异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.10.025

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (10): 1868-1867.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.10.025

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异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良

张菁¹，应艳琴²，罗小平²，张义成³，肖毅³

1华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科，湖北省武汉市 430030
2华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，湖北省武汉市 430030
3华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科，湖北省武汉市 430030

收稿日期:2012-11-13 修回日期:2013-01-15 出版日期:2013-03-05 发布日期:2013-03-05
通讯作者: 肖毅，博士，副教授，副主任医师，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科，湖北省武汉市 430030 xiaoyi626186@163.com
作者简介:张菁☆，女，1988年生，湖北省随州市人，华中科技大学同济医学院附属同济医院在读博士，主要从事肿瘤相关研究。 510573178@qq.com

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of X-linked adrenoleukodystrophy

Zhang Jing¹, Ying Yan-qin², Luo Xiao-ping², Zhang Yi-cheng³, Xiao Yi³

1 Department of Oncology, Tongji Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China
2 Department of Pediatrics, Tongji Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China
3 Department of Hematology, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China

Received:2012-11-13 Revised:2013-01-15 Online:2013-03-05 Published:2013-03-05
Contact: Xiao Yi, M.D., Associate professor, Associate chief physician, Department of Hematology, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China xiaoyi626186@163.com
About author:Zhang Jing☆, Studying for doctorate, Department of Oncology, Tongji Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China 510573178@qq.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：X-连锁肾上腺脑白质营养不良一直是国内外遗传界研究的热点，对此病的治疗一直缺乏有效的手段。
目的：分析2例异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的疗效和并发症。
方法：对华中科技大学同济医学院附属同济医院2例进行异基因造血干细胞移植的X-连锁肾上腺脑白质营养不良患儿进行综合分析及基因检测，观察移植成功情况及移植后并发症的发生。
结果与结论：2例均为儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良。1例异基因造血干细胞移植成功，但发生严重的移植相关并发症，另1例移植失败。异基因造血干细胞移植是目前治疗早期儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良的有效方法，但最终的疗效受移植是否成功及移植后并发症等因素的影响，且异基因造血干细胞移植的疗效尚需要长期的观察。

关键词: 干细胞, 干细胞学术探讨, 干细胞移植, X-连锁肾上腺脑白质营养不良, 造血干细胞移植, 异基因, 脂肪酸类, 过氧化酶体, 遗传学, 发病机理, 诊断, 治疗, 移植相关并发症, 真菌感染

Abstract:

BACKGROUND: X-linked adrenoleukodystrophy is the hot research in the field of genetics at home and abroad and there still lacks of the effective treatment method.
OBJECTIVE: To analyze the efficacy and complications of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation on the treatment of X-linked adrenoleukodystrophy in two cases.
METHODS: Two cases of X-linked adrenoleukodystrophy treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation were selected from Tongji Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology for comprehensive analysis and genetic testing. The success of the transplantation and the occurrence of complications after transplantation were observed.
RESULTS AND CONCLUSION: Both of the two cases were childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. One case had successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation but with serious transplant-related complications, and the other one case was failed. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an effective method for treatment of early childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy, but the ultimate effect was related with the success of transplantation and post-transplant complications and other factors, and the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation still needs long-term investigation.

Key words: stem cells, stem cell academic discussion, stem cell transplantation, X-linked adrenoleukodystrophy, hematopoietic stem cell transplantation, allogeneic, fatty acids, peroxisome, genetics, pathogenesis, diagnosis, treatment, transplant-related complications, fungal infections

中图分类号:

R318

张菁，应艳琴，罗小平，张义成，肖毅. 异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(10): 1868-1867.

Zhang Jing, Ying Yan-qin, Luo Xiao-ping, Zhang Yi-cheng, Xiao Yi. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of X-linked adrenoleukodystrophy[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(10): 1868-1867.

图/表（结果） 7

1 异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良病例分析

1.1 病例1

一般资料：患者男，13岁。因“皮肤色素沉着5年，行动迟缓，反应迟钝1年，加重3月”于2011-01-14入院。

临床表现：2005年开始无明显诱因出现周身皮肤变黑，易感冒，至医院检查发现“肾上腺皮质功能减退”，考虑为原发性。近1年来，患者逐渐出现行动迟缓，动作不协调，学习成绩下降明显，智力减退，未予检查及特殊处理。近3个月来，患者行动迟缓加重，不能走路，易摔跤，至当地医院检查头部磁共振成像发现脑白质病变，结合“肾上腺皮质功能减退”病史，考虑“肾上腺脑白质营养不良”。为行干细胞移植，遂来院求治。

实验室检查：测定血浆中极长链脂肪酸的含量，见表1。

治疗过程：患者自确诊后，口服罗伦佐油予以治疗。与其父人类白细胞抗原5/6相合，行氟达拉滨移植后白舒非移植后抗人胸腺细胞球蛋白预处理：氟达拉滨30 mg /(m²·d)×5 d，白舒非3.2 mg/(kg·d)×3 d，抗人胸腺细胞球蛋白20 mg/(kg·d)×4 d。在移植前12 d即开始使用吗替麦考酚酯，移植前5 d开始使用环孢素A。于2011-01-31及2011-02-01行外周血干细胞移植，输注过程顺利。白细胞于移植后10 d植活，血小板计数于移植后11 d植活，移植后肢体肌力降低，认知能力未加重。预后评估：①移植中反复出现巨细胞病毒DNA，考虑为巨细胞病毒血症，行抗病毒治疗。②移植后40 d出现大便次数增多，隐血阳性。考虑为不洁饮食所致，但也不能排除肠道移植物抗宿主病的可能。③加强了抗生素及环孢素A用量，并口服激素布地奈德加强肠道对激素的吸收，控制了肠道反应。④移植后64 d出现伪膜性肠炎。⑤移植后66 d出现出血性膀胱炎，给予改善微循环、止血、补液、碱化尿液、雌激素减少盆腔血流、加强抗感染等。⑥移植后118 d出现心力衰竭，给予强心、利尿、改善心肌缺血等处理后，并加用甲泼尼龙控制症状。⑦出现肢体瘫痪，给予营养神经等治疗，渐停用环孢素A。⑧移植后163 d出现肠道移植物抗宿主病，加用他克莫司。⑨移植后180 d出现神经系统症状(双眼向上凝视、呼吸无应答、偶尔出现抽搐等)，给予镇静、降低颅内压、抗惊厥、改善脑缺血、促进大脑功能恢复等处理。⑩移植后202 d出现肺部感染加重并呼吸困难，不能配合呼吸机，气管插管后行呼吸机辅助通气，最后家属签字放弃治疗出院。

1.2 病例2

临床资料：患者男，17岁。因“确诊肾上腺脑白质营养不良7年，右下肢活动障碍半月”于2010-10-28入院。2003年10月在华中科技大学同济医学院附属同济医院确诊为“肾上腺脑白质营养不良”，皮肤及牙龈黏膜偏黑，无明显智力发育障碍。欲行脐带血干细胞移植，但脐带血量不足，行外周血干细胞采集以备用。患儿哥哥2003年诊断为“肾上腺脑白质营养不良”，于2004年7月去世。

治疗：患儿确诊后，口服罗伦佐油。行氟达拉滨+白舒+抗人胸腺细胞球蛋白预处理。先后给予连续5 d氟达拉滨30 mg/(m²·d)，连续两天白舒非3.2 mg/(kg·d)，连续4 d抗人胸腺细胞球蛋白20 mg/(kg·d)。移植前 12 d即开始使用吗替麦考酚酯，移植前9天开始使用环孢素A，2010-12-05行脐血干细胞移植，移植后行促进干细胞植入、防治移植后并发症的对症支持处理。移植后出现双下肢无力，活动障碍。

预后：①移植后43 d查血常规未移植成活。②短串联重复序列聚合酶链反应法分析，移植前后血样的短串联重复序列基因型没有改变。③2011-01-31取血样STR基因座型别检测未显示干细胞移植成活的迹象。④给予输注自体造血干细胞后血象逐渐恢复。⑤病程中出现咳嗽，胸部CT示肺部感染，给予抗感染治疗。

2 X-连锁肾上腺脑白质营养不良的临床表现分型

因X-连锁肾上腺脑白质营养不良是X-性连隐性遗传，所以临床上男性发病，女性异常基因携带者无症状或有轻度肾上腺功能低下^[9]。此病为异质性疾病，发病年龄和临床表现有很大差异，有些患儿仅有神经系统受累或肾上腺皮质功能不足，即使为单卵孪生兄弟也可有截然不同的临床表现，提示环境因素对此病也有较大影响^[10]。目前已发现数百种ALD基因突变类型。与临床表现型无关，临床呈多样化表现，以神经系统症状为主，部分仅表现为单纯肾上腺皮质功能不全。在原发性肾上腺皮质功能不全的男性患者中，约占13%。病理改变主要出现在中枢神经系统和肾上腺皮质，中枢神经系统中大脑白质广泛髓鞘脱失，由枕叶白质开始，逐渐向前头部蔓延，以顶颞叶髓鞘脱失最为显著。肾上腺皮质萎缩，皮质激素合成障碍。X-连锁肾上腺脑白质营养不良临床表现分型如下：

X-连锁肾上腺脑白质营养不良临床表现分型：

3 异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的机制

异基因造血干细胞移植是惟一能阻止X-连锁肾上腺脑白质营养不良病情进展，改变病程和预后的治疗方法^[24]。尤其是在发病早期进行异基因造血干细胞移植，脱髓鞘病变影响，神经检查，智力测定，包括语言和操作能力均可获得显著效果，可见早期移植是关键^[25]。目前认为异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的机制如下：

通过细胞胞饮转运酶^[26-27]：供者细胞分泌的酶，附着在识别蛋白-6-磷酸甘露糖上，与相应受体结合后固定于患者细胞膜，最终受者细胞通过胞饮作用获得所缺陷的酶，转运至溶酶体。

通过细胞间接触转运酶：黏附因子在这一过程起到了关键作用，相关的黏附因子有淋巴细胞功能相关抗原、细胞间黏附因子等^[28]。

定植于器官/组织的细胞替代作用^[29]：异基因造血干细胞移植后，重建了代谢正常的单核/巨噬细胞系统，包括肝脏的枯否氏细胞、肝脏的吞噬细胞、皮肤的树突状细胞、脾脏和淋巴结中的组织细胞，表现为异基因造血干细胞移植疗效的组织特异性和首效性^[30]。

4 异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的已发表文献分析

资料来源：检索有关异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的文献^[31-32]，检索时间范围在1990至2012年，以“X-连锁肾上腺脑白质营养不良(x-linked adrenoleukodystrophy)；造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation)；异基因(allogeneic)；脂肪酸类(Fatty acids)；过氧化酶体(peroxisome)；发病机理(pathogenesis)；遗传学(genetics)；移植相关并发症(transplant-related complications)”为检索词，选取文献29篇^[34-62]。

纳入标准：①异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的病例分析。②异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的相关文献。

排除标准：①重复研究、普通综述或Meta分析类文章。②排除较陈旧的理论观点。

分析指标：①异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的机制。②异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的病例分析。③异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的相关文献分析。④异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的问题。

X-连锁肾上腺脑白质营养不良的发病机制文献分析：X-连锁肾上腺脑白质营养不良特征性的生化异常时饱和非分支极长链脂肪酸特别是二十六烷酸异常积聚，极长链脂肪酸全部在亚细胞结构过氧化物酶体内经β-氧化进行代谢，极长链脂肪酸在分解代谢前须活化形成极长链脂肪酸-乙酰辅酶A，该反应有极长链脂肪酸-乙酰辅酶A催化，X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者体内过氧化物酶体合成极长链脂肪酸-乙酰辅酶A的反应明显减少，因此曾有人假设极长链脂肪酸在体内异常积聚是由基因突变所致^[33]。对X-连锁肾上腺脑白质营养不良的发病机制研究的相关文献分析，见表2。

异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的相关文献分析：对于X-连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗方法有激素治疗、饮食治疗、基因治疗、药物诱导质量等，迄今为止这些治疗方法只是延缓病情而不能彻底治疗疾病^[41]。目前，造血干细胞治疗用于X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者获得了一定的疗效，而且，认为异基因造血干细胞移植是治疗早期儿童脑型患者的最有效方法。异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的文献分析，见表3。

异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的作用及存在的问题：异基因造血干细胞移植不仅延长了X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者的生存期，而且极大的改善和提高了患者的生存质量，是现阶段X-连锁肾上腺脑白质营养不良遗传代谢病最有效的治疗手段，但是异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良也面临许多问题：①异基因造血干细胞移植的植入及嵌合率、移植相关死亡率、感染、多糖病合并的肺动脉高压、呼吸道梗阻及其他心肺疾病、X-连锁肾上腺脑白质营养不良遗传代谢病移植出现的高氨血症等特殊并发症有待进一步改善^[47]。②异基因造血干细胞移植不能改善X-连锁肾上腺脑白质营养不良遗传代谢病合并的骨骼畸形，角膜混浊、心脏瓣膜病变^[48]。③X-连锁肾上腺脑白质营养不良早期或快速进展型脑病已经成为限制和制约异基因造血干细胞移植的瓶颈，大大抵消了异基因造血干细胞移植疗效和缩小了异基因造血干细胞移植应用范畴^[49]。尤其在中国，X-连锁肾上腺脑白质营养不良遗传代谢病筛查和监测的无力、遗传代谢病医师专业队伍及网络的匮乏，致使绝大多数X-连锁肾上腺脑白质营养不良患儿首诊既为已经进展呈代谢性脑病的表现，失却了异基因造血干细胞移植治疗的机会，或显著削减了异基因造血干细胞移植的效果^[50]。

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引言

材料方法

讨论

目前X-连锁肾上腺脑白质营养不良的诊断主要依靠临床表现、生化检查(血浆中极长链脂肪酸的异常升高)、影像学检查以及基因检测。根据Moser分型标准可分为7型^[51]：儿童脑型，青少年脑型，成人脑型，肾上腺脊髓神经病型，单纯阿狄森氏病，无症状型，杂合子。本文所述的2例患者均具有典型的临床表现，血浆中极长链脂肪酸的异常升高，头颅磁共振成像示脑白质对称性长T1长T2信号。确诊为X-连锁肾上腺脑白质营养不良。大量研究表明，X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者均有ABCD1基因突变。我院对上述患者进行基因突变分析。例1患者基因检测示外显子6上出现第518位氨基酸的点突变。例2患者及其双胞胎哥哥基因检测示外显子1上8个碱基的缺失。

X-连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗主要包括：①激素替代治疗。②罗伦佐油。③饮食治疗等对症支持治疗。④异基因造血干细胞移植。⑤药物诱导基因治疗：诱导ABCD2基因的表达，可能是一种治疗的方法^[52]。⑥以小胶质细胞作为伴有脱髓鞘病变的脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者的治疗靶点^[53]，组蛋白去乙酰化酶抑制剂的使用(如羟戊酸类，丁酸苯酯，丙戊酸等)^[54-55]，抗氧化治疗^[56]，基因治疗等，都在研究和探索当中。

在上述治疗当中，异基因造血干细胞移植是目前治疗早期儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良有效的方法之一。其机制尚不清楚。供者细胞可能会进入患者的中枢神经系统，逐步取代血管周围的小胶质细胞；同时可能造成免疫抑制，重建机体的免疫系统，从而对代谢产生有利的作用。Peters等^[57]曾对126例接受骨髓或脐血干细胞移植的X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者进行随访。他们发现，异基因造血干细胞移植对于处于疾病早期的儿童脑型患者，5年生存率可以达到92%，且神经系统表现和功能状态要优于未移植者。这里对于“疾病早期”的定义为：少于或只有一个神经区域受累，Loes的肾上腺脑白质营养不良磁共振成像严重程度评分^[58]<9分，IQ>80。而对于处于发病晚期的患者，异基因造血干细胞移植患者的5年生存率为45%，低于未移植组(60%)。因此，提倡异基因造血干细胞移植用于处于疾病早期的儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良及早期有脑部受累的成人^[59]。现在还不清楚异基因造血干细胞移植对于非炎性、单纯性肾上腺脊髓神经病型是否有效。对于磁共振成像正常的无症状患者及女性杂合子并不推荐使用异基因造血干细胞移植。

文章中2例移植患者，例1中的患儿虽然移植成功，但是由于人类白细胞抗原不全相合，逐渐出现移植相关并发症，再加上疾病本身的进展，最终出现全身多脏器衰竭。例1患者在移植前即出现智力和运动功能减退。对于这种已有神经系统症状的患者，移植后可能加重其症状，宜在疾病早期行干细胞移植。例2中采用非血缘关系脐血干细胞移植。虽然脐血具有人类白细胞抗原要求较低等优点，但是干细胞数量低，只能满足体质量在20-30 kg范围内的患者需求，移植后植入率偏低。例2中的患儿体质量在55 kg左右，移植失败。因此，脐血干细胞移植对于体质量较大者不适宜。

异基因造血干细胞移植的并发症较多，主要包括移植物抗宿主病，巨细胞病毒感染，出血性膀胱炎，肝静脉闭塞病等。上述2例患者由于移植后运动功能下降、长期卧床、咳嗽无力、使用免疫抑制剂等，都出现了肺部感染。例1在移植后，先后出现巨细胞病毒血症、肠道移植物抗宿主病等。并发症在很大程度上影响了移植的的疗效及患者的远期生存率，要积极预防，早期识别，及时处理。患者移植前全面体检，清除口腔、耳鼻道、肛周及呼吸道的感染灶；常规使用药物预防细菌、真菌、病毒等感染；联合使用多种免疫抑制剂。文章中的2例患者均在移植前使用吗替麦考酚酯和环孢素A；并使用美司钠预防出血性膀胱炎。

移植后每周检测血浆中巨细胞病毒-DNA和尿巨细胞病毒快速培养，一旦阳性，立即行抗病毒治疗，并联合使用丙种球蛋白。在出现移植物抗宿主病后，一线治疗方案为肾上腺皮质激素(甲泼尼龙)，可溶解淋巴细胞，并抑制炎性反应，研究表明，单用激素治疗有效率为50%^[60]，较其他单药疗效都高。对于激素抵抗的移植物抗宿主病，可考虑二线治疗方案，如免疫抑制剂，抗体类制剂，细胞治疗^[61]，体外紫外光疗等^[62]，虽有一定的疗效，但是由于不良应或价格原因，应用有限，部分方法还处于临床试验阶段。例1中的患儿，在出现移植物抗宿主病后，迅速加用甲泼尼龙及他克莫司，短期内可控制症状。出现出血性膀胱炎后，水化和强迫利尿、碱化尿液，并给予抗感染、止血等治疗。

虽然异基因造血干细胞移植对于疾病早期的儿童脑型有一定的作用，但最终疗效仍受移植是否成功及移植并发症等因素的影响。X-连锁肾上腺脑白质营养不良死亡率仍较高，因而遗传咨询与产前诊断非常重要。部分新生儿筛查的项目中已经包括了对X-连锁肾上腺脑白质营养不良的筛查。如果产前即发现X-连锁肾上腺脑白质营养不良，建议流产；如果产前未发现，但是有家族史，建议密切观测，从而有可能在出现组织器官受累和临床症状之前就能确诊，早期进行异基因造血干细胞移植，防止疾病进展。

作者贡献：应艳琴进行实验设计和实施(对患儿进行ABCD1基因突变分析)，罗小平进行实验评估和审校，资料收集为张菁，张菁成文，张义成和肖毅进行异基因干细胞移植，肖毅对文章负责。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：实验获得所在单位的伦理委员会批注，符合伦理学标准。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

异基因造血干细胞移植治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of X-linked adrenoleukodystrophy

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