复方倍他米松局部注射后自体髓核移植模型大鼠脊髓及背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.49.015

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (49): 7955-7960.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.49.015

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复方倍他米松局部注射后自体髓核移植模型大鼠脊髓及背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽变化

安文博¹，姜劲挺²，张伦广¹，张志勇²，郑吉元²

¹甘肃中医学院附属医院，甘肃省兰州市 730000；²甘肃中医学院，甘肃省兰州市 730020

修回日期:2014-09-10 出版日期:2014-11-30 发布日期:2014-11-30
通讯作者: 姜劲挺，博士，教授，副主任医师，甘肃中医学院，甘肃省兰州市 730020
作者简介:安文博，男，1986年生，汉族，甘肃省天水市人，硕士，医师，主要从事中医骨伤科相关疾病研究。
基金资助:
甘肃省教育厅项目(BH2010-039)

Changes in substance P and calcitonin gene-related peptide in the spinal cord and dorsal root ganglia in a rat model of autologous transplantation of nucleus pulposus after local injection of compound betamethasone

An Wen-bo¹, Jiang Jin-ting², Zhang Lun-guang¹, Zhang Zhi-yong², Zheng Ji-yuan²

¹Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; ²Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730020, Gansu Province, China

Revised:2014-09-10 Online:2014-11-30 Published:2014-11-30
Contact: Jiang Jin-ting, M.D., Professor, Associate chief physician, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730020, Gansu Province, China
About author:An Wen-bo, Master, Physician, Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
Supported by:
the Project of Gansu Province Department of Education, No. BH2010-039

摘要/Abstract

摘要：

背景：复方倍他米松注射液治疗椎间盘突出症临床应用广泛，但其具体作用机制尚不明确。

目的：探讨局部注射复方倍他米松对自体髓核移植模型大鼠脊髓及背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽的影响。

方法：36只SD大鼠随机分为4组，即：空白组、模型组、假手术组、西药组，每组9只。模型组和西药组适应性喂养1周后手术制作大鼠自体髓核移植模型。于术后第3，7，12天，模型组和假手术组给予128.25 μL生理盐水，西药组给予复方倍他米松注射液13.5 μL+2%利多卡因注射液67.5 μL。末次给药12 h取L₄_-₆节段脊髓及背根神经节，采用免疫荧光染色方法测定两种组织中P物质和降钙素基因相关肽的含量。

结果与结论：各组大鼠脊髓、背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽平均荧光强度比较，差异有显著性意义(P < 0.01)，进一步两两比较：与空白组、假手术组相比较，模型组大鼠脊髓、背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽含量显著性增高(P < 0.01)，证明模型复制可靠；与模型组、假手术组相比较，西药组大鼠脊髓、背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽含量显著性降低(P < 0.01)。结果表明复方倍他米松治疗腰椎间盘突出症的作用机制，可能是通过抑制背根神经节神经元合成和分泌P物质，清除背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽，减少其向脊髓传递，从而抑制和缓解疼痛。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织工程, 复方倍他米松注射液, 腰椎间盘突出症, 脊髓, 背根神经节, P物质, 降钙素基因相关肽, 疼痛机制

Abstract:

BACKGROUND: Compound betamethasone injection has been widely used to treat intervertebral disc herniation, but its precise mechanism remains unclear.

OBJECTIVE: To explore effects of local injection of compound betamethasone on substance P and calcitonin gene-related peptide in spinal cord and dorsal root ganglia of rat models undergoing autologous transplantation of nucleus pulposus.

METHODS: A total of 36 Sprague-Dawley rats were randomly assigned to four groups: blank group, model group, sham surgery group, and western medicine group, with 9 rats in each group. After 1 week of adaptive feeding, rat models of autologous transplantation of nucleus pulposus were established in the model and western medicine groups. At 3, 7 and 12 days after surgery, the rats were given 128.25 μL saline in the model and sham surgery groups. The rats in the western medicine group were administered Betamethason Compound Injection 13.5 μL + 2% Lidocaine Injection 67.5 μL. At 12 hours after final administration, L₄_-₆ segments of the spinal cord and dorsal root ganglion were obtained, and substance P and calcitonin gene-related peptide contents in L₄_-₆ segments of the spinal cord and dorsal root ganglion were determined using immunofluorescence staining.

RESULTS AND CONCLUSION: Significant differences in mean fluorescence intensity of substance P and calcitonin gene-related peptide were detected in rat spinal cord and dorsal root ganglion in each group (P < 0.01). Further paired comparison showed that compared with the blank and sham surgery groups, substance P and calcitonin gene-related peptide contents were significantly higher in the spinal cord and dorsal root ganglion in the model group (P < 0.01), which verified that models could be replicated and were reliable. Compared with the model and sham surgery groups, substance P and calcitonin gene-related peptide contents were significantly lower in the spinal cord and dorsal root ganglion of rats in the western medicine group (P < 0.01). Above results confirmed that Compound Betamethasone Injection for treating lumbar intervertebral disc herniation eliminated substance P and calcitonin gene-related peptide in dorsal root ganglion possibly by inhibiting dorsal root ganglion neuron synthesis and secreting substance P and reduced their transmission to the spinal cord, resulting in inhibiting and lessening pain.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: betamethasone, intervertebral disk displacement, lumbar vertebrae, substance P, calcitonin gene-related peptide

中图分类号:

R318

安文博，姜劲挺，张伦广，张志勇，郑吉元. 复方倍他米松局部注射后自体髓核移植模型大鼠脊髓及背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽变化[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(49): 7955-7960.

An Wen-bo, Jiang Jin-ting, Zhang Lun-guang, Zhang Zhi-yong, Zheng Ji-yuan. Changes in substance P and calcitonin gene-related peptide in the spinal cord and dorsal root ganglia in a rat model of autologous transplantation of nucleus pulposus after local injection of compound betamethasone [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(49): 7955-7960.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析 共纳入36只SD大鼠，均进入结果分析。

2.2 各组动物脊髓中P物质和降钙素基因相关肽表达结果 各组大鼠脊髓P物质和降钙素基因相关肽平均荧光强度比较，差异有显著性意义(P物质：F=89.894，P=0.000；降钙素基因相关肽：F=39.085，P=0.000)，进一步两两比较，与空白组、假手术组相比较，模型组大鼠脊髓中P物质和降钙素基因相关肽含量显著性增高(P=0.000 < 0.01)，证明模型复制可靠；西药组与模型组、假手术组相比较，实验性腰椎间盘突出症大鼠脊髓中P物质和降钙素基因相关肽含量显著性降低(P=0.000 < 0.01)，见表1，图2，3。

2.3 各组动物背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽表达结果 各组大鼠背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽平均荧光强度比较，差异有显著性意义(P物质：F=132.951，P=0.000；降钙素基因相关肽：F=104.442，P=0.000)，进一步两两比较，与空白组、假手术组相比较，模型组大鼠背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽含量显著性增高(P=0.000 < 0.01)，证明模型复制可靠；西药组与模型组、假手术组相比较，实验性腰椎间盘突出症大鼠背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽含量均显著性降低(P=0.000 < 0.01)，见表2，图4，5。

2.4 各组动物脊髓和背根神经节组织学观察 P物质和降钙素基因相关肽免疫阳性细胞多见于脊髓背角Ⅰ、Ⅱ层，降钙素基因相关肽在血管部分分布较多。空白组背根神经节细胞无任何病理形态学改变，模型组细胞水肿，略膨胀，核质界限模糊，所有降钙素基因相关肽荧光染色阳性细胞数目明显多于P物质，神经元细胞中P物质明显少，而其他部分P物质着色相对较多。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2011年10至12月在甘肃中医学院科研实验中心完成。

材料：

实验动物：SPF级雌雄各半SD大鼠36只，40-45日龄，体质量180-220 g，由甘肃中医学院科研实验动物中心提供，许可证号：SCXK(甘)2011-0001。

实验方法：

自体髓核移植模型复制与分组：将36只SD大鼠随机分成4组：空白组、模型组、假手术组、西药组，每组9只。除空白组外，大鼠适应性喂养1周后，用40 mg/kg戊巴比妥钠腹腔内注射麻醉，取尾椎髓核共10 mg，暴露相当L₄-L₆神经根硬膜外腔，模型组、西药组将自体髓核轻轻放于相应神经根部位，假手术组取同样质量的尾椎椎间盘周围软组织放于硬膜外腔相当于L₄-L₆神经根的部位，埋置麻醉导管^[1]。模型复制成功的标准：观察大鼠出现烦躁、撕咬肢体、频繁的摇动尾巴、后肢或足突然自发抬起、反复舔后爪、食量降低等表现。模型组及西药组在前3 d行走时患侧后肢着地时间缩短，短尾向患侧摆动幅度加大，站立休息时患侧后肢体承重能力下降，空白组未出现上述情况。

药物干预及取材：模型复制成功后3 d初次给药。用药剂量按大鼠与人的体表面积比例折算^[8]。西药组：局部注射2%利多卡因注射液67.5 μL+复方倍他米松注射液13.5 μL。模型组和假手术组局部注射128.25 μL的生理盐水。第2次注射为成模后第7天，第3次注射为成模后12天。停药12 h后乙醚吸入麻醉，经心脏灌注。取右侧L₄-L₆节段髓核移植邻近支脊神经背根节和相应部位脊髓，采用免疫荧光(FITC标记)，荧光相差倒置显微镜观察。

模型成功后的组织病理学改变：实验对空白组和模型组大鼠脊髓和背根神经节进行苏木精-伊红染色。石蜡切片经二甲苯脱蜡，梯度乙醇脱水，用过滤的苏木精染色，经水洗后再用盐酸乙醇分化，水洗至细胞核呈鲜明的蓝色，胞浆及背景无色之后，再用伊红染胞浆，染成深浅不同程度的粉红色或红色。伊红染色时间，以苏木精对细胞核着色的程度为标准，以求达到鲜明对比。ECLIPSE TI-S倒置显微镜观察，见图1。

P物质和降钙素基因相关肽平均荧光强度：随机抽取空白组、模型组、假手术组、西药组L₄-L₆节段脊神经背根节和相应部位脊髓切片各6张，用Image-Pro Plus6.0 (Media Cybernetics)图像分析软件，对背根神经节和脊髓前后角的荧光强度进行测量。

统计学分析：采用统计软件SPSS 17.0处理，所有数据均采用x(_)±s表示，检验水准α=0.05，各组间显著性比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t 检验。

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讨论

目前国内治疗腰椎间盘突出症的主要药物多为静注和口服药，局部注射多以皮质类固醇药物如地塞米松^[9]、曲安奈德^[10]、复方倍他米松注射液及维生素类如B₁、B₁₂等为主^[11]。配合局部麻醉类药物如利多卡因、布比卡因等。此类药物多具有消炎镇痛，营养神经等作用。鞘内注射地塞米松可能通过降低脊髓背角P物质含量减轻神经病理性疼痛大鼠的机械痛过敏^[12]。

在腰椎间盘突出症疼痛机制的实验研究中，作为躯体和内脏的感觉信息传入中枢的一级传入神经元—背根神经节，是躯体感觉初级传入神经元细胞体的聚集处，在神经病理性疼痛的外周机制中起着极为重要的作用^[13-14]。因为患处的伤害性刺激，经脊髓、脑干和丘脑的传递和调制，最后在大脑皮质产生痛觉，其中一个很重要的环节就是在外周初级神经元换能，转变成电信号。背根神经节中p38MAPK信号通路的激活是髓核导致的背根神经节炎症反应和神经痛的必需过程，是椎间盘突出症出现神经痛的机制之一^[15]。

近年来大量研究显示，P物质和降钙素基因相关肽与神经病理性疼痛有关^[16-23]。在神经病理性疼痛状态，背根神经节及脊髓背角内的降钙素基因相关肽表达显著增加^[24-26]。在背根节中，降钙素基因相关肽主要存在于中、小型细胞中，部分与P物质共存^[27]，在大细胞中也有相当一部分阳性，当疼痛信号传入时，通过初级传入纤维及终末与接收痛觉刺激信息的投射神经元之间间接或直接的联系，引起脊髓的后角浅层(Ⅰ、Ⅱ)中P物质及降钙素基因相关肽物质的含量发生变化，参与对痛觉信息进行传递和调制^[5]，是目前公认的与疼痛信息密切相关的神经活性物质^[28-29]。

目前的研究发现，P物质与降钙素基因相关肽几乎总是相伴出现，但二者之间的相互作用尚不十分清楚^[30]。一般认为，降钙素基因相关肽可以抑制P物质的降解酶(P物质内切酶)，从而增加和延长P物质的作用，已证明感觉神经节神经元的降钙素基因相关肽参与疼痛伤害性信息的传递，它也是痛觉信息传递的主要指标之一^[5]。有人推测降钙素基因相关肽可能通过p38MAPK信号通路调节其释放，参与炎性疼痛的形成，在中枢敏化的形成和发展中具有重要作用^[31-33]。NF-κB作为p38MAPΚ下游转录因子之一，是炎性信号相关的细胞转录因子，在炎症反应中起重要作用^[34]。外周神经损伤后，初级传入末梢释放的降钙素基因相关肽和P物质也明显增加，逆行性作用于初级感觉传入中枢末梢，参与疼痛敏化效应^[35]，P物质促进白细胞介素8基因进而激活NF-κB，加重炎症反应^[36]。

从实验结果可知，局部注射复方倍他米松注射液能明显降低脊髓及背根神经节中P物质及降钙素基因相关肽含量，且对脊髓中P物质含量降低更为明显，可能是其抑制了神经递质由背根神经节向脊髓传递的某些信号通路，从而达到了镇痛的目的，这可能是局部注射复方倍他米松注射液治疗腰椎间盘突出症的一个作用机制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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