型进行体网格划分，网格类型为C3D4，网格尺寸设置最大面尺寸(Max Face Size)为0.008 m，最大体尺寸(Max Tet Size)为0.01 m，网格最小尺寸(Min Size)为0.000 08 m，在分叉处网格自动细分。2分支的血管模型共包含679 469个单元及134 311个节点，3分支的血管模型共包含1 019 855个单元及200 940个节点，4分支的血管模型共包含1 338 904个单元及263 834个节点，见图2。

1.4.3 边界条件设置小血管网两端为血流流入口和流出口，见图3。因小血管网搏动不明显且管壁较薄，故实验将小血管网管壁定义为刚性壁，血流和管壁之间没有相对滑移。

1.4.4 数值算法 Navier-Stokes(NS)方程组采用质量及动量守恒形式的有限元法来离散，通过SIMPLE算法来计算质量流量，定常计算采用时间迭代法，直至达到指定的收敛标准[19]。N-S方程组如下[20]：
ρ·(u·▽)u+▽p–μΔu=0
▽·u=0
式中，ρ为血液密度，u为速度向量，p为压力，μ为血液黏性系数。
1.4.5 流体力学分析在小血管网内血液多表现为层流，因此设定血液为黏性、层流、不可压缩牛顿流体，实验不考虑能量传递以及重力因素的影响，流体方程由NS方程来控制。设定血液密度为1 050 kg/m3，血管网入口血流速度为0.34 m/s[19]，正常血液黏性系数约为0.003 5 Pa/s。为研究血管数量变化对血液流体力学的影响，实验共设置3个不同数量血管分支的小血管网模型进行流体力学分析。前处理完成后在Fluent模块运算求解，并通过Results模块输出结果。

1.5 主要观察指标统计在不同数量血管分支下，小血管网中不同部位截面的血液流速、质量流量及血管壁剪切应力，取中位(25%-75%)平均值分析[20]。小血管网观察部位见图4。

讨论

在传统中医范畴中，骨质疏松症、骨缺损、骨不愈合均无明确病名，在中医古籍中与“骨枯”“骨蚀”“骨痿”的临床表现相似，三者虽不是同种疾病，但多从肾虚、血瘀进行辨证，治法多选补肾活血法。肾虚和血瘀多互为因果，《景岳全书·胁痛》中有曰：凡人之气血犹源泉也，盛则流畅，少则壅滞，故气血不虚则不滞，虚则无有不滞。气不足不能推动血液运行，壅滞则血瘀。《素问·脉要精微论》亦云：肾脉……其软而散者，当病少血，至令不复也。是指肾精血虚少的人会出现血生成减少，血少而血流不畅，导致血瘀，血瘀又会加重肾虚，导致疾病久久不能痊愈。
血管系统是维持机体正常代谢的基本结构，血管可以向骨细胞输送氧气、营养素、激素、神经递质和生长因子等物质，这对骨的生长、发育、重建及修复起重要作用[7，21]。现代中医学的观点认为，血瘀的病理基础包括了微循环障碍、血液流变学异常和血液动力学障碍，血瘀会阻碍骨组织和骨内神经纤维得到足够的营养，得不到滋养的骨组织无法重建和修复[8，22]。血液流动会对血管管壁产生剪切力、静水压力和牵张力等，其中流体剪切力很大程度上会影响血管内皮的功能。已有动物实验证明，对小鼠行动静脉分流术后，通过增加移植静脉的血流量、升高血管管壁剪切应力可以促使血管萌芽[23]。适当的剪切力可以维持血管的稳定，能够促进血管内皮细胞、成骨细胞及骨细胞的发育分化成熟，而过低或过高的剪切力可能会导致血管内皮细胞功能紊乱、动脉硬化、血管网萎缩[24]。有体外细胞研究显示，内皮细胞适应的最佳剪切力范围可能为1-1.5 Pa[25-27]。此次实验结果显示，随着血管数量的减少，血管壁剪切力会增大，当血管管壁流体剪切力超过内皮细胞适应的正常范围，可能会导致骨内血管壁功能障碍、变形，甚至破损，而骨内血管数量的减少，会使管壁流体剪切力进一步增大，局部血管的完整性遭到破坏后，局部血管内皮损伤后不能得到快速修复，继而会刺激血小板、炎症因子及脂类物质等在血管壁上聚集，逐渐形成粥样斑块，导致血管管径减小，造成血流速度减慢、血液淤积等问题[28]，进而阻碍骨细胞正常的新陈代谢。血滞则精微不布，骨失所养，则见痿软疼痛。结合课题组前期研究结果，血液中的血小板、脂类物质的增加会使血液黏性增加，随着血液黏性系数增大，血管壁剪切力会增大，可能会进一步加重血管的负担[18]。
传统医学中，骨折愈合是祛瘀、生新、骨合的过程。有研究发现，在骨折创伤或组织缺血时，机体会释放细胞因子和趋化因子等使内皮祖细胞从骨髓进入外周循环，进而迁移到骨折部位，促进血管再生，从而促进新骨形成[29]，这与中医理论是相符的。此次实验结果显示，血管分支越少血管中的血液流速越快，血管壁剪切力越高，进入血管分支处的血管壁剪切力变化也更明显。有动物实验证明，在移植静脉中，新的血管生长需要暴露于显著增加的血液流量中，选择性增强脉动流量无法促进血管生长[23]，这表明血液流速和血管壁剪切力的改变对血管的形成可能起了决定性作用。此次实验结果显示，血管分支越少，血流流速和管壁剪切力变化幅度越明显，这或许表明在骨折血运遭到破坏后，该部位的血液流速和血管壁剪切力会明显增大，血运越差的地方变化越大，这种变化可能会刺激血管的生长。补肾活血法能够降低血液黏性、增加血流流速、改善血流动力学[30]，进而促进成血管-成骨偶联，使骨折愈合。
临床上治疗骨质疏松症多从肾论治，而活血化瘀之法也是不可或缺的治疗手段，有研究通过分析骨密度与血瘀证候、舌下络脉血瘀程度、疼痛程度、脉搏波传导速度和骨折次数等参数的相关性，论证了骨质疏松症与中医血瘀证有着密切联系[31]。有研究发现，老龄小鼠和去卵巢小鼠在发生骨质疏松时，骨内H型血管内皮细胞、骨祖细胞和成骨细胞数目均减少[32-33]，也有多项研究表明人类骨骼中也存在H型血管，且H型血管的含量与骨密度呈正相关性[34]。有研究观测到老年骨质疏松症患者的骨微血管变形、萎缩，甚至断裂，并在骨小梁断端观察到游离的红细胞。骨的血流量减少、血液凝滞、局部微血管的损坏会影响骨骼的生长、发育、重建及修复，从而影响骨骼的生物力学性能，最后导致骨骼在轻微的外力作用或日常活动下即可能出现微骨折甚至骨压缩[8]。此次实验结果显示，随着血管数量的增加，小血管网相对表面积也增加，相对表面积能一定程度上反映出物质交换的效率，这表明随血管数量增多，骨内血管与骨组织接触面积增加，使得营养物质的交换增多，也可以缩短氧及营养物质等从毛细血管向细胞运输的距离，从而改善细胞的供养情况，促进骨骼的生长、发育、重建及修复。
随着血管结构生物学的发展，人们对于骨内血管的特点有了更深入的了解，骨内血管灌注不足与骨折不愈合、骨缺损、骨质疏松症等疾病密切相关[22，35]。有研究表明，在大鼠股骨骨折模型中使用抑制血管生成的药物也会抑制骨折的愈合，导致骨不连发生[36]。在骨骼修复重建的过程中，骨形成与血管生长高度偶联[37]，因此，通过促骨内血管生成促进新骨形成或许是治疗相关骨骼疾病的新方式[38]。
由于目前技术手段限制，真正骨内微血管管径的获取方法较难操作，有研究通过血管微灌注方法测得猪骨骺上动脉的直径为0.31-0.35 mm，下骺动脉的直径为0.47-0.49 mm，前骺动脉的直径为0.33-0.34 mm[39]；也有学者通过CT扫描三维重建后，再解剖出骨内血管走行孔道测量得到人髁间隆突孔血管外径约1.2 mm，进入骨内穿越骺线的细小分支外径约0.3 mm[40]。故此次实验使用的血管模型是放大的简化结构，真正的骨内血管形态较此模型更小、更复杂，未来可以通过Micro-CT的微血管影像数据重建出真实的微血管模型，进行模拟仿真，探讨血管网新生后其血液流体力学改变与成骨的关系，以获取更加真实的数据。目前小血管网血液流速较难直接获取，此次模拟仿真设置的血液流速参考自较大血管，实验数值可能与实际存在差异，但实验结果展现的变化趋势仍然具有重要参考意义。在未来的研究中，结合计算流体力学，可以使人们更全面地了解血流动力学在促血管形成与成骨之间的复杂机制，为进一步研究中医药促进成骨的治疗提供理论基础。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

血管数量对小血管网计算流体力学的影响

Effect of vessel number on computational fluid dynamics in vascular networks

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