脊髓损伤与MicroRNA：体外预构组织工程化脊髓及损伤脊髓修复中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.020

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (2): 267-272.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.020

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脊髓损伤与MicroRNA：体外预构组织工程化脊髓及损伤脊髓修复中的作用

李觅，姚猛

哈尔滨医科大学附属临床第二医院脊柱外科，黑龙江省哈尔滨市 150081

收稿日期:2014-12-15 出版日期:2015-01-08 发布日期:2015-01-08
通讯作者: 姚猛，主任医师，教授，博士生导师，哈尔滨医科大学附属临床第二医院脊柱外科，黑龙江省哈尔滨市 150081
作者简介:李觅，男，1987年生，汉族，河南省人，哈尔滨医科大学在读硕士。
基金资助:
国家自然科学基金(30770543)

Spinal cord injury and MicroRNA: in vitro prefabrication of tissue-engineered spinal cord and repair of spinal cord injury

Li Mi, Yao Meng

Department of Spinal Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150081, Heilongjiang Province, China

Received:2014-12-15 Online:2015-01-08 Published:2015-01-08
Contact: Yao Meng, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Spinal Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150081, Heilongjiang Province, China
About author:Li Mi, Studying for master’s degree, Department of Spinal Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150081, Heilongjiang Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30770543

摘要/Abstract

摘要：

背景：在全世界范围内创伤导致的脊髓损伤使每年超过18万人出现永久性的功能障碍。近年来大量实验证实，生理条件下MicroRNA在神经系统存在特异性表达并发挥重要作用。
目的：论述损伤如何影响MicroRNA的表达和在脊髓损伤中这些变化的病理生理学意义及miRNA在组织工程化和临床脊髓损伤修复中的发展潜力。
方法：通过计算机检索2000年1月至2014年12月PubMed和中国期刊数据库中的相关文章，检索词为“SCI，microRNA，Transcriptional control，Clinical research progress”，“脊髓损伤、微小RNA、转录调控和临床应用”，最终选定38篇文章作为文章参考文献。
结果与结论：最初的机械损伤引发了一系列复杂的二次伤害，其中包括神经、血管和免疫系统，这在很大程度上影响了脊髓功能损伤的严重程度。脊髓二次损伤主要取决于与细胞生化机制相关的某些特定基因的激活与失活，如半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(caspase)基因家族，凋亡相关蛋白Fas及其配体Fasl系统，p53基因、凋亡相关基因bcl-2家族等。近期的研究证明，MicroRNA表达功能的激活在脊髓损伤起到关键作用。随着生物信息工程的发展，与MicroRNA相关的研究和控制表达技术逐步被人们所掌控，部分基于MicroRNA技术的临床应用已经进入临床试验阶段，相信随着技术的发展和成本的不断降低，未来人类通过MicroRNA相关技术在基因水平调节和修复脊髓损伤所遗留下的永久性功能障碍。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 脊髓损伤, microRNA, 转录调控, 临床研究进展, 免疫应答, 炎症反应, 组织修复, 细胞再生, 基因表达, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: In the whole world, spinal cord injuries caused by trauma lead to more than 180 000 people presenting with permanent impairment annually. A large number of experiments have confirmed in recent years, under physiological conditions, microRNA has specific expression and plays an important role in the nervous system.
OBJECTIVE: To discuss the changes in microRNA expression induced by injuries as well as the pathophysiological significance in spinal cord injury, and to explore the development potential of microRNA in tissue-engineered and clinical repair of spinal cord injury.
METHODS: A computer-based search of PubMed and Chinese Journal Database was performed for related articles published from January 2000 to December 2014 using the keywords of “SCI, microRNA, transcriptional control, clinical research progress” in English and Chinese. Finally, 38 articles were included for result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Mechanical injury initially triggers a series of complex secondary damages, including nervous, vascular and immune systems, which can influence the severity of spinal cord injury to a great extent. Secondary damage to the spinal cord is mainly attributed to the activation and deactivation of some specific genes associated with cellular and biochemical mechanisms, such as cysteine aspartate specific protease (caspase) gene family, apoptosis related protein Fas and its ligand Fasl system, P53 gene, apoptosis related gene Bcl-2 family. Recent studies have proved that the functional activation of microRNA expression is the key to spinal cord injury. With the development of biological information engineering, studies and controlling technologies associated with microRNA expression have been gradually dominated, some clinical application based on microRNA technology has entered the clinical trial stage. It is believed that with the continuous development of technology and decrease of cost, permanent dysfunction due to spinal cord injury can be regulated and repaired through the microRNA technology at gene level in the future.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Tissue Engineering, Spinal Cord Injuries, Transcription Factors, Review

中图分类号:

R318

李觅，姚猛. 脊髓损伤与MicroRNA：体外预构组织工程化脊髓及损伤脊髓修复中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(2): 267-272.

Li Mi, Yao Meng. Spinal cord injury and MicroRNA: in vitro prefabrication of tissue-engineered spinal cord and repair of spinal cord injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(2): 267-272.

图/表（结果） 1

2 文献证据综合提炼

2.1 纳入资料基本概况纳入的文献包括脊髓损伤病理生理性概述性文章10篇^[1-10]，脊髓损伤后基因表达的改变类文章4篇^[11-14]，miRNA参与基因表达调控类文章17篇^[15-31]。以此为依据对miRNA应用于未来脊髓损伤治疗的设想和展望的归纳和总结7篇^[32-38]。

2.2 纳入资料的研究结果特征

2.2.1 脊髓损伤的病理生理概述所谓脊髓损伤是指由于脊髓创伤或疾病引起的脊髓损害，伤者损伤后面临的功能缺陷很大程度上取决于其产生的生理应答反应。虽然大多数的脊髓损伤是由创伤引起的，这种打击的原因多为交通事故或暴力因素引起的机械损伤，但仍有部分脊髓损伤的患者是由于非创伤性因素所致，如椎间盘退变和肿瘤等原因。脊髓损伤初期至其后几个月内引发一些列复杂的病理生理学反应机制过程，从而影响神经、血管和免疫系统。脊髓损伤参与细胞大多源于脊髓，仍有部分细胞依靠循环系统运至损伤区域^[6-6]。

创伤性脊髓损伤中，机械性创伤可导致脊髓的挤压、拉伸、撕裂或横断损伤。多数脊髓损伤损伤形式为挤压-挫裂型损伤，破裂的脊柱组织对脊髓产生瞬时或持久的挤压伤。挤压挫裂伤一旦达到结构阈值，即可引起一系列局部及全身细胞的生理生化反应，此过程为脊髓损伤的主要原因。局部损伤包括轴突断裂，神经元、神经胶质细胞和血管内皮细胞膜破裂甚至坏死。因细胞膜破裂产生的离子转移与释放，引起损伤区域尚存活的神经元细胞产生动作电位。由此产生的离子浓度达到中毒状态，引起周围的神经元坏死。兴奋性中毒引发的动作电位的导致神经递质释放与积累，会进一步加重神经元和神经胶质细胞的坏死^[7]。表皮血管痉挛和血栓形成所造成缺氧，缺血，加速了神经细胞坏死。在机体层面，原发损伤引起一过性高血压之后随之而来长期低灌注压状态进一步加重脊髓缺氧。缺氧连同神经细胞内外离子的转移，引起损伤平面以下脊髓功能短暂性缺失，我们称之为脊髓休克^[8]。

机械损伤后最初几分钟至数月为脊髓二次损伤的主要时期。此阶段损伤区主要破坏为血管变性，生物化学功能紊乱及细胞应答反应介导的炎性反应和细胞坏死，其中主要致炎因子如一氧化氮、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、细胞黏附分子(cell adhesion molecules，CAMs)^[9]等。脊髓损伤病理生理学过程中免疫细胞的应答反应起到了关键作用，中性粒细胞的数量在损伤24 h后达到顶峰。中性粒细胞释放的信号蛋白引起巨噬细胞的聚集并在1周内达到顶峰且存在数月之久，进而导致表型细胞形态和功能上的变化^[10]。T淋巴细胞为脊髓损伤后细胞介导的应答反应，其在损伤1周后进入损伤区域，但其在损伤区域的作用目前仍不明确。

脊髓损伤数月至1年后，脊髓损伤转归为慢性过程。细胞坏死、瘢痕化、神经胶质细胞增生以及局部组织变化所形成的胶质瘢痕累及损伤区及临近节段。功能离子通道内髓磷脂的丢失及变性引起神经元和轴突网状系统的变化进而导致慢性神经源性疼痛或痉挛。

2.2.2 脊髓损伤后基因表达的改变大多数细胞的功能、应答反应及表型变化依赖于大量转录机制的激活或抑制。通过微阵列分析观察研究不同脊髓损伤模型的菌落或物种发现了基因表达的改变。这些基因表达的改变引起一系列表达的改变：①转录和应激反应，损伤24 h内引起大量凝集因子聚集如核因子κB(bnuclear factor kappa B，NF-κB)、热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP-70)、人干扰素调节因子1(interferon regulatory factors，IRF-1) 等。其中核因子κB和人干扰素调节因子1为细胞凋亡、再生及促炎症反应过程中的重要的转录激活因子。②炎症反应，脊髓损伤后初期，大量促炎症基因表达于损伤后14天恢复正常水平，其中主要的炎症介质为COX-2，白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等，其主要作用为调节免疫应答和细胞增值^[11]。③神经元相关基因，大量塑形与再生相关蛋白(如Rab13，cAMP，Coronin 1b等)参与Na，K，Ca离子通道蛋白的的编码从而影响神经递质传递的兴奋偶联^[12]。④细胞周期和细胞坏死，细胞周期基因的表达在损伤24 h后开始上调，如c-myc，pcdna，gadd45a及细胞周期蛋白等，

其主要作用为减少细胞凋亡和阻止细胞坏死^[13]。⑤循环系统的调节及再生，循环系统的变化引起基因表达谱的改变，包括血小板因子Ⅳ、凝集因子Ⅷ和血浆蛋白C等^[14]。⑥神经胶质细胞的改变，目前基因表达水平的研究对其所知甚少，但基因表达水平的改变对神经胶质细胞的增值与再生以及星形胶质细胞应激性变化具有重要作用。

2.2.3 脊髓损伤后miRNA的表达与调节 MiRNA于1993年在秀丽隐杆线虫首次被人们发现，其是一种内源性、长20-24个核苷酸的小RNA，数个miRNAs可以调控一个相同的基因，也可通过几个miRNAs的协调来精细调控某个特定基因的表达。据预测，miRNA调控着人类近1/3的基因的表达。在人体内其主要依靠与目标mRNA的3’UTR结合，从而使目标mRNA的降解或者抑制其表达，从而在转录水平调节基因表达，进而调控细胞的功能水平，是细胞内一种普遍存在的基因调控方式^[15-16]。

目前已经有大量应用微阵列数据的研究证实脊髓损伤后miRNA的表达及功能，这些研究中脊髓损伤模型较多，组织取材4 h-14 d ^[17]，见图1。研究发现基因表达的差异性与损伤的严重程度密切相关，轻、中度的损伤相对于重度损伤而言，其基因表达有显著的增加，因此损伤的严重程度引起miRNA的差异性表达的相关见就具有一定的潜在研究价值^[18]。众所周知脊髓损伤的严重程度取决于多种病理生理学因素，炎症应答过程中许多促炎症因子表达与miRNA低表达有一定的联系，如miR-20a，miR-99a，miR-125b，miR-181，miR-411的减少致使TNF-α增加，miR20a，let7a，miR-181a的低表达与IL-6增多相关。miR-125b，miR-146，miR-21的过度表达促使胶质纤维酸性蛋白、维他命、星形胶质细胞活性、细胞应激性肥大等相关因素的减少从而加重了星形胶质细胞增生^[19-23]。细胞坏死和氧化应激反应与miR-1，miR-15b、miR-145及miR-146a所调控的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、B淋巴细胞瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3)表达增加有着紧密的联系^[24-25]。在神经纤维的损毁与修复过程中，miR-133b及miR-124的下调导致轴突再生能力减弱，同样miR-34a及miR-219的低表达与神经脱髓鞘异常增多密切相关。miR-23b和miR-124的减少与慢性神经源性疼痛存在一定的关联，除此之外人们研究发现miR-129-2和miR-146a与上述病理生理过程存在密切的联系^[26]。然而miRNA的表达调控可以分为多个不同阶段，初始阶段依靠调控pri-miRNA与转录因子的结合来控制miRNA的多样性。C-Myc就是通过直接下调miR-17-92群集，从而引起广泛的miRNA表达抑制的转录因子之一，该转录因子被证实在脊髓损伤后4，24 h显著增加^[27-29]。与之相一致的是，在c-Myc实验中证实脊髓损伤后miR-17-92群集中除了miR-20a和miR-17上调外，多种miRNA的的表达被抑制，如miR-26a，miR-26b，miR-29a-c，miR-34a，miR-146a，miR-30a-e，let-7a，let- 7d，let-7g，miR-99b和miR-125等。除转录调节外，pri-miRNA的转录同样受到控制。脊髓损伤后部分生长因子的过度表达，通过Smad蛋白的激活并与pri-miRNA结合，进而提升Drosha酶介导的pre-miRNA的合成，从而有助于调节miRNA生物合成^[30-31]。脊髓损伤后除了上述机制引导的miRNA表达多样性外，仍有许多机制有待研究。

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引言

材料方法

讨论

3 小结 Conclusion

通过操控miRNAs的表达或功能状态，促使大量细胞表型状态被改变进而减少某些细胞相关功能的表达，此种控制的可行性已经被人们所认同。因其依靠灵敏的调节功能从而使靶基因程序表达得到强有力的修饰，使其临床应用具备一定的可行性。然而，miRNA调节失控可以引起一些列病理改变，但事实上许多研究发现借助某些特定的调节失控导致的广泛病理过程具有潜在的临床应用价值。虽然从人类体内发现miRNA至今只有20年的时间，但是基于miRNA治疗丙型肝炎病毒已经进Ⅱ期临床试验阶段，还有许多其他的临床相关应用已入试验阶段^[32-33]。

治疗的方式是通过干预病理组织内局限性或系统性的抗内源性anti-miRs(miRNA抗体)的功能，进而使miRNA表达上调，从而达到治疗的目的。anti-miRs 通过改善内源性协调和化学修饰核以提高酸酶抗性，进而达到提高细胞的呈递与摄取过程的稳定性。anti-miRs 是siRNAs(小片段干扰RNA)中的一种，通过阻止miRNAs、siRNA.碱基的互补配对由于结合，由于此种结合为非可逆性，进而导致miRNA双链不能被RISC(一种RNA-蛋白质翻译抑制复合物)和降解。与之相反的是，miRNA mimics (模拟生物体内源性miRNA)的调控，也被称为“miRNA替代治疗，“目的是把通常在健康细胞中的表达miRNA重新引入到病变细胞内。miRNA mimics 有望成为细胞恢复及阻止细胞死亡的重要方式^[34]。

有重要价值的是mcroiRNAs具有调节脊髓损伤后病理生理因素介导的神经，免疫及血管细胞的表型变化的能力，使miRNA疗法成为了值得探索的一种方式^[35]。虽然目前基于miRNA治疗方式还没有完全进入临床试验，但是通过预期临床试已验证实了其有效性。治疗试验证明anti-miRs通过下调某些特定功能失调的miRNA至脊髓损伤损伤前水平，可以有效地减少细胞的坏死。如在脊髓损伤损伤区局部注入micro-20a抑制剂可显著减少细胞前凋亡基因的表达并提高神经功能的恢复及存活^[36]，与之相似的是人们通过miRNA抑制试验探索miR-21在神经保护方面的作用，髓鞘内注入miR-21的anti-miRs 致使前凋亡基因的过度表达从而加重细胞坏死和后肢运动功能的障碍。MiRNA的治疗价值在以下两个动物实验中得到了充分的证实，通过调整miR-124在大鼠髓鞘内的表达具有一定的止痛作用，其可能与微胶质细胞活性被修饰有关。另一个实验为在大鼠髓鞘内注入miR-23b的anti-miRs从而减轻了神经源性疼痛的程度，这是因为恢复miR-23b的表达水平可以减少炎症相关蛋白的表达尤其是神经细胞内的氮氧化物，从而减轻细胞的坏死及改善神经源性疼痛^[37-38]。

以上结果有力的证实了miRNA应用于未来临床脊髓损伤治疗的潜力，也为全世界脊髓损伤患者神经功能的恢复提供了新的思路与方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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脊髓损伤与MicroRNA：体外预构组织工程化脊髓及损伤脊髓修复中的作用

Spinal cord injury and MicroRNA: in vitro prefabrication of tissue-engineered spinal cord and repair of spinal cord injury

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