国产与进口氯吡格雷对冠状动脉支架置入后影响的等效性比较：1 798例总结

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.47.006

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (47): 8175-8181.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.47.006

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国产与进口氯吡格雷对冠状动脉支架置入后影响的等效性比较：1 798例总结

杨玉恒^{1, 2}，孙中华¹，米杰¹，钟明惠¹，张健¹，王勇德¹，陈涛¹，田刚¹，臧希文¹，熊国均¹，罗欢¹，齐向前¹

¹天津医科大学心血管病临床学院，泰达国际心血管病医院心内科，天津市 300457；²迁安市人民医院心内3科，河北省迁安市 064400

修回日期:2013-08-11 出版日期:2013-11-19 发布日期:2013-11-19
通讯作者: 齐向前，博士(后)，教授，博士(后)导师，天津医科大学心血管病临床学院，泰达国际心血管病医院心内科，天津市 300457 xiangqian.qi@utoronto.ca
作者简介:杨玉恒☆，男，1976年生，河北省迁安市人，汉族， 2011年天津医科大学毕业，博士，副主任医师，主要从事冠心病的基础与临床和介入心脏病学的研究。 yangyuheng@medmail.com.cn YYH-01@163.com

Equivalence comparison between domestic and imported clopidogrel for percutaneous coronary interventions in 1 798 cases

Yang Yu-heng^{1, 2}, Sun Zhong-hua¹, Mi Jie¹, Zhong Ming-hui¹, Zhang Jian¹, Wang Yong-de¹, Chen Tao¹, Tian Gang¹, Zang Xi-wen¹, Xiong Guo-jun¹, Luo Huan¹, Qi Xiang-qian¹

¹Teda International Cardiovascular Hospital, Clinical College of Cardiovascular Diseases, Tianjin Medical University, Tianjin 300457, China; ²Third Department of Cardiology, People’s Hospital of Qian’an City, Qian’an 064400, Hebei Province, China

Revised:2013-08-11 Online:2013-11-19 Published:2013-11-19
Contact: Qi Xiang-qian, M.D., Professor, Doctoral supervisor, Teda International Cardiovascular Hospital, Clinical College of Cardiovascular Diseases, Tianjin Medical University, Tianjin 300457, China xiangqian.qi@utoronto.ca
About author:Yang Yu-heng☆, M.D., Associate chief physician, Teda International Cardiovascular Hospital, Clinical College of Cardiovascular Diseases, Tianjin Medical University, Tianjin 300457, China yangyuheng@medmail.com.cn, YYH-01@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：有研究显示国产氯吡格雷与进口氯吡格雷在冠状动脉支架置入后的应用中具有相似的疗效及安全性，但国内尚缺少二者对冠状动脉支架置入后疗效及安全性的前瞻性大规模、大样本临床对比研究。
目的：探讨等剂量国产和进口氯吡格雷对冠状动脉支架置入后的疗效及安全性是否相同。
方法：前瞻性入选1 798例接受冠状动脉支架置入治疗的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，分为国产氯吡格雷组(n=1 104)及进口氯吡格雷组(n=694)，在冠状动脉支架置入前给予300 mg负荷剂量，序贯75 mg/d，随访3-28个月，观察对急性、亚急性、晚期、极晚期支架内血栓和心肌梗死、心源性死亡、脑卒中联合终点事件及出血等相关不良反应的影响。
结果与结论：两组支架内血栓、靶血管重建、心源性死亡、出血和大出血事件及联合终点事件发生率差异无显著性意义，两组无事件生存率差异无显著性意义。两组治疗后的白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数均低于治疗前(P < 0.05)，且国产氯吡格雷组血红蛋白较进口氯吡格雷组下降明显(P < 0.05)。表明等剂量国产与进口氯吡格雷对经皮冠状动脉支架置入后的疗效及安全性相似。

关键词: 生物材料, 生物材料临床实践, 氯吡格雷, 经皮冠状动脉内介入治疗, 临床对照试验, 疗效, 安全性, 靶血管重建

Abstract:

BACKGROUND: A few of studies have showed similar efficacy and safety between domestic clopidogrel (Talcom™) and imported clopidogrel (Plavix™) in patients after percutaneous coronary intervention, but there is lack of large-scale, large sample, and prospective clinical comparative study in China.
OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of Talcom™ and Plavix™ on percutaneous coronary intervention.
METHODS: Totally 1 798 patients with Coronary atherosclerotic heart disease who received percutaneous coronary interventions were divided to two groups: Talcom™ group (n=1 104) and Plavix™ group (n=694). 300 mg clopidogrel was administrated orally before percutaneous coronary intervention followed by 75 mg/d clopidogrel sequentially for 1 year. All the patients were followed for 3-28 months to observe the incidence rate of stent thrombosis at acute, subacute, late, and very late stage, major adverse cardiac events of combination end point (including myocardial infarction, cardiac death, and stroke), and correlated adverse reactions, such as bleeding.
RESULTS AND CONCLUSION: There were no significant differences in the incidence of stent thrombosis, target vessel revascularization, cardiac death, bleeding, major bleeding and major adverse cardiac events of combination end point between Talcom™ group and Plavix™ group. In addition, event-free survival also showed no difference between the two groups. After treatment, white blood cell count, erythrocyte count, hemoglobin, hematocrit, platelet count were significantly decreased in both the two groups (P < 0.05). Hemoglobin level in the Talcom™ group was fewer than that in the Plavix™ group (P < 0.05). The results suggest that effects and safety of Talcom™ are similar to those of Plavix™ for percutaneous coronary interventions.

Key words: biocompatible materials, stents, coronary vessels, comparative effectiveness research

中图分类号:

R318

杨玉恒，孙中华，米杰，钟明惠，张健，王勇德，陈涛，田刚，臧希文，熊国均，罗欢，齐向前. 国产与进口氯吡格雷对冠状动脉支架置入后影响的等效性比较：1 798例总结[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(47): 8175-8181.

Yang Yu-heng, Sun Zhong-hua, Mi Jie, Zhong Ming-hui, Zhang Jian, Wang Yong-de, Chen Tao, Tian Gang, Zang Xi-wen, Xiong Guo-jun, Luo Huan, Qi Xiang-qian. Equivalence comparison between domestic and imported clopidogrel for percutaneous coronary interventions in 1 798 cases[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(47): 8175-8181.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析 按意向性分析处理，1 798例患者均进入结果分析。

2.2 两组基线资料比较 两组人口学及病史基线临床资料具有可比性，两组所患疾病的冠状动脉粥样硬化性心脏病分类、分布基本相似，两组支架置入冠状动脉分布，也即靶血管分布相似；在血管入路方面，国产氯吡格雷组桡动脉路径较进口氯吡格雷组为多，而进口氯吡格雷组股动脉更多一些，与经桡动脉径路经皮冠状动脉介入经验逐渐成熟丰富，而后期应用国产氯吡格雷更多有关。

两组患者使用支架1-6(1.43±0.74)枚，使用的支架类型包括CYPHER、TAXUS、EXCEL的各种长度、直径规格，全部成功置入，与患者生物相容性良好，进口氯吡格雷组CYPHER应用比例较国产氯吡格雷组高，而国产氯吡格雷组EXCEL的比例较进口氯吡格雷组高，与国产支架应用越来越广泛，而后期国产氯吡格雷应用增多有关；两组支架直径、长度、数量等分布相似；两组患者心脏各房室内径大小以及左室射血分数相似，见表1-6。

2.4 两组治疗前与治疗后(第4天)血细胞计数情况比较 两组治疗前各项血常规检查对比差异无显著性意义；治疗后国产氯吡格雷组血红蛋白较进口氯吡格雷组下降明显(t=2.410，P=0.016)；其余无明显统计学差异；国产氯吡格雷组白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数前后配对t 检验t 值分别为3.646，20.836，20.075，20.744，2.727，P值分别为0，0，0，0，0.007；进口氯吡格雷组白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数前后配对t 检验t 值分别为7.756，30.353，31.375，29.387，5.741，P值均为0，见表7。

2.5 两组主要心血管不良事件及出血事件发生率比较 两组支架内血栓、靶血管重建、心源性死亡及联合终点事件发生率，经统计学检验差异无显著性意义；出血和大出血事件发生率，经统计学检验差异无显著性意义。见表8。

两组之间无事件生存情况经Kaplan-Meier生存分析计算生存率，绘制K-M曲线见图2，Log Rank (Mantel-Cox)比较差异无显著性意义(χ²=3.438，P=0.064)；累积主要心血管不良事件经Kaplan-Meier生存分析计算，绘制K-M曲线见图3，Log Rank (Mantel-Cox)比较差异无显著性意义(χ²=1.076，P=0.300)。

参考文献

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引言

材料方法

设计：前瞻性对照临床实验及结果数据分析。

时间及地点：于2009年1月至2011年3月在泰达国际心血管病医院完成。

对象：

诊断标准：根据临床症状、心电图表现及心肌标志物检测，最终经冠状动脉造影检查确诊。

纳入标准：经临床检查确诊的不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死患者。

排除标准：①合并严重肝、肾功能损害，丙氨酸氨基转移酶≥4倍上限值，肌酐≥1.5倍上限值者。②血液系统疾病，血小板计数<100×10⁹ L^-1，中性粒细胞计数<1.8×10⁹ L^-1者。③妊娠及哺乳期妇女。④阿司匹林或氯吡格雷过敏及其他抗血小板、抗凝禁忌者。⑤近期(≤6个月)有消化道出血、活动性溃疡、外科手术、脑出血及严重出血风险者。⑥感染未治愈者。⑦治疗后严重高血压(>180/100 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)者。⑧心功能NYHA Ⅳ级者。

连续选择2009年1月至2010年12月期间因不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死入住泰达国际心血管病医院心血管科，经冠状动脉造影检查并行经皮冠状动脉介入治疗患者1 798例，所有患者均签署治疗知情同意书，其中男1 240例，女558例；年龄27-89(61.5±10.1)岁；按照入院顺序，根据接诊医师习惯将患者分为两组，国产氯吡格雷组1 104例，进口氯吡格雷组694例。

支架材料：包括CYPHER(cordis Co. Ltd.)、TAXUS (Boston-Science Co. Ltd.)、EXCEL(山东吉威公司)的各种长度、直径规格，全部成功置入，均为食品药品监督管理局批准上市产品，与患者生物相容性良好。

药品：

干预方法：

给药方法：按照分组情况给予患者药物，服用该药物持续至随访结束，分别于经皮冠状动脉内介入前服用负荷剂量氯吡格雷300 mg，继之以75 mg/d长期口服，至少维持至1年或出现出血等必须停药的并发症。所有患者入选后均常规服用肠溶阿司匹林，每片100 mg， 300 mg/d，继之以3个月，然后100 mg/d长期服用；根据病情需要服用相关药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类药物、低分子肝素和相关降血糖药物如瑞格列奈等。

观察指标及事件定义：试验均随访至2011-03-31，研究的主要疗效终点是主要心脏不良事件的联合终点，包括死亡、心肌梗死、脑卒中及靶血管重建；主要安全性终点为出血事件及不良反应停药。

靶血管重建：任何原因对靶血管进行再次血运重建，包括再次经皮冠状动脉内介入或冠状动脉旁路移植。靶血管定义为含有一个靶病变的任何冠状血管，靶血管的所有分支均视为靶血管的一部分，中间支视为回旋支的分支，既包括了靶病变(支架治疗的病变)，也包括远程非靶病变的血运重建。

心肌梗死溶栓血流分类：0级，无灌流，完全闭塞；1级，以最小灌注量渗透，在显示图像时对比剂不能显示及充盈整个血管床远端；2级，部分灌流，对比剂显示整个血管床远端，但是充盈及清除速度低于无狭窄灌流区域；3级：完全灌流，对比剂迅速充盈血管床并清除。

支架内血栓：参考学术研究联合会定义，时间0点定义为取出指引导管和患者离开导管室的时间。术后发生胸闷、胸痛等临床症状，心电图ST-T动态改变，并最终经造影证实的支架内血栓性闭塞且前向血流心肌梗死溶栓0-1级。分为：①急性支架内血栓形成：支架置入后0-24 h。②亚急性支架内血栓形成：支架置入后24 h-30 d。③晚期支架内血栓形成：支架置入后30 d-1年。④极晚期支架内血栓形成：支架置入后>1年。

出血事件：按照心肌梗死溶栓血流定义，改良分为：①主要出血：颅内出血或临床显著出血征象伴有血红蛋白下降>3 0 g/L。②轻微出血：临床明显出血且血红蛋白下降<30 g/L。

血细胞及血红蛋白减少：①白细胞减少指白细胞计数<3.0×10⁹L^-1以上。②血小板、红细胞和血红蛋白减少：低于正常参考值下限。

随访：自试验启动，随患者就诊手术逐步纳入受试对象，截至2010-12-31，随访时间3-27个月，所有资料均前瞻性纳入病例数据库。随访方式包括门诊复查电子病例记载、再住院及电话随访，由专人负责，判断并记录终点事件。

实验室检测：血细胞计数测定分别于用药前及经皮冠状动脉介入后(第4天)由泰达国际心血管病医院检验科测定。超声心动图房、室内径测定由泰达国际心血管病医院超声科测定。

主要观察指标：两组急性、亚急性、晚期、极晚期支架内血栓和心肌梗死、心源性死亡、脑卒中联合终点事件及出血等相关不良反应发生情况。

统计学分析：采用SPSS 16.0统计软件包分析，定量资料采用x(_)±s表示，组间比较采用成组设计的两样本均数t 检验，前后比较采用自身配对t 检验，定性资料采用2×2或行×列表卡方检验或Fisher’s 精确概率计算，生存分析及累计事件发生率曲线比较采用绘制Kaplan-Meier曲线及Log Rank (Mantel-Cox)检验，以 P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

介入治疗时球囊扩张及支架释放破坏了血管内皮的完整性，导致内皮下基质暴露，血小板活化、聚集、黏附，最终可以导致经皮冠状动脉介入后发生急性支架内血管再闭塞及远端栓塞。进入药物支架时代，困扰介入医生的再狭窄问题得到明显解决，但是却带来了另一个让介入医生十分棘手的问题：支架内血栓，尤其是2006年9月欧洲心血管病学术年会上报告药物洗脱支架增加心肌梗死及死亡可能与药物洗脱支架晚期支架内血栓形成增多有关，支架尤其是药物洗脱支架置入后抗血小板问题成为经皮冠状动脉介入相关领域的研究热点和焦点，经过试验发现双联抗血小板治疗可降低这一发生率能给患者带来灾难性后果的不良事件发生。

进口氯吡格雷(波立维)1998年于欧美国家开始上市销售，国产氯吡格雷(泰嘉)经Ⅰ、Ⅱ期临床药理试验显示，药物代谢动力学、药动学与国外文献报道一致，几项药效研究显示其可有效降低血小板聚集率^[12-13]，在冠状动脉支架置入后的应用中，已有研究显示二者具有相似的疗效及安全性^[18-22]。Meng等^[23]研究纳入择期经皮冠状动脉介入治疗患者205例，分为泰嘉组104例，波立维组101例，比浊法测定两组血小板聚集率较基线下降≥50%的比例差异无显著性意义，随访12个月，两组心血管事件发生率无显著差别，两组均未发生支架内急性或亚急性支架内血栓事件，未增加出血事件。Meta分析结果显示，国产氯吡格雷组和进口氯吡格雷组血小板聚集率、主要心血管不良事件及不良反应发生率差异均无显著性意义^[24]。既往研究多为100-200例的研究，每组为几十及上百例，或者比较对于血小板聚集率的影响，或者比较了血栓等终点事件，但观察样本量偏小；仅阴赪茜等^[22]为1 000例以上样本量，但是为回顾性研究，泰嘉组为500余例；即使在Meta分析中纳入分析的样本也未超过1 000例，试验仅应用泰嘉组就超过1 100例，充分的临床前瞻观察显示，两组之间主要心血管不良终点事件差异无显著性意义，出血发生率似乎泰嘉组有更低的趋势，但差异无显著性意义，与文献[19]结果不同，但与大多数文献一致。

国产氯吡格雷组白细胞下降发生率低于进口氯吡格雷组，差异的原因推测可能与药品制剂工艺有关。在临床观察中无论是国产氯吡格雷组还是进口氯吡格雷组，白细胞下降的时限较短，绝大部分患者均在1周内恢复正常。

研究结果显示两药具有相似的疗效，似乎国产氯吡格雷较进口氯吡格雷具有更好的安全性。试验是截至目前为止样本量最大的研究，尤其是国产氯吡格雷组数量超过1 000例，并且是前瞻性设计，因此具有更大的说服力，表明临床上经皮冠状动脉介入后应用国产或进口氯吡格雷具有等效性。

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延伸阅读

氯吡格雷作为二磷酸腺苷受体拮抗剂，是一种噻吩并吡啶类药物，结构上较噻氯匹定在侧链上多了1个羧甲基，抗栓作用更强，不良反应较少。氯吡格雷及其体内活性代谢产物可以选择性、不可逆的与血小板表面二磷酸腺苷受体P2Y12发生不可逆结合，阻断二磷酸腺苷对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进舒血管物质VASP的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体（Ⅱb/Ⅲa）活化，从而竞争性抑制血小板聚集，还可抑制由胶原、血小板活化因子、P-选择素表达、轻至中度抑制凝血酶和胶原等所引起的血小板聚集和释放，最终通过改变GPⅡb/Ⅲa复合物构象，干扰GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白集合，抑制血小板激活，有效抑制血小板聚集。数项研究证实在经皮冠状动脉介入后应用氯吡格雷的有效性和安全性。目前，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗已成为冠状动脉支架置入后预防支架内再狭窄及血栓性事件的标准方案。已经证实在雷帕霉素药物洗脱支架置入后，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板药物可降低患者1年内主要心脏不良心血管事件的发生率。进口氯吡格雷（波立维）1998年于欧美国家开始上市销售，国产氯吡格雷（泰嘉）经Ⅰ、Ⅱ期临床药理试验显示，药物代谢动力学、药动学与国外文献报道一致，几项药效研究显示其可有效降低血小板聚集率，在冠状动脉支架置入后的应用中，已有研究显示二者具有相似的疗效及安全性。孟康等研究纳入择期经皮冠状动脉介入治疗患者205例，分为泰嘉组104例，波立维组101例，比浊法测定两组血小板聚集率较基线下降≥50%的比例差异无显著性意义，随访12个月，两组心血管事件发生率无显著差别，两组均未发生支架内急性或亚急性支架内血栓事件，未增加出血事件。Meta分析结果显示，国产氯吡格雷组和进口氯吡格雷组血小板聚集率、主要心血管不良事件及不良反应发生率差异均无显著性意义。既往研究多为100-200例的研究，每组为几十及上百例，或者比较对于血小板聚集率的影响，或者比较了血栓等终点事件，但观察样本量偏小；仅阴赪茜等为1000例以上样本量，但是为回顾性研究，泰嘉组为500余例；即使在Meta分析中纳入分析的样本也未超过1000例，试验仅应用泰嘉超过1100例，充分的临床前瞻观察显示，两组之间主要心血管不良终点事件差异无显著性意义，出血发生率似乎泰嘉组有更低的趋势，但差异无显著性意义，与文献[19]结果不同，但与大多数文献一致。

国产与进口氯吡格雷对冠状动脉支架置入后影响的等效性比较：1 798例总结

Equivalence comparison between domestic and imported clopidogrel for percutaneous coronary interventions in 1 798 cases

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