全髋关节置换局部应用氨甲环酸术中术后失血及白细胞介素6和C-反应蛋白的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1028

摘要/Abstract

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文题释义：
白细胞介素6：是由CD4⁺T细胞、巨噬细胞等多种细胞产生的促炎性细胞因子，它能够对多种细胞产生促炎作用。在正常健康人群的血浆中其表达水平较低，在手术、炎症、感染等情况时，其表达水平会显著上升。
C-反应蛋白：是由肝细胞合成的急性时相蛋白，参与机体的炎症反应。人体发生炎症反应时血液中 C-反应蛋白的浓度随之升高。

摘要

背景：多数研究是在全髋关节置换开始前将氨甲环酸静脉注射入患者体内，观察其对显性及隐形失血的影响，很少有研究观察氨甲环酸治疗后血液中白细胞介素6及C-反应蛋白的变化情况。

目的：探讨氨甲环酸局部应用对全髋关节置换围置换期失血以及白细胞介素6和C-反应蛋白的影响。

方法：选择2015年1月至2017年1月在青海红十字医院就诊行初次单侧全髋关节置换的75例患者作为研究对象，随机分为治疗组和对照组，治疗组37例在安置假体后给予氨甲环酸静脉点滴，对照组38例在相同时间给予等量的氯化钠静脉点滴。观察并比较2组患者术中失血量、术后引流量、总失血量、隐性出血量、输血量及输血率；测量2组患者术前及术后不同时刻的血红蛋白及红细胞压积、C-反应蛋白及白细胞介素6的表达水平；记录2组患者发热、下肢静脉血栓形成等并发症发生情况。

结果与结论：①治疗组术后引流量、总出血量、隐性失血量、术后输血量及术后输血率均小于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)；②治疗组术后3 h、1 d、3 d、7 d的血红蛋白及红细胞压积均高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)；③术后3 h、1 d及3 d时2组患者C-反应蛋白及白细胞介素6水平均逐渐升高，且对照组升高更多(P < 0.05)；④围置换期2组患者无发热、感染及下肢深静脉血栓形成；⑤提示静脉应用氨甲环酸能够安全有效的减少全髋关节置换后出血，且能够降低白细胞介素6及C-反应蛋白释放水平。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0002-2945-8280(赵洪顺)

关键词: 氨甲环酸, 全髋关节置换, 围关节置换期, 置换后出血

Abstract:

BACKGROUND: There are many studies addressing the effect of intravenous injection of tranexamic acid before total hip arthroplasty on the dominant and hidden blood loss. But its effects on the levels of interleukin-6 and C-reactive protein are rarely reported.

OBJECTIVE: To investigate the effects of local application of tranexamic acid on the blood loss and levels of interleukin-6 and C-reactive protein in the perioperative period of total hip arthroplasty.

METHODS: Seventy-five patients undergoing primary unilateral total hip arthroplasty at Qinghai Red Cross Hospital from January 2015 to January 2017 were enrolled. The patients were randomized into treatment group (n=37, intravenous injection of tranexamic acid after prosthesis placed) and control group (n=38, intravenous injection of the same volume of normal saline). The intraoperative blood loss, postoperative drainage volume, total blood loss, hidden blood loss, blood transfusion volume and transfusion rate were compared between two groups. The hemoglobin, hematocrit, the levels of C-reactive protein and interleukin-6 at baseline and different time points postoperatively were measured. The complications like fever or lower extremity venous thrombosis were recorded.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The postoperative drainage volume, total blood loss, hidden blood loss, postoperative blood transfusion volume and blood transfusion rate in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). (2) The hemoglobin and hematocrit in the treatment group were significantly higher than those in the control group at 3 hours, 1, 3 and 7 days postoperatively (P < 0.05). (3) At postoperative 3 hours, 1 and 3 days, the levels of C-reactive protein and interleukin-6 were gradually increased in both groups, especially the control group (P < 0.05). (4) No fever, infection, or deep venous thrombosis of the lower extremities was observed in both groups. (5) To conclude, intravenous injection of tranexamic acid can reduce the blood loss after total hip arthroplasty safely and effectively, and also can reduce the levels of C-reactive protein and interleukin-6.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Tranexamic Acid, Arthroplasty, Replacement, Hip, Blood Loss, Surgical, C-Reactive Protein, Interleukin-6, Tissue Engineering

中图分类号:

R459.9

赵洪顺，阿尖措，高顺红，李永刚，郭立平. 全髋关节置换局部应用氨甲环酸术中术后失血及白细胞介素6和C-反应蛋白的变化[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(4): 493-498.

Zhao Hongshun, A Jiancuo, Gao Shunhong, Li Yonggang, Guo Liping. Intraoperative and postoperative blood loss and levels of C-reactive protein and interleukin-6 after local application of tranexamic acid in total hip arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(4): 493-498.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析 按意向性处理，纳入行初次单侧全髋关节置换的75例患者作为研究对象，随机分为2组，全部进入结果分析，无脱落。

2.2 试验流程图 见图1。

2.3 基线资料对比 2组患者的年龄、性别、体质量指数、病种类型及合并症比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2。

2.4 两组患者围术期失血及输血情况 治疗组术后引流量、总出血量、隐性失血量均小于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)；治疗组术后输血量及术后输血率均低于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见表3。

2.5 血红蛋白及红细胞压积变化 术前2组患者血红蛋白差异无显著性意义。2组患者术后3 h，1 d，3 d的血红蛋白均较术前下降，术后7 d有所回升，但低于术前水平。对比各个时间点治疗组和对照组血红蛋白变化情况可知，治疗组在相应的时间点均高于对照组，差异有显著性意义 (P < 0.05)，见图2A。

术前2组患者红细胞压积差异无显著性意义。2组患者术后3 h，1 d，3 d的红细胞压积均较术前下降，术后7 d有所回升，但低于术前。对比各个时间点治疗组和对照组红细胞压积变化情况可知，治疗组在相应的时间点均高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图2B。

2.6 白细胞介素6和C-反应蛋白变化 术前2组患者C-反应蛋白及白细胞介素6质量浓度差异均无显著性意义，具有可比性。术后3 h，1 d及3 d时2组患者C-反应蛋白及白细胞介素6水平均逐渐升高，且对照组升高更多(P < 0.05)。术后7 d时2组患者C-反应蛋白及白细胞介素6水平有所下降，但均高于术前水平，且治疗组C-反应蛋白及白细胞介素6水平低于对照组(P < 0.05)，见图3。

2.7 不良反应 术后3，14 d 2组患者双下肢静脉彩超未见明显下肢深静脉血栓形成。围手术期2组患者未见下肢深静脉血栓形成及肺栓塞。

2.8 植入物与宿主的生物相容性 术后观察2组均未见局部感染、免疫反应及排斥反应等。

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引言

材料方法

1.1 设计 前瞻性随机对照试验。

1.2 时间及地点 于2015年1月至2017年1月在青海红十字医院骨科完成。

1.3 材料 患者使用的髋关节假体材料学特征见表1。

1.4 对象 选择2015年1月至2017年1月在青海红十字医院骨科就诊的行初次单侧全髋关节置换的75例患者作为研究对象。按照纳入研究的顺序随机分为2组，治疗组37例，对照组38例。该研究经医院伦理委员会审核通过。

纳入标准：①年龄18-70岁，诊断明确，行初次单侧全髋关节置换的患者；②术前血红蛋白及凝血功能正常；③同意参加此项研究并签署知情同意书，依从性良好。

排除标准：①同侧髋部或股骨既往有手术史；②一般情况较差、合并严重的内科疾病、不能耐受麻醉及手术者；③正在接受抗凝治疗的患者；④贫血患者(男性血红蛋白 < 130 g/L，女性血红蛋白 < 120 g/L)；⑤凝血功能紊乱，有静脉血栓病史者；⑥肝肾功能紊乱；⑦氨甲环酸过敏或有使用禁忌者；⑧血栓形成高危患者，包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后。

1.5 方法

1.5.1 手术方法全麻满意后患者取平卧位，常规消毒铺巾，采用后外侧切口入路，依次逐层切开皮肤、皮下组织及筋膜，沿着臀大肌肌纤维的方向钝性分离，保留臀中肌，显露关节囊，暴露股骨头，截骨后脱位髋关节，取出股骨头，清理并打磨髋臼，安装固定好髋臼假体，髋关节内旋、屈曲、内收，暴露股骨近端后扩髓植入合适大小股骨柄和股骨头，复位关节，检查髋关节活动度和稳定性。冲洗伤口后放入引流管，缝合关节囊，查无活动性出血，留置引流管，外接引流袋，逐层缝合伤口。

治疗组将15 mg/kg的氨甲环酸注射液(扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，国药准字H20059423)稀释于250 mL氯化钠溶液中在安置假体后给予静脉点滴。对照组在同一时刻应用等量的氯化钠静脉滴注。

所有患者手术均由同一手术医师完成，采用的人工股骨头假体均来自同一公司同一批号的生物型假体。

1.5.2 围术期处理术前30 min及术后3 d给予头孢硫脒预防感染。参照中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南，术后12 h开始予以皮下注射低分子肝素钠3 000 U/d，连续应用7 d。留意引流管引流量，如无异常，术后24 h拔除引流管。鼓励患者进行患肢的主动肌肉舒缩锻炼。术后按照试验要求定期复查血常规等实验室指标及下肢静脉血管彩超。

1.6 主要观察指标 ①观察并记录2组患者术中失血量、术后引流量；②根据Nadler等^[14]和Gross^[15]提出的公式计算总失血量；③根据总失血量-术后引流量+输血量得出术后隐性出血量；④观察2组患者术前及术后3 h，1 d，3 d，7 d的血红蛋白及红细胞压积值。术后血红蛋白 < 70 g/L或70 g/L≤血红蛋白 < 80 g/L且出现心率加快、面色苍白等缺血缺氧表现者，给予输血治疗，观察并记录2组患者输血量及输血人数；⑤检查并记录2组患者术前及术后3 h， 1 d，3 d，7 d C-反应蛋白及白细胞介素6的表达水平；⑥观察并记录2组患者伤口愈合情况，是否出现患侧肢体患肢严重肿胀、疼痛、胸痛、气短、呼吸困难等症状；术后3， 14 d行下肢静脉彩色多普勒超声检查，明确是否有下肢深静脉血栓形成。

1.7 统计学分析 采用SPSS 19.0对数据进行统计学分析。计量资料以x(_)±s的形式表示，组内比较采用配对t 检验，组间比较采用独立样本t 检验。计数资料以频数或率表示，采用χ²检验比较差异。P < 0.05表示差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

讨论

全髋关节置换是骨科的一种常见术式，它具有有效缓解局部疼痛症状、矫正下肢畸形，促进髋关节功能恢复等优点，目前已用于多种髋关节中晚期疾病和老年股骨颈骨折的治疗^[3^，^16-17]。但髋关节手术对软组织剥离多，创伤大，出血多，加之隐性失血，患者术后多出现不同程度的贫血^[4^，^18]。术后贫血可导致术后假体周围感染、伤口恢复延迟、住院时间延长等不利影响，所以对于此类患者的抗贫血治疗尤为重要。目前，临床上输血是纠正贫血最快、最有效的方法，但其应用常因血源紧张及输血后的变态反应和感染等风险受到一定的限制。因此，需要探索一种安全、有效的治疗方法对全髋关节置换后贫血进行干预。

氨甲环酸是一种人工合成的抗纤溶药物，能够与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点产生竞争性结合，从而抑制纤溶酶原被激活转为纤溶酶，阻止纤维蛋白降解，稳定凝血块，达到止血目的，目前已广泛应用于心脏外科、肝胆外科等大手术中，止血效果良好^[19-21]。氨甲环酸在髋部骨折手术中的应用较为广泛，能够显著提高手术安全性，降低术中和术后失血量^[22-23]。刘金望等^[24]应用氨甲环酸治疗老年陈旧性股骨颈骨折伴骨质疏松患者髋关节置换术围手术期失血，结果表明，氨甲环酸能显著性减少老年陈旧性股骨颈骨折伴骨质疏松患者行全髋关节置换术的围术期总失血量、术中失血量及隐性失血量，且不增加下肢深静脉血栓形成的风险。但多数研究是在手术开始前将氨甲环酸静脉注射入患者体内，观察其对显性及隐性失血的影响^[25-27]，很少有研究观察氨甲环酸治疗后血液中白细胞介素6及C-反应蛋白的变化情况。此次研究前瞻性分析氨甲环酸对全髋关节置换术患者失血及白细胞介素6和C-反应蛋白变化的影响，旨在为此类患者的出血管理提供临床依据。

研究中通过比较2组患者围手术期失血和输血情况，发现治疗组在应用氨甲环酸后术后引流量减少了近 200 mL，说明氨甲环酸可减少显性出血，但术后引流量只能反映患者术后显性失血量，而全髋关节置换术后更多的是隐性失血，因此比较总失血量和隐性失血量更能反映氨甲环酸的止血效果。通过对术后不同时间点血红蛋白和红细胞压积的检测，作者发现2组患者术后3 h、术后1 d和术后3 d的血红蛋白及红细胞压积均较术前下降，术后7 d有所回升，但低于术前，而治疗组在相应的时间点血红蛋白及红细胞压积的数值均高于对照组。进一步分析计算术后总出血量、隐性失血量后发现治疗组总出血量相比较对照组减少了接近300 mL，隐性出血量减少了200 mL，上述结果证实氨甲环酸减少全髋关节置换术后显性及隐性出血效果良好。治疗组术后输血人数、输血率低于对照组也进一步验证了上述结论。

白细胞介素6是由CD4⁺T细胞、巨噬细胞等多种细胞产生的促炎性细胞因子，它能够对多种细胞产生促炎作用。在正常健康人群的血浆中白细胞介素6表达水平较低，在手术、炎症、感染等情况时，其表达水平会显著上升。C-反应蛋白是由肝细胞合成的急性时相蛋白，参与机体的炎症反应。人体发生炎症反应时血液中C-反应蛋白的质量浓度随之升高。白细胞介素6和C-反应蛋白均能在一定程度上反映患者的炎症水平。因此在此次研究中进一步比较了2组患者血液中白细胞介素6及C-反应蛋白变化情况，发现术前2组患者C-反应蛋白及白细胞介素6质量浓度差异无显著性意义，术后3 h、术后1 d和术后3 d 2组患者的C-反应蛋白及白细胞介素6质量浓度均较术前上升，术后7 d则有所下降，但仍稍高于术前，而治疗组在相应的时间点C-反应蛋白及白细胞介素6质量浓度均低于对照组。因此，作者认为手术所造成的创伤使得患者体内产生大量的白细胞介素6及C-反应蛋白，而氨甲环酸静脉注射治疗能够减轻患者体内C-反应蛋白及白细胞介素6的释放水平，减轻炎症反应。目前尚无研究观察了髋关节置换术中应用氨甲环酸对炎症反应的影响，但是有研究证实氨甲环酸可以抑制补体C3的激活、炎症因子的释放、单核细胞的活化、炎性细胞的移行及纤维蛋白降解产物的分解，从而减轻手术局部的炎症与水肿^[28-29]，这一点进一步证实了作者的研究结果。

上述研究证实，氨甲环酸可以减少全髋关节置换术总出血量、隐性出血量，降低输血率，达到良好的止血效果。且通过术后短期随访，作者尚未发现氨甲环酸应用后出现下肢静脉血栓、变态反应、发热等情况，进一步证实其安全性尚可。

但此次研究也存在着一些不足：①随访时间过短，应当进一步延长随访时间至3个月；②研究中仅选择典型的炎症因子C-反应蛋白及白细胞介素6进行了测量，应该增加如肿瘤坏死因子α等炎症因子的测量；③进一步比较氨甲环酸局部应用与静脉注射治疗的疗效差别及对炎症因子的影响，这些不足会在后续的进一步的研究中加以补充。

综上所述，此次研究比较了氨甲环酸静脉注射后全髋关节置换患者围术期失血及输血情况，术后不同时间点血红蛋白、白细胞介素6和C-反应蛋白变化，以及并发症发生情况，发现静脉应用氨甲环酸能够安全有效的减少全髋关节置换术后出血，且能够降低白细胞介素6和C-反应蛋白释放水平。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程