Concepts, characteristics and values of precision medicine in the field of orthopedics

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0739

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Precision medicine pays attention to the depth characteristics of the disease and the high precision of the treatment, and is a precise and accurate personalized approach of the diagnosis and treatment of the disease. In recent years, it has gradually become the hotspot of the medical field. As a new concept of medicine and medical model, its value in clinical treatment of orthopedics has been gradually highlighted.

OBJECTIVE: To summarize the current status and progress of precision medicine in the field of orthopedics.

METHODS: A computer-based search of PubMed and CNKI databases was performed for literatures about application and prospect of precision medicine in the field of orthopedics in and outside China published within the past 10 years using the keywords of “precision medicine, Orthopedics, bone, 3D printing, computer assisted navigation, minimal invasive, gene”.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) In the study on the prevention and treatment of the disease of orthopedics, 3D printing technology, computer assisted navigation technology, precision minimally invasive orthopedic technology, and gene research are four effective way to achieve precise and personalized healthcare. (2) The appearance of precision medicine, a novel medicinal model, enriches the treatment of the disease in the field of orthopedics and enhances the curative efficacy of the disease. Precision medicine brings the new dawn to the patient and provides some new clues for medical workers and researchers engaged in the clinical and basic research of the disease in the field of orthopedics.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Computer-Aided Design, Surgical Procedures, Minimally Invasive, Review, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Li Sheng-hua, Deng Chang, Zhou Ming-wang, Fu Zhi-bin. Concepts, characteristics and values of precision medicine in the field of orthopedics[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(15): 2407-2413.

Figures/Tables 1

2.1 精准医疗概述对于精准医疗，目前暂无公认的较为标准的定义，不同国家不同学者都对其有不一样的理解。美国前总统奥巴马在谈到精准医疗时提到：它是通过获得基因组测序数据、生活方式和环境因素等有助于确定遗传疾病发展、确定疾病危险因素的信息以生产有效的治疗药物，进行及时正确的治疗，治愈癌症及糖尿病等疾病，达到保护个人及家人健康的最终目的的计划[1]。中国工程院院士詹启敏认为其是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术结合患者生活环境和临床数据实现精准的治疗与诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗的方案[2]。而作者认为精准医疗是指依据患者自身基因、体质等不同为其定制个性化的医疗方案，施以适合患者的有效的治疗手段以减轻因无效或低效带给患者的身体及经济上的负担，最终达到精准、高效治疗的目的。精准医疗注重的是疾病的深度特征和治疗的高度精准性，其特点是精确准时的个体化诊断治疗，与20世纪医疗相比，精准医疗基于循证医学证据治疗并对疗效持续评估，基于病理学分析、分子特征和生物学进程的疾病诊断，注重个体化，关注疾病的高危因素、早期诊断和生物学进程，具有前瞻性和预见性，形成了从基础到临床的紧密连接，体现医学科学发展的趋势，也代表了临床医学实践的发展方向。 2.2 精准医疗在骨科领域的应用作者以为精准医疗在骨科领域中的应用主要是通过使结构更精细、使定位更准确这两种手段，以达到个性化更突出、疗效更明显的目的。就目前来看，其在骨科领域之体现包括精准微创技术、3D打印技术、计算机导航及靶向技术、开展的科学研究这4个方面，见图2。 2.2.1 精准微创技术微创技术是指以最佳的内环境稳定状态、最小的手术切口、最轻的全身炎症反应、最少的瘢痕愈合达到更短的医疗时间、更好的医疗效果、更好的心理效应、更低的医疗费用。微创与精准二者密切关联、相辅相成，微创是实现精准的手段，精准则是进行微创的目的，精准微创理念在骨科有着广泛的应用[3-29]，见表1。 (1)精准微创理念在创伤骨科中的应用：周三保等[3]通过观察手法复位、小夹板固定治疗70例桡骨远端骨折病例的对位情况、肿胀消退时间、疼痛缓解时间、GW 评分等指标评定疗效，结果显示患者对位情况好，复位后掌倾角、尺偏角均得到较好地改善。魏杰等[4]采用手法闭合复位石膏外固定治疗25例儿童Ⅲ型孟氏骨折，25例骨折均临床骨性愈合，桡骨头均未发生再脱位，疗效令人满意。商澜镨[5]团队进行了一项回顾性研究，他们比较分析了微创锁定接骨板与传统切开复位内固定术治疗肱骨近端骨折的疗效，结果显示微创锁定接骨板内固定术在患者早期(术后1周)疼痛控制和早期(术后3个月)功能恢复方面较传统手术更有优势，在手术时间、术后住院日、患者满意度上均优于传统手术。也有学者运用闭合复位弹性髓内钉固定技术治疗儿童股骨转子下骨折，取得满意疗效[6]。朱贤友[7]团队则分析探讨了闭合复位经皮空心螺钉内固定治疗肱骨外科颈骨折的疗效，结果令人满意。陈佳等[8]将这项技术运用于治疗胫骨平台骨折17例，经过平均1年的随访采用 Rasmussen评分法对膝关节功能进行评分，优良率达88%。陈绍站[9]团队采用经皮斯氏针撬拨复位外固定架治疗32例(37足)粉碎性跟骨骨折患者，结果显示患者骨折均获解剖复位，经2-12个月随访，用美国足踝骨科协会(AOFAS)踝-后足评分系统进行评分：优27足，良6足，可4足，优良率为89.20%，且均无伤口感染，斯氏针及外固定针无断裂、松动、滑脱。 (2)精准微创在脊柱骨科中的应用：赵序利[10]团队研究分析经皮靶点激光间盘汽化治疗脱出而非游离型腰椎间盘突出症的疗效和安全性，得出可以减轻椎间盘脱出但没有游离的椎间盘突出症患者的疼痛，改善功能，是治疗该种类型的椎间盘突出症的一种安全有效方法的结论。郭锦明等[11]回顾分析78例腰椎间盘突出症患者行椎间盘镜手术治疗的远期临床疗效，经平均80个月的随访优良率达93.6%，且均无椎间隙感染及术后复发病例。赵伟[12]团队运用经皮椎间孔镜下脊柱全内镜微创系统技术治疗腰椎间盘突出症，临床疗效令人满意，认为其为治疗腰椎间盘突出症的一种有效方法，具有手术切口更小、术后疼痛轻，可以早期下地活动、术后恢复更快等优点。刘涛等[13]认为经皮椎体成形技术具有手术创伤小、疼痛缓解迅速、术后早期下床活动等优点，他们将其运用于临床多年，取得满意疗效。王善金[14]团队通过研究分析，发现微创经皮椎弓根螺钉技术不失为一个安全有效、创伤小、侵袭少、更加美感的治疗手段，值得推广。 (3)精准微创在关节骨科中的应用：蒋勰等[15]系统评价关节镜下清理术联合关节内透明质酸注射治疗膝关节骨关节炎的有效性，其疗效得到肯定。王庆[16]团队进行了一项回顾性研究以评价关节镜下半月板成形缝合术治疗盘状半月板损伤的近期疗效。他们对47例盘状半月板患者行单侧膝关节镜下半月板成形缝合术，通过超过12个月的随访，比较术前、术后和稳定型、不稳型盘状半月板的膝关节活动度、Lysholm评分和国际膝关节文献委员会评分。结果发现盘状半月板损伤关节镜下半月板成形缝合术患者膝关节活动度由术前(121±11)°提高到术后(133±7)°，Lysholm评分由术前(72±7)分提高到术后(93±4)分、国际膝关节文献委员会评分由术前(65±5)分提高到术后(86±7)分，稳定型和不稳型的术后活动度、Lysholm评分、国际膝关节文献委员会评分差异无显著性意义，近期疗效令人满意。也有研究者通过临床疗效评价认为关节镜下自体髌骨-髌韧带-骨重建前交叉韧带是一种微创有效的手术方法[17]，尤其对年轻、活动量大、要求早期恢复高强度运动的患者是一种较佳的选择。精准微创技术在髋、膝关节置换中也有着广泛的应用[18-23]。 (4)精准微创矫形骨科中的应用：Ilizarov技术自20 世纪80年代从不同途径引入中国以来，随着相关培训班的举办、国际学术会议的交流及秦泗河[24]、夏和桃等教授对该技术的临床应用与学术推动，国内学习、应用 Ilizarov技术的骨科与整形外科医生呈明显增多趋势，Ilizarov技术在矫形外科有了广泛的应用。董长红等[25]运用Ilizarov技术矫治马蹄足畸形，他们根据患者的力线恢复情况、软组织恢复情况、骨生长情况动态观察调整最终实现其精准矫形，取得满意疗效。赵巍[26]团队进行了一项回顾性分析研究以探讨Ilizarov技术联合跟腱经皮多点松解术治疗僵硬型马蹄足畸形的临床疗效，最终得出应用Ilizarov技术联合跟腱经皮多点松解术治疗僵硬型马蹄足是一种安全可靠、疗效确切的微创方法，并能有效缩短矫形周期，显著减少佩戴外固定架时间的结论。此外，Ilizarov技术在关节屈曲挛缩畸形及骨不连等疾病的治疗中也有较好疗效[27-29]。 2.2.2 3D打印技术 3D打印技术作为一个新兴的技术领域，是骨科治疗技术的一次革新，其主要原理是预先构建计算机数字化模型文件，运用可黏合材料通过3D打印机逐层打印三维实物模型。3D打印技术可将病变部位实体化呈现，有助于术者对复杂病变进行深入认识和理解，从而有利于术者制定合理手术方案达到精准治疗。对于复杂创伤，通过3D打印技术，可在模型上进行模拟手术操作，确定相关参数，制定个性化手术方案，以提高手术安全性和精准性。欧娈海等[30]对3D打印骨折模型在复杂骨折诊治疗中的效果进行了疗效评价，他们通过对17例复杂骨折患者的骨折部位进行螺旋CT断层扫描，用Mimics17.0软件重建三维模型，3D打印机打印出1∶1的3D骨折模型，再根据骨折模型进行术前规划，术中辅助，术后根据骨折类型和固定牢固程度指导功能锻炼，并通过平均达13个月的随访获得患者功能恢复情况。结果显示16例达到解剖复位，10例达到功能复位，骨折全部愈合，术后功能恢复优良率达92.3%，说明3D打印技术制作的骨折模型能直观了解骨折部位的实际情况，在术前设计手术方案及预测手术效果，术中辅助复位和内固定物放置，进行个性化、精确化和微创化手术治疗，对改善治疗效果有很大的帮助。由于3D打印产品具有个性化定制程度高、加工成本费用低、生产定制时间短、精度高等优点，在已被医者应用于脊柱、关节及骨科康复等方面的治疗当中[31-35]。同时，针对其费用高、材料受限等不足，有学者进行了骨组织及细胞3D打印的相关实验，并取得一定成果[36-38]。可以预知的是，若3D打印技术当前存在的一些制约因素得到解决，其将对骨科领域产生跨时代的影响。 2.2.3 计算机导航及靶向技术随着信息科学和生命科学发展，计算机导航及靶向技术为外科特别是骨科技术的发展开辟了一个崭新的领域。计算机导航及靶向技术是通过计算机处理与分析患者的影像学数据，进行模拟手术操作，同时结合空间定位导航系统，实现术中实时定位三维可视化，进而进行手术导航。计算机导航及靶向技术能制定个性手术方案、术前计划运动模拟及术中定位引导跟踪以达到手术入路最佳、手术损伤减少、定位精度提高等作用，使骨科手术更趋于精确和微创，自1986年美国的Roberts等率先在神经外科应用手术导航系统以来，计算机导航及靶向技术在骨科发展迅猛，在脊柱、关节、创伤骨科均有广泛应用。 Kotani等[39]回顾性分析32例脊柱侧弯患者手术导航效果，与传统透视相比，术中运用3D导航下每颗螺钉置入的时间减少超过一半，钉子穿孔风险也相应下降。Zou[40]团队报道其运用ISO-C3D导航系统行齿状突骨折前路空芯螺钉内固定术，亦取得满意疗效。马玉鹏等[41]采用计算机辅助导航下经皮微创内固定治疗骨盆髋臼骨折31例，患者伤后至内固定时间为4-13 d，所有患者随访满1年。至随访结束，摄X射线片示骨折愈合，无螺钉断裂及松动，根据Matta临床评分标准判断知优良率100%，内固定后髋关节功能根据Majeed评分系统判断优良率达90%。项舟等[42]在计算机辅助导航技术辅助下行髋关节周围骨折及骨盆前后环骨折微创固定术，疗效令人满意。刘晓东[43]团队回顾性分析28例(28膝)计算机导航辅助下的微创膝关节单髁置换的临床疗效，评价近期X射线已证实计算机导航单髁置换可以明显改善假体的位置和下肢机械对线，能否改善远期关节功能及其稳定性、翻修率和假体寿命等有待长期随访研究。此外有学者通过研究认为计算机辅助导航及靶向技术在关节骨科中应用具有定位准确、定位迅速、减少术中剥离、保护韧带血运、图像统一、假体安放精确、符合肢体力线等优势[44-46]。但不应忽视的是，目前该技术尚处探索阶段，其操作繁琐、学习曲线长、设备昂贵等缺点也限制了其应用；不过，相信随着精准医疗模式的推广及技术的不断革新，计算机辅助导航技术将会日趋完善，其应用范围也将不断拓展。 2.2.4 开展的科学研究 (1)全基因组关联分析：全基因组关联分析(Genome-wide association study)可以全面探究骨科疾病发生发展的分子机制、生化通路及调控网络，并发现和鉴定新的特异性分子标记物和药物靶标，为精准医疗奠定基础，目前已在骨质疏松等一些骨科疾病中运用[47-48]。 (2)基因测序：基因测序技术的出现对医学及生命科学的发展产生了革命性作用，推动了各类基因组学的研究，为复杂疾病的病因学研究提供了新思路[49-50]。Sanger测序法乃基于末端终止法而产生的一种技术，是传统基因测序技术的重要代表，虽可测序，但花费高昂。近几十年，随着技术的发展，新一代基因测序技术出现，由于其测序成本的大幅度降低，使之成为解决一般性的基因分子生物学问题的有效工具[51-52]，亦为骨科疾病分子生物学的研究，提供了新的手段。陈欣等[53]建立目标基因测序技术，对后纵韧带骨化患者的11个已知致病基因进行突变筛查，探讨后纵韧带骨化与致病基因突变的关系，结果目标基因测序技术成功且快速而有效地发现了后纵韧带骨化患者的致病基因突变。有学者对非创伤性股骨头坏死应用外源性基因治疗进行研究[54-56]，发现血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白、碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、转化生长因子β等基因有刺激成骨细胞生长、分化、趋化及坏死区血管再生的作用。李盛华[57-59]团队通过研究发现PAF-AH、NOS1相关基因位点突变可能是血瘀质非创伤性股骨头坏死高发的原因之一，SREBP-2基因rs2267439 SNP位点：等位基因Cvs.T增加了非创伤性股骨头坏死易感性，基因型CC vs.CT+TT对痰湿质非创伤性股骨头坏死的发生发展具有保护作用，等位基因C对痰湿质非创伤性股骨头坏死的发生发展具有保护作用。 (3)遗传标记：许多骨科疾病的发病具有遗传基础，而基因在遗传中起着决定性的作用。通过对致病基因及相关基因的寻找与定位，对弄清疾病的发生、发展对疾病的治疗及预防有重要意义。而遗传标记则是在染色体上可以确定的物理位置的DNA片段，它有一定的遗传特征，目前通过利用遗传标记作为手段，对很多疾病的致病及易感基因进行了定位，其中就包括很多骨科疾病[60]。由于骨质疏松、强直性脊柱炎、骨肉瘤这3种骨科疾病遗传易感性较强，已经成为目前的研究热点[61-63]。总的来说，骨科疾病的精准治疗尚处于起步阶段，某些疾病的基因研究虽已取得一定突破，但距临床应用尚存在一定距离。但作者相信，随着基因组学的飞速发展及相关研究的持续深入，骨科疾病的基因治疗不会太遥远。"

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