血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨海默病的关系

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.02.016

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (2): 259-264.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.02.016

• 组织构建与生物活性因子 tissue construction and bioactive factors • 上一篇下一篇

血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨海默病的关系

张淑萍¹，宣兆博¹，黄作义¹，刘英芹²，刘擎¹，王翔宇¹，吴成吉¹，杨丽敏¹，Zeeshan Abbas³

1佳木斯大学附属第一医院神经科，黑龙江省佳木斯市 154002；2佳木斯大学遗传教研室，黑龙江省佳木斯市 154002；3巴基斯坦拉合尔大学，旁遮普省拉合尔市 54660

收稿日期:2013-11-18 出版日期:2014-01-08 发布日期:2014-01-08
通讯作者: 黄作义，教授，主任医师，佳木斯大学附属第一医院神经内科，黑龙江省佳木斯市 154002
作者简介:张淑萍，女，1969年生，黑龙江省佳木斯市人，汉族，2004年佳木斯大学毕业，硕士，硕士生导师，副教授，副主任医师，曾留学日本高知大学医学部，主要从事阿尔茨海默病相关研究。
基金资助:
黑龙江省自然科学基金项目(C201242)；黑龙江省教育厅基金面上项目(12511562)

The association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and Alzheimer’s disease in Jiamusi region

Zhang Shu-ping¹, Xuan Zhao-bo¹, Huang Zuo-yi¹, Liu Ying-qin², Liu Qing¹, Wang Xiang-yu¹, Wu Cheng-ji¹, Yang Li-min¹, Zeeshan Abbas³

1Neurology Department of the First Hospital Affiliated to Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China; 2Department of Heredity, Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China; 3University of Lahore, Lahore 54660, Pakistan

Received:2013-11-18 Online:2014-01-08 Published:2014-01-08
Contact: Huang Zuo-yi, Professor, Chief physician, Neurology Department of the First Hospital Affiliated to Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
About author:Zhang Shu-ping, Master, Master’s supervisor, Associate professor, Associate chief physician, Neurology Department of the First Hospital Affiliated to Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Heilongjiang Province, No. C201242; The Fund Project of Heilongjiang Provincial Department of Education, No. 12511562

摘要/Abstract

摘要：

背景：血管紧张素转换酶作为肾素-血管紧张素系统的关键酶，通过影响P物质降解等机制参与阿尔茨海默病的发生与发展。
目的：分析血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的关系，探讨性别、高血压病对两者关系的影响。
方法：纳入96例阿尔茨海默病患者，102例年龄、性别等具有可比性的正常人作为对照组。采集血液，抗凝后进行DNA抽提，用PCR反应进行扩增，20 g/L琼脂糖凝胶电泳，紫外光下观察结果，分别计算II、DD型纯合子及ID杂合子基因型及基因型频率。在此基础上，综合分析收集的相关临床资料，进行性别及血压分层分析。
结果与结论：阿尔茨海默病组与对照组血管紧张素转换酶基因型和等位基因频率差异有显著性意义，伴有高血压的阿尔茨海默病患者与对照组基因型和等位基因频率差异有显著性意义；不同性别分层及血压正常的阿尔茨海默病组与对照组基因型和等位基因频率差异无显著性意义。提示血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的发病有关，其中II基因型可能是阿尔茨海默病发病的危险因素，血管紧张素转换酶基因型可能是阿尔茨海默病伴高血压病的危险因素。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

关键词: 组织构建, 组织工程, 血管紧张素转换酶, 阿尔茨海默病, 基因多态性, 高血压病, 黑龙江省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Angiotensin-converting enzyme as a key enzyme of the renin-angiotensin system, through the degradation effects of substance P mechanism, is involved in the occurrence and development of Alzheimer’s disease.
OBJECTIVE: To research the relationship between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and Alzheimer’s disease in Jiamusi region, as well as the effect of gender and hypertension on the relationship.
METHODS: This case-control study included 96 Alzheimer’s disease patients. Another 102 subjects served as controls coming from the same area and in the same environmental condition. DNA segments were amplified using PCR in 20 g/L agarose gel electrophoresis and observed under ultraviolet lamp. II, ID, DD genotypes and genotype frequencies were calculated for statistical analysis. On this basis, according to clinical data collected, we investigated association of Alzheimer’s disease with hypertension and gender.
RESULTS AND CONCLUSION: There was significant difference between Alzheimer’s disease patients and controls in angiotensin-converting enzyme genotypes and allele frequency. There was statistically significant difference between Alzheimer’s patients with hypertension and controls in angiotensin-converting enzyme genotypes and allele frequency. There was no statistical difference between Alzheimer’s disease patients with different genders and controls in angiotensin-converting enzyme genotypes and allele frequency. These findings indicate that there are some relationships between angiotensin-converting enzyme polymorphism and Alzheimer’s disease. II genotype is a risk factor for Alzheimer’s disease, angiotensin-converting enzyme II genotype is a risk factor for Alzheimer’s disease with hypertension.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: peptidyl-dipeptidase A, Alzheimer disease, genotype, gene frequency, hypertension

中图分类号:

R318

张淑萍，宣兆博，黄作义，刘英芹，刘擎，王翔宇，吴成吉，杨丽敏，Zeeshan Abbas. 血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨海默病的关系[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(2): 259-264.

Zhang Shu-ping, Xuan Zhao-bo1, Huang Zuo-yi, Liu Ying-qin, Liu Qing, Wang Xiang-yu, Wu Cheng-ji, Yang Li-min, Zeeshan Abbas . The association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and Alzheimer’s disease in Jiamusi region[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(2): 259-264.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析按意向性处理，纳入96例阿尔茨海默病患者，102例正常人作为对照组，全部进入结果分析，无脱落。

2.2 一般资料及量表评分阿尔茨海默病组和对照组除指标MMSE评分外，2组年龄、性别、血糖、血脂水平等基线资料比较差异无显著意义(P > 0.05)，具有可比性(表1)。

2.3 Hardy-weinberg计算阿尔茨海默病组，χ²=0.391，P > 0.05；对照组，χ²=0.037，P > 0.05。血管紧张素转换酶基因在阿尔茨海默病组和对照组分布符合Hardy-weinberg平衡。

2.4 基因型和等位基因分布的比较阿尔茨海默病组与对照组之间基因型及等位基因频率差异有显著性意义。阿尔茨海默病组的II基因及I等位基因频率均高于对照组，差异有显著性意义(χ²=8.17，P < 0.05；χ²= 8.35，P < 0.05)。等位基因I/D的OR值为1.82，95%CI为1.21-2.73(表1)。

2.5 不同性别之间比较男性在阿尔茨海默病组和对照组间基因型和等位基因频率差异无显著性意义(χ²=4.070， P > 0.05；χ²=2.556，P > 0.05)。女性在阿尔茨海默病组和对照组间基因型和等位基因频率差异亦无显著性意义 (χ²=5.348，P > 0.05；χ²=3.632，P > 0.05)(表2)。

2.6 不同血压之间比较阿尔茨海默病组高血压患者II基因型及I等位基因频率均高于对照组高血压患者 (χ²=12.27，P < 0.05；χ²=13.13，P < 0.05)，差异有显

著性意义。血压正常患者在阿尔茨海默病组和对照组间基因型和等位基因频率比较差异无显著性意义(χ²=5.98， P > 0.05；χ²=1.40，P > 0.05)。阿尔茨海默病组组内的高血压患者和血压正常患者间基因型和等位基因频率比较差异无显著性意义(χ²=1.61，P > 0.05；χ²=1.50，P > 0.05)。对照组组内高血压患者和血压正常患者间基因型和等位基因频率比较差异无显著性意义(χ²=2.36，P > 0.05；χ²=2.45，P > 0.05)(表3)。

参考文献

[1] De la Torre JC. Vascular basis of Alzheimer's pathogenesis. Ann N Y Ac AD Sci. 2002; 977:196-215.

[2] 吴峰,黄河浪. 阿尔茨海默病的危险因素研究进展[J]. 中华疾病控制杂志,2011,15(4):336-339.

[3] Kramer MS,Cutler N,Feighner J,et al. Distinct mecha-nism for antidepressant activity by blockade of central sub-stance Preceptors. Science. 1998;281:1640-1645.

[4] Arinami T,Li L,Mitsushio H,et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is associated with both brain substance P contents and affec-tive disorders. Biol Psychiatry. 1996;40: 1122-1127.

[5] Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, et al. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease pro-gression. Neurology. 2004;63(7): 1324-1330.

[6] Sayed-Tabatabaei FA, Oostra BA, Isaacs A, et al. ACEpolymorphisms. Circ Res. 2006; 98(9): 1123-1133.

[7] Fleming I. Signaling by the angiotensin-converting enzyme. Cir Res. 2006;98(7): 887-896.

[8] Hemming ML,Selkoe DJ.Amyloidβ-protein is degraded by cellu-lar angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor. J Biol Chem. 2005;280(45): 37644- 37650.

[9] Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, et al. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease pro-gression. Neurology. 2004;63(7): 1324-1330.

[10] Todd B, McGuinness AP. Prevention of dementia by ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers -potential but notproven S. Passmore Article first published online: 14 OCT 2010.

[11] Wolozin B, Lee A, Whitmer R, et al. Use of angiotensin re-ceptor blockers is associated with a lower incidence and pro-gression of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2008;4(4): T118.

[12] Li L, Zhang ZF, Holscher C. (Val8) glucagon-like peptide-1 prevents tau hyperphosphorylation,impairment of spatial learning and altra-structural cellular damage induced by streptozotocin in rat brains. Europ J Pharmacol. 2012;674 (2-3): 280-286.

[13] 张金生,徐娜,王俊英,等.血清中血管紧张素转化酶测定的临床应用[J].国外医学:临床生物化学与检验学分册, 2005, 26(10): 730-732.

[14] 贾建平.神经病学[M]. 6版. 北京：人民卫生出版社,2008: 214-219.

[15] 贾建平,刘峥. PSEN2基因启动子多态性与阿尔茨海默病易患性的关联研究[J].中华神经科杂志,2007,40(1): 18-22.

[16] Jack CR Jr, Barkhof F, Bemstein MA, et al. Steps to standardization and validation of hoppocampal volumetry as a biomarker in clinical trials and diagnostic criterion for Alzheimer`s disease. Alzheimers Dement. 2011; 7(4): 474-485.

[17] 于荣焕,王荫华. 画钟试验和 MMSE 对阿尔茨海默病筛查的临床意义[J]. 中国康复理论与实践,2004,10(3):139-140.

[18] Eckman EA, Adams SK, Troendle FJ. Regulation of steadystate beta-amyloid levels in the brain by neprilysin and endohelin converting enzyme, but not angiotensin-converting en-zyme. J Biol Chem. 2006;281(41): 30471-30478.

[19] 吴峰,黄河浪. 阿尔茨海默病的危险因素研究进展[J]．中华疾病控制杂志,2011,15(4) :336-339.

[20] Hort J, O’Brien JT, Gainotti G, et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease. Eur J Neurol. 2010;17(10):1236-1248.

[21] Fiona C, Laila A, John S, et al. Gender-specific association of the angiotensin converting enzyme gene with Alzheimer' s disease. Neurosci Lett. 2000;280:215-219.

[22] Hu J,Igarashi A,Kamata M,et al.Angiotensin-converting enzym degres Alzheimer amyloid beta -peptide ( Abeta) ; retards A beta aggregation, deposition, fibril Formation; and inhibits cytotoxicity. Bilo Chem. 2001;276 (51): 47863-47868.

[23] Amar K, MacGowan S, Wilcock G, et al. Are genetic factors impor-tant in the aetiology of leukoaraiosis? Results from a memory clinic population. Int J Geriatr Psyehiatry. 1998;13(9): 585-590.

[24] Narain Y, Yip A, Murphy T, et al. The ACE gene and alzheimer's disease susceptibility. J Med Genet. 2000;37(9): 695-697.

[25] Buss S,Muller-Thomsen T, Hoek C,et al.No association between DCP1 genotyPe and late-onset Alzheimer disease. Am J Med Genet. 2002;114(4):440-445.

[26] Carbonell J, Allen R, Kalsi Q, et al. Variation in the DCPIgene,eneoding the angiotensin converting enzyme ACE,is not associated with inereased suseePtibility to Alzheimer, 5disease. Psyehiatr Genet. 2003;13(1):47-50.

[27] 侯建萍,黄明方,罗助荣,等.高血压左心室肥厚患者ACE和Chymase基因多态性与心房颤动的相关性研究[J].解放军医学杂志,2009,34(2):143-146.

[28] Kolscha H,Jessena F,Freymanna N,et al. ACE I/D polymor-phism is a risk factor of Alzheimer’s disease but not of vascular de-mentia. Neurosci Lett. 2005;377(1): 37-39.

[29] 吴传深,周东丰,管振金,等.血管紧张素转换酶基因多态性与中国汉族迟发性阿尔茨海默病的关系[J].中华医学遗传学杂志, 2002, 19(5): 401-404.

[30] Kehoe PG,Miners S,Love S.Angiotensins in Alzheimer's disease-friend or foe. Trends Ncurosci. 2009;32(12):619-628.

[31] Spence JD. Preventing dementia by treating hypertension and preventing stroke. Hypertension. 2004;44(1): 20-21.

[32] Gesang L, Liu G, Gen W, et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and its association with essential hypertension in Tibetan population. Hyerten Res. 2002;25 (3): 481.

[33] Bawazier LA,Sja'bani M,Haryana SM,et al. Relationship of angioten-sin converting enzyme gene polymorphism and hypertension in yogyakar-taindonesia. Acta Med Indones. 2010; 42(4):192-198.

[34] Higaki J, Baba S, Katsuya T, et al. Deletion allele ofangiotensin2 converting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men: the Suita Study. Circulation. 2000;101:2060-2065.

[35] 董会奕,李秋荣,王勤,等. 血管紧张素转换酶基因和 eNOS 基因多态性与原发性高血压的相关性研究[J]. 中国医师杂志, 2006,8(8):1059-1061.

[36] Agerholm-Larsen B,Nordestgaard BG,Tybjaerg-Hansen A,et al．ACE gene polymorphism in cardiovascular in Whites. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;20(13): 484-492.

[37] 杜明艳,丁文军. 血管紧张素转化酶基因 I/D 多态性与脑梗死后抑郁相关[J].基础医学与临床,2012;32(9):1040-1043.

[38] 廖媛,官志忠. 阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展[J]. 中国老年学杂志,2011,31(2) :351-354.

[39] Rozzln L, Chilovl BV, Bertoletti E,et al.Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition modulate the rate of amnestic mild cognitive impairment. Int J Geriatr Psyehlatry. 2006;21(6): 550-555.

[40] Catto A, Carter AM, Barret JH, et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion Polymorphism and cerebrovascular disease. Stroke. 1996;27(3): 435-440.

引言

阿尔茨海默病作为高发于群体老年期常见的痴呆类型，其血管病理变化是认知功能障碍的重要病理基础^[1]，有研究指出^[2-7]：血管紧张素转换酶可能通过影响P物质降解等机制参与β-淀粉样蛋白的降解或者通过影响血管紧张素Ⅱ的水平^[8-10]，进一步抑制乙酰胆碱的释放使认知功能受损伤。从基因上讲，位于第17号染色体长臂的2区3带血管紧张素转换酶基因第16个内含子一段本身长度为287 bp的alu序列的插入(I)或者缺失(D)所导致的血管紧张素转换酶基因I/D多态性，不仅影响着血浆血管紧张素转换酶的水平，也通过参与高血压病、2型糖尿病等阿尔茨海默病的高危因素的进程与阿尔茨海默病有着密切的联系^[11]。同时基因多态性是一个与生俱来的基因标志，不会受到取样时间、疾病不同及不同药物治疗的影响，可以说它是很理想的标志物，为进一步研究工作提供了方便^[12]。目前，血管紧张素转换酶基因I/D多态性已成为多种心血管病病因研究的热点之一，尤其与原发性高血压的研究开展的较多，但是国内外研究的结论不一致^[13]。佳木斯地区年均气温较低，冬季气候寒冷，人们喜食高盐、高脂肪食物，这些环境因素在一定程度上影响高血压发生。大量研究显示，遗传因素比环境因素具有更独特的意义。课题选择的对象为原藉及出生地、生长地均是佳木斯的汉族人，而且影响血压的环境因素较一致，有较大的遗传同源性，旨在探讨佳木斯地区血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的关系，并对可能影响上述关系的因素加以分析。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

材料方法

设计：对比观察试验。

时间及地点：于2010年9月至2013年1月在佳木斯大学附属第一医院中心实验室完成。

对象：主要参照美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)的诊断标准^[14-15]，在佳木斯大学附属第一医院神经科门诊及住院部选取散发性阿尔茨海默病患者96例，男36例，女60例，年龄(70.5±6.1)岁；其中46例伴高血压病，50例不伴高血压病；均为汉族。受试对象由2名主治及以上医师综合临床资料及检查手段做出诊断。佳木斯大学附属第一医院伦理委员会批准试验方案，研究符合赫尔辛基宣言。

纳入标准：①符合美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)的阿尔茨海默病诊断标准者。②经美国精神医学会《精神障碍诊断和统计手册》第Ⅳ版标准诊断为痴呆(DSM-Ⅳ)，Hackinski缺血评分量表<4分者。③自愿接受临床检查及心理学测试，并能配合相关检查者。④对治疗及试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准者。

排除标准：①结合患者病史及相应临床检查，排除能影响神经功能的内科疾病，如甲亢、酒精中毒性脑病、糖尿病及其他严重的脏器疾病。②排除有严重的精神类疾病(如精神分裂症，抑郁症等)、主要血管脑卒中史和严重头部外伤者，以及听力下降严重及言语障碍者。

对照组：共102例，男35例，女67例；年龄(71.3±6.4)岁。无记忆力下降的主诉，无严重的躯体疾病及精神病史。其中52例伴高血压病，50例不伴高血压病。对试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准。

材料：十二烷基硫酸钠(SDS)(美国Amresco公司)，基因引物(上海生工生物工程技术有限公司)，三羚甲基氨基甲烷(Tris) (天津市凯通化学试剂有限公司)，RT-PCR 试剂盒、Marker(DL500)、Taq聚合酶、10xBuflbr、2MgCl₂ 、dNTP(大连宝生物工程公司)，琼脂糖(上海怡成生物科技有限公司)，体积分数30%H₂O₂(沈阳市华东试剂厂)，HCl(新光化工厂制剂厂)，PCR扩增仪(Biometre 公司)，DU800核酸蛋白分析仪(德国 Beckman Coulter 公司)，恒温水浴箱：HH-W21-4205(上海跃进医疗器械厂)，离心机TDZ5-WS、GL-21M 高速冷冻离心机、TGL-800 微量台式高速离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司)，超净工作台(苏州净化设备有限公司)，MDF-192，-80 ℃冰箱(SANYO)，JA-2003 电子分析天平(沈阳龙腾电子仪器有限公司)，Q/SUUA01-2008微量进样器(上海高鸽工贸有限公司)，DYC-33B 型水平电泳槽、DYC-8B 型稳压稳流型电泳仪(北京八一仪器厂)，F2Q-2 型漩涡混合器(江苏泰县医疗器械厂)，YLN-2000 凝胶成像分析系统(北京亚力恩机电技术研究所)，Spectrumlab22PC 分光光度计(上海棱光技术有限公司)。

方法：患者存在的认知功能障碍应用简易智能精神状况量表(MMSE)评分^[16]，检查过程中尽量避免外界干扰。

血压资料：高血压值的分界值为收缩压≥140 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg；或既往有高血压病目前用抗血压药物控制治疗。

临床指标采集及检测：所有受试者清晨测量血压，均空腹时采集静脉血8-10 mL，分装于两抗凝管。其中一管送检验科测定血糖、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白。另一管进行基因型检测。

基因型检测：严格按照DNA试剂盒步骤提取DNA。

引物设计：

第1对：PCR产物大小：490或190 bp，上游：5’-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3’，下游：5’-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGAT-3’。

第2对：PCR产物大小：335 bp，上游：5’-TGG GAC CAC AGC GCC CGC CAC TAC -3’，下游：5’-TCG CCA GCC CTC CCA TGC CCA TAA-3’。

反应体系：PCR反应体系总体积25 μL。

反应条件：95 ℃预变性2 min；94 ℃变性30 s，59 ℃退火30 s，72 ℃延伸45 s，循环30次，72 ℃延伸9 min；即刻4 ℃保存。

PCR扩增产物检测：20 g/L琼脂糖凝胶做水平电泳检测PCR产物(电压100 V，时间 30 min)，EB染色，紫外光下观察结果，拍照记录(图1A)。

将所有DD型基因的标本进行第2次PCR，反应条件： 94 ℃预变性5 min；94 ℃变性1 min，67 ℃退火1 min， 72 ℃延伸1 min，循环30次，72 ℃延伸7 min；反应结束，即刻4 ℃储存^[17]。再次电泳，步骤同上(图1B)。

主要观察指标：分别计算II、DD型纯合子及ID杂合子基因型及基因型频率。在此基础上，综合分析收集的相关临床资料，进行性别及血压分层分析。

统计学分析：本文作者应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，计量资料结果用x(_)±s表示，组间均数比较采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。用χ²检验进行基因型和等位基因频率的比较并检验其分布是否符合遗传平衡定律(Hardy-Weinberg)。计算基因型风险率用比值比(OR)及其95%CI。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

讨论

血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的联系一般有以下几种观点：首先，血管紧张素转换酶基因多态性通过调节血管紧张素转换酶的水平而从多个方面影响阿尔茨海默病发生发展。第一，参与β-淀粉样蛋白的代谢：血管紧张素转换酶是中枢系统P物质的主要降解酶之一，P物质能通过调控脑啡肽酶——脑部主要降解β-淀粉样蛋白的活性，血管紧张素转换酶还能降低活体细胞分泌的β-淀粉样蛋白水平^[18]；同时血管紧张素转换酶能将β-淀粉样蛋白1-42转化为比其神经毒性有所降低的β-淀粉样蛋白1-40，降低β-淀粉样蛋白1-42/β-淀粉样蛋白1-40比例，减少β-淀粉样蛋白的异常沉积。第二，影响与阿尔茨海默病发病相关的神经递质：血管紧张素Ⅱ能够增加钾介导的乙酰胆碱释放的抑制作用，胆碱能神经元变性丢失致胆碱能乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性明显降低，记忆过程中的主要神经递质-乙酰胆碱的合成，储存及释放减少，即乙酰胆碱神经递质系统异常后，最终导致痴呆的形成。第三，与阿尔茨海默病血管源性病因密切相关^[19]：高血压是阿尔茨海默氏病的独立危险因素^[20]，原发性高血压，胰岛素抵抗和血管紧张素Ⅱ三者间有密切的相关性。血浆血管紧张素 Ⅱ水平过剩，诱发和促进原发性高血压的发生与发展，可使机体组织降低对胰岛素的敏感程度，产生胰岛素抵抗，后者促发高胰岛素血症，肾素-血管紧张素系统随之被过度激活，同时骨骼肌血管也降低对胰岛素的舒张反应性，而增强对缩血管物质的反应性，与高血压相互促进。其次，血管紧张素转换酶基因多态性本身与阿尔茨海默病及高血压病均有关联，而高血压病又是阿尔茨海默病的危险因素，3者的关系复杂。

目前国内外研究血管紧张素转换酶基因I/D多态性与阿尔茨海默病的关系有大量报道，但是结果不尽相同。Kehoe等第1次报道血管紧张素转换酶ID多态性和阿尔茨海默病相关, 认为D等位基因为保护因素^[21]。有研究显示携带血管紧张素转换酶 DD 型等位基因者能增加了认知功能或执行功能损伤的易患性^[22]。Amar等^[23]不支持上述结论，发现血管紧张素转换酶 DD型基因增加了相关脑白质疏松的危险，损害了认知功能及促进痴呆的发生。还有研究认为ID和II型均增加了阿尔茨海默病发生风险的结论，其中I等位基因可能起主要作用^[24]。Buss等^[25]在对欧洲阿尔茨海默病患者及对照者的血管紧张素转换酶I/D多态性研究认为由于部分报道基因型分布不符合Hardy-weinberg平衡定律,造成研究结果的差异，他发现血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病之间不存在肯定的联系，Carbonell等^[26]支持上述观点，认为血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病之间无显著相关。推测造成以上研究差异的原因主要有：①促使阿尔茨海默病发病的血管性因素如高血压病、动脉硬化、糖尿病及它们相互之间的影响，不论是阿尔茨海默病及其相关血管性病因均为多因素疾病，同时血管紧张素转换酶 I/D多态性与以上疾病的相关性还不明确。②基因多态性受遗传背景，地域、种族等因素影响。③需要更大样本的研究。④肾素-血管紧张素系统中多种成分均有基因多态性，他们相互之间的作用及与阿尔茨海默病的关联尚不明确。⑤研究时入组选择的标准不尽相同，样本不能有全面的代表性。本文在试验方法上采用校正两对引物法^[27]，能将非真正的DD型基因通过第2对引物与目的基因结合准确筛选出来，可以更准确的测定血管紧张素转换酶的基因型，从而结果更加可信。

本试验在对96例阿尔茨海默病患者基因分析后发现与对照组相比3种基因型差异有显著性意义，其中II基因型和I等位基因频率均增高，差异有显著性意义。与Kolscha等^[28]研究的结果一致，I基因可能是阿尔茨海默病发病的高危因素。

血管紧张素转换酶基因多态性受多因素影响，有报道称血管紧张素转换酶基因多态性与相关疾病研究时发现与性别差异相关^[29]，并发现 DD 基因型在男性中的频率大于女性。在一项血管紧张素转换酶基因多态性与原发性高血压联系的研究发现血管紧张素转换酶基因I/D多态性只与男性组高血压病相关。本试验中对2个实验组进行性别分析发现不论男性女性阿尔茨海默病组与对照组相比基因型及等位基因频率差异无显著性意义。这与对日本群体性别分层研究的结论有一致性^[30]。造成上述研究结果不同的原因可能是存在地域差异，或者样本数尚小而造成抽样的差异。

Spence等^[31]发现治疗单纯的高收缩期血压可以使阿尔茨海默病的患病风险降低1/2。还有回顾性分析老年人(79-85岁)，在发展为痴呆的患者中，多数在之前就有15年左右的较明显的高血压过程。而就高血压与血管紧张素转换酶基因多态性的研究中他们之间的不确定性关系也是近年来的研究热点^[32-34]。在本试验中，通过对血压因素的分析发现，在高血压组，阿尔茨海默病患者与对照组的II基因型和I等位基因频率相比均有增高，差异有显著性意义。在血压正常组，阿尔茨海默病患者与对照组基因型和等位基因频率比较差异无显著性意义。但是由于本文中单纯收缩压增高及单纯高舒张压增高型高血压例数较少，没有进一步进行关于收缩和舒张压的血压分层分析。而组内比较阿尔茨海默病组及对照组的高血压患者和血压正常患者基因型和等位基因频率时发现差异均无显著性意义。研究结果提示，II基因型或者I等位基因可能是高血压患者发展成阿尔茨海默病的高危因素；而单纯考虑高血压疾病时，未发现血管紧张素转换酶基因多态性与高血压病有明显相关性^[35-36]。II基因型怎样同高血压病相互影响促使阿尔茨海默病的发生及进展。目前尚不能肯定确切原因，需要深入研究证实。

临床研究发现用血管紧张素转换酶Ⅰ类药物治疗合并高血压病的阿尔茨海默病患者能延缓认知功能的下降，在一定程度控制了其情绪障碍的发展^[37]，抑制阿尔茨海默病发生后脑内免疫炎症过程^[38]，甚至用血管紧张素转换酶Ⅰ类药物干预高血压病能使其罹患阿尔茨海默病的风险降低^[39]。本实验发现血管紧张素转换酶基因I/D多态性与阿尔茨海默病合并高血压病患者有相关性，从基因角度在一定程度上解释了上述临床现象；同时对阿尔茨海默病的预测也起到一定作用。关于II基因型与阿尔茨海默病及高血压病3者的关系下一步研究应继续扩大样本，从高血压病与阿尔茨海默病病理生理改变的契合点，如血脑屏障的通透性改变出发，或者从阿尔茨海默病特征性病理改变β-淀粉样蛋白沉积着手，进一步深入研究血管紧张素转换酶基因I/D多态性与上述疾病的相互作用。目前也有研究发现，血浆血管紧张素转换酶的水平与脑内循环的血管紧张素转换酶水平有差异^[40]，血管紧张素转换酶基因多态性究竟多大程度上影响着脑内的血管紧张素转换酶水平，还需要进一步研究。

结论：①血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的发病有关，其中II基因型可能是阿尔茨海默病发病的危险因素。②性别差异对血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病关联无特异性影响。③血管紧张素转换酶II基因型是阿尔茨海默病伴高血压病的危险因素，关于II基因型与阿尔茨海默病及高血压病三者的关系，需要进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

文章快阅

延伸阅读

血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的联系一般有以下几种观点：首先，血管紧张素转换酶基因多态性通过调节血管紧张素转换酶的水平而从多个方面影响阿尔茨海默病发生发展。第一，参与β-淀粉样蛋白的代谢：血管紧张素转换酶是中枢系统P物质的主要降解酶之一，P物质能通过调控脑啡肽酶——脑部主要降解β-淀粉样蛋白的活性，血管紧张素转换酶还能降低活体细胞分泌的β-淀粉样蛋白水平；同时血管紧张素转换酶能将β-淀粉样蛋白1-42转化为比其神经毒性有所降低的β-淀粉样蛋白1-40，降低β-淀粉样蛋白1-42/β-淀粉样蛋白1-40比例，减少β-淀粉样蛋白的异常沉积。第二，影响与阿尔茨海默病发病相关的神经递质：血管紧张素Ⅱ能够增加钾介导的乙酰胆碱释放的抑制作用，胆碱能神经元变性丢失致胆碱能乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性明显降低，记忆过程中的主要神经递质-乙酰胆碱的合成，储存及释放减少，即乙酰胆碱神经递质系统异常后，最终导致痴呆的形成。第三，与阿尔茨海默病血管源性病因密切相关：高血压是阿尔茨海默氏病的独立危险因素，原发性高血压，胰岛素抵抗和血管紧张素II 3者间有密切的相关性。血浆血管紧张素 II水平过剩，诱发和促进原发性高血压的发生与发展，可使机体组织降低对胰岛素的敏感程度，产生胰岛素抵抗，后者促发高胰岛素血症, 肾素-血管紧张素系统随之被过度激活，同时骨骼肌血管也降低对胰岛素的舒张反应性，而增强对缩血管物质的反应性，与高血压相互促进。其次，血管紧张素转换酶基因多态性本身与阿尔茨海默病及高血压病均有关联，而高血压病又是阿尔茨海默病的危险因素，三者的关系复杂。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨海默病的关系

The association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and Alzheimer’s disease in Jiamusi region

PDF

可视化

被引次数

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 3

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	张同同, 王中华, 文杰, 宋玉鑫, 刘林. 3D打印模型在颈椎肿瘤手术切除与重建中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1335-1339.
[2]	姬志祥, 蓝常贡. 尿酸盐转运蛋白在痛风中的多态性和治疗相关性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1290-1298.
[3]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[4]	曾燕华, 郝延磊. 许旺细胞体外培养及纯化的系统性综述[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1135-1141.
[5]	徐东紫, 张婷, 欧阳昭连. 心脏组织工程领域全球专利竞争态势分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 807-812.
[6]	吴子健, 胡昭端, 谢有琼, 王峰, 李佳, 李柏村, 蔡国伟, 彭锐. 3D打印技术与骨组织工程研究文献计量及研究热点可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 564-569.
[7]	常文辽, 赵杰, 孙晓亮, 王锟, 吴国锋, 周剑, 李树祥, 孙晗. 人工骨膜的材料选择、理论设计及生物仿生功能[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 600-606.
[8]	刘旒, 周箐竹, 龚桌, 刘博言, 杨斌, 赵娴. 胶原/无机材料构建组织工程骨的特点及制造技术[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 607-613.
[9]	刘飞, 崔宇韬, 刘贺. 局部抗生素递送系统治疗骨髓炎的优势与问题[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 614-620.
[10]	李晓壮, 段浩, 王伟舟, 唐志宏, 王旸昊, 何飞. 骨组织工程材料治疗骨缺损疾病在体内实验中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 626-631.
[11]	张振坤, 李喆, 李亚, 王莹莹, 王亚苹, 周馨魁, 马珊珊, 关方霞. 海藻酸盐基水凝胶/敷料在创面愈合中的应用：持续、动态与顺序释放[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 638-643.
[12]	陈佳娜, 邱燕玲, 聂敏海, 刘旭倩. 组织工程支架材料修复口腔颌面部软组织缺损[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 644-650.
[13]	邢浩, 张永红, 王栋. 长骨大段骨缺损修复方法的优势与不足[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(3): 426-430.
[14]	陈思奇, 先德彬, 徐荣胜, 覃中杰, 张磊, 夏德林. 羟基磷灰石-磷酸三钙支架复合骨髓间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞对大鼠颅骨缺损修复早期成血管的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3458-3465.
[15]	刘鋆, 杨龙, 王伟宇, 周玉虎, 吴颖, 卢涛, 舒莉萍, 马敏先, 叶川. 聚3-羟基丁酸酯4-羟基丁酸酯/聚乙二醇/氧化石墨烯组织工程支架的制备和性能评价[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3466-3472.