多组学拓展骨质疏松症的新治疗靶点：亚洲、欧洲项目组数据分析

doi:10.12307/2026.190

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (24): 6382-6389.doi: 10.12307/2026.190

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多组学拓展骨质疏松症的新治疗靶点：亚洲、欧洲项目组数据分析

陈勇喜

广西中医药大学第一附属医院，广西壮族自治区南宁市 530003

收稿日期:2025-05-15 修回日期:2025-08-28 出版日期:2026-08-28 发布日期:2026-02-05
通讯作者: 陈勇喜，硕士生导师，副主任医师，广西中医药大学第一附属医院，广西壮族自治区南宁市 530003
作者简介:陈勇喜，男，硕士生导师，副主任医师，主要从事脊柱脊髓相关疾病的诊治研究。
基金资助:
广西中医药适宜技术开发与推广项目(GZSY-23-28)，项目负责人：陈勇喜；广西中医药大学校级科研项目(2022MS043)，项目负责人：陈勇喜

Multi-omics approach unveils novel therapeutic targets for osteoporosis: integrated analysis of Asian and European gene-tissue expression consortium data

Chen Yongxi

The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530003, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2025-05-15 Revised:2025-08-28 Online:2026-08-28 Published:2026-02-05
Contact: Chen Yongxi, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530003, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Guangxi Province, China
About author:Chen Yongxi, Master’s supervisor, Associate chief physician, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530003, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Guangxi Province, China
Supported by:
Guangxi Project for the Development and Promotion of Appropriate Technologies in Traditional Chinese Medicine, No. GZSY-23-28 (to CYX); University-Level Scientific Research Project of Guangxi University of Chinese Medicine, No. 2022MS043 (to CYX)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
单细胞测序：是对单个细胞的基因组、转录组、表观组或蛋白质组进行高分辨率分析的技术，突破传统群体细胞测序的“平均化”局限，揭示细胞异质性和稀有细胞类型的功能。
多组学研究：单细胞测序与数量性状位点数据的整合，将遗传关联研究从“组织水平”推进到“细胞-分子机制”层面，解决了复杂疾病遗传架构的异质性和环境依赖性难题。未来随着单细胞多组学技术和计算方法的突破，这一策略有望成为解析疾病机制、开发精准疗法的核心范式。

背景：随着中国老龄化进程的加快，骨质疏松症患者也逐渐增多，而全基因组关联研究和单细胞转录测序的发展使得研究者们可通过将各组学研究数据相结合以发现更多与骨质疏松症相关的基因。
目的：通过整合亚洲、欧洲人群的全基因组关联研究和转录组学，基于汇总统计数据的孟德尔随机化拓展骨质疏松症新的治疗靶点。
方法：通过整合来自多个组织(血液、肌肉-骨骼)的顺式表达数量性状位点和蛋白质数量性状位点数据集(基因-组织表达项目组V.8选取了人类血液与骨骼-肌肉两种组织的表达数量性状位点数据集，基因-组织表达项目组是研究基因表达在不同组织/器官中变异及其与遗传调控关系的大型国际合作项目)及骨质疏松症全基因组关联研究数据(FinnGen数据库2021年发布的关于欧洲人种骨质疏松症的全基因组关联研究数据，FinnGen是芬兰的一个大型基因组研究项目；从日本生物银行数据库获取的2020年发布关于东亚人群的大规模全基因组关联研究，是日本主导的大规模人群队列研究项目，使用基于汇总统计数据的孟德尔随机化方法来鉴定骨质疏松症的相关基因，并使用共定位分析、单细胞测序及富集分析对已鉴定出的相关基因做进一步分析。所有数据均来自于已发表的研究或公开可用的数据，均已提供伦理审批书和知情同意书。
结果与结论：①基于汇总统计数据的孟德尔随机化分析一共确定了64个(去除重复基因后)与骨质疏松症显著相关的基因，其中人类白细胞抗原(HLA)等位基因HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2和HLA-DRB5在2个结局数据集中得到了相互验证，具有显著相关性；②进一步的共定位分析表明，HLA-DQA2、HLA-DQB1具有共定位的证据(后验概率PPH4>0.8)；③蛋白质数量性状位点分析结果表明，血浆中高水平的HLA-DQA2与骨质疏松症风险降低相关；④在单细胞测序分析方面，在骨质疏松症的免疫微环境中，树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞丰度较其他细胞群明显升高；⑤富集分析结果表明，鉴定出的基因在组织相容性复合物Ⅱ分子抗原呈递途径富集；⑥此次研究通过生物信息学结合亚洲、欧洲人群的全基因组关联数据，初步确定了几个以前尚未报道过的与骨质疏松症相关的基因，研究者们可在临床试验中进一步探索上述基因作为骨质疏松症新的治疗途径的潜力。

https://orcid.org/0009-0007-2846-8018 (陈勇喜)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 全基因组关联研究, 单细胞测序, 骨质疏松症, 基于汇总数据的孟德尔随机化

Abstract: BACKGROUND: With the acceleration of China's aging population, the number of osteoporosis patients has been increasing significantly. Recent advancements in genome-wide association studies and single-cell transcriptomic sequencing have empowered researchers to identify novel osteoporosis-associated genes through integrative multi-omics analyses.
OBJECTIVE: To identify potential therapeutic targets for osteoporosis using summary data-based Mendelian randomization approaches that integrate genome-wide association studies and transcriptomic data from Asian and European populations.
METHODS: By integrating cis-expression quantitative trait loci (cis-eQTL) and protein quantitative trait loci (pQTL) datasets from multiple tissues (blood and muscle-bone)(cis-expression quantitative trait loci datasets for human blood and bone-muscle tissues were obtained from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project v.8, which is a large-scale international collaborative project focusing on gene expression variation across different tissues/organs and its association with genetic regulation) with osteoporosis genome-wide association study data (the 2021 European population osteoporosis genome-wide association studies data were obtained from the FinnGen database that is a large-scale genomic research project in Finland. The 2020 large-scale East Asian population genome-wide association study was obtained from Biobank Japan that is a large-scale population-based cohort study led by Japan; we employed a summary data-based Mendelian randomization approach to identify osteoporosis-associated genes. These identified genes were further analyzed using colocalization analysis, single-cell sequencing, and enrichment analysis. All data were derived from published studies or publicly accessible sources, with ethical approval and informed consent obtained for the original studies.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) By leveraging summary data-based Mendelian randomization analysis, a total of 64 genes (following the exclusion of duplicates) significantly associated with osteoporosis were identified. Among these, the human leukocyte antigen (HLA) alleles HLA-DQA1, HLA-DQA2, HLA-DQB1, HLA-DQB2, and HLA-DRB5 were robustly validated across two independent outcome datasets. (2) Colocalization analysis further prioritized HLA-DQA2 and HLA-DQB1 as causal candidates with strong evidence of colocalization (posterior probability PPH4 > 0.8). (3) Protein quantitative trait locus (pQTL) analysis revealed that elevated plasma levels of HLA-DQA2 were associated with a reduced risk of osteoporosis. (4) Single-cell sequencing analysis indicated that, within the immune microenvironment of osteoporosis, the abundance of dendritic cells, B cells, macrophages, and neutrophils was significantly higher than that of other cell populations. (5) Enrichment analysis results showed that the identified genes were enriched in the antigen presentation pathway of major histocompatibility complex class II molecules. (6) This study preliminarily identified several previously unreported osteoporosis-associated genes through bioinformatics analyses integrating Asian and European population genome-wide association data. These genes hold potential for further exploration as novel therapeutic targets for osteoporosis in clinical trials.

Key words: genome wide association studies, single cell sequencing, osteoporosis, summary data-based Mendelian randomization

中图分类号:

陈勇喜. 多组学拓展骨质疏松症的新治疗靶点：亚洲、欧洲项目组数据分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(24): 6382-6389.

Chen Yongxi. Multi-omics approach unveils novel therapeutic targets for osteoporosis: integrated analysis of Asian and European gene-tissue expression consortium data[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(24): 6382-6389.

图/表（结果） 7

2.1 表达数量性状位点分析结果去除掉重复的基因后，从FinnGen数据库筛选出了34个与骨质疏松症具有显著因果关系的基因(PFDR < 0.05，PHEIDI > 0.05)；从日本生物银行数据库筛选出了30个与骨质疏松症具有显著因果关系的基因(PFDR < 0.05，PHEIDI > 0.05)。进行了全面的文献检索，并将尚未报道过与骨质疏松症相关的基因以及在2个数据库分析结果中共有的基因作为显著结果，最后筛选出的5个基因分别为人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DRB5、HLA-DQB1、HLA-DQB2。详见图1，2及表2。
2.2 蛋白质数量性状位点验证为了进一步确定筛选出的基因作为骨质疏松症治疗靶点的可能性，使用血浆蛋白质数量性状位点数据进行验证。在初步分析中，仅有基因HLA-DQA2在蛋白质水平上得到了验证，详见表2。
2.3 共定位分析结果筛选出的5个基因中，HLA-DRB5、HLA-DQA1和HLA-DQB2无完整的摘要水平数据可用，因此无法进行共定位分析。其余2个基因HLA-DQA2(PPH4=0.98)和HLA-DQB1(PPH4 =0.98)在基因水平上具有共定位证据，表明上述基因与骨质疏松症风险之间存在共同因果变异；其中HLA-DQA2在蛋白质水平上同样具有共定位证据的支持(COLOC PPH4=0.80)，共定位结果的区域关联详见图3。
2.4 骨质疏松症中细胞类型鉴定骨质疏松症单细胞数据集分为7个细胞群，分别为B细胞、树突状细胞、类红细胞、造血干细胞、巨噬细胞、成熟T细胞、中性粒细胞；与其他细胞类型相比，树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在骨质疏松免疫微环境中的丰度显著更高，详见图4。
2.5 基因富集分析及功能富集分析对从基于汇总数据的孟德尔随机化分析中鉴定的基因进行功能富集分析；根据归一化富集评分，显示前10个KEGG通路和前30个基因本体论条目，详见图5。
2.6 单细胞基因集富集分析结果显示，基因HLA-DQA2在T细胞及干扰素γ途径上活化，在Kras基因、亚铁血红素途径上抑制，详见图6。

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引言

骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，随着世界人口老龄化，骨质疏松症的患病率仍在持续上升[1-2]。
在过去的十多年里，全基因组关联研究(Genome wide association studies，GWAS)已经确定了1 000多个与骨密度相关的基因[3-5]，而近年来多组学研究的发展，使得研究者们可以通过整合表达数量性状位点和蛋白质数量性状位点等数据，结合基于汇总数据的孟德尔随机化分析(summary-data-based mendelian randomization，SMR)，选择与表达数量性状位点或蛋白质数量性状位点相关的单核苷酸多态性作为工具变量，揭示基因表达调控的遗传机制及蛋白质水平表达差异与疾病的联系，解释基因表达水平和蛋白质表达水平变化引起的遗传变异，这将有助于发现新的风险基因和发病机制，并根据基因靶点开发治疗药物，这种方法现已被广泛应用于疾病和疾病相关数量性状的研究[6-7]。最近的一项研究使用转录组范围关联研究结合表达数量性状位点共定位分析的方法，确定了多种组织表达数量性状位点与跟骨骨密度的风险基因[8]。然而，由于大规模骨质疏松症相关数据集的数量有限，尚未有研究将人体组织表达数量性状位点和血浆蛋白质数量性状位点数据与国人相关的骨质疏松症全基因组关联研究数据相结合，仍有许多骨质疏松症风险基因尚待发现。
有研究证实，韩国人2型糖尿病相关的电压门控钾通道亚家族Q1在中国人群队列中被重复[9-10]，说明了同一人种之间具有遗传相似性的优势。同时，为了解决样本代表性不足、环境交互差异等问题，此次研究通过整合东亚、欧洲人群的基因组学数据，通过基于汇总数据的孟德尔随机化、共定位等方法，拓展尚未报道过与骨质疏松症相关的风险基因。为了进一步研究作者发现的基因，结合单细胞测序更直观地展示疾病进展过程中组织细胞群、生化特征和免疫状态的变化，确定调控基因表达的位置，从而揭示基因表达调控的细胞特异性[11-12]，以期为指导中国人群疾病机制研究与临床干预提供有力支持。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计选取人体组织局部表达数量性状位点、血浆蛋白质数量性状位点数据及骨质疏松症全基因组关联研究数据，利用基于汇总数据的孟德尔随机化、依赖工具的异质性
(heterogeneity in dependent instruments，HEIDI)检验和共定位分析等方法验证与两者之间的因果关系；随后进一步进行单细胞类型表达分析，检测筛选出的相关基因在骨质疏松症患者组织中特定细胞类型的表达；最后对已鉴定的基因进行富集分析，以确定潜在治疗靶点。
1.2 时间及地点研究于2024年7月在广西中医药大学第一附属医院完成。
1.3 资料
数据来源：基因-组织表达项目组(Genotype-Tissue Expression project，GTEx)是研究基因表达在不同组织/器官中变异及其与遗传调控关系的大型国际合作项目，从基因-组织表达项目组V.8选取了人类血液与骨骼-肌肉两种组织的表达数量性状位点数据集，其中包含 1 376个基因的顺式表达数量性状位点。顺式表达数量性状位点主要是指与所调控基因相距较近的表达数量性状位点，一般多位于所调控基因的上下游1 Mb区域[13]，用于鉴定调控基因表达的遗传变异，数据的完整描述可以在(https://gtexportal.org/home/datasets)及原始文章中找到[14]。FinnGen数据库获取的骨质疏松症全基因组关联研究数据源自于LYON等[15]在2021年发布的关于欧洲人种骨质疏松症的全基因组关联研究数据，其中包括3 203名参与者共16 380 452个单核苷酸多态性的研究；FinnGen是芬兰的一个大型基因组研究项目，整合了基因组数据与国家级健康登记数据，数据细节可以在(https://www.finngen.fi/en/access_results)找到。日本生物银行(Biobank Japan，BBJ)是日本主导的大规模人群队列研究项目，专注于收集东亚(主要是日本)人群的基因组数据与临床表型信息，旨在解析复杂疾病的遗传基础并推动精准医学发展。从日本生物银行数据库获取的骨质疏松症全基因组关联研究数据来源于ISHIGAKI等[16]在2020年发布的关于东亚人群的大规模全基因组关联研究，其中包含了7 788例亚洲人群骨质疏松症患者，数据完整描述可见https://biobankjp.org/en/。蛋白质数量性状位点数据来自FERKINGSTAD等[17]的研究，包含35 559名参与者的 4 907 种血浆蛋白。
所有数据均来自于已发表的研究或公开可用的数据，均已提供伦理审批书和知情同意书，且此次研究遵循STROBE-MR声明进行写作[18-19]，汇总数据简要资料详见表1。
1.4 方法
1.4.1 基于汇总数据的孟德尔随机化分析是一种整合汇总统计数据的孟德尔随机化研究方法，与孟德尔随机化的概念类似，基于汇总数据的孟德尔随机化分析使用遗传变异作为工具变量来测试基因表达暴露对表型结果的因果影响。基于汇总数据的孟德尔随机化分析将来自独立全基因组关联研究的摘要水平数据与来自摘要水平表达数量性状位点研究的数据整合在一起，并使用依赖工具的异质性检验来排除连锁效应，判断工具变量(如单核苷酸多态性)是否通过暴露以外的独立路径影响结局，即是否存在水平多效性，直接检验异质性，无需先验生物学假设[20]。与其他统计分析相反，依赖工具的异质性检验P值> 0.05的结果表明是由于共同遗传变异而非遗传连锁与骨质疏松症风险相关；P值≤0.05存在异质性，需排除多效性单核苷酸多态性或采用稳健方法。使用Windows 1.3.1基于汇总数据的孟德尔随机化分析软件工具进行了基于汇总数据的孟德尔随机化分析分析，对每个组织独立进行分析。采用基于汇总数据的孟德尔随机化分析中的默认设置，选择以探针为中心的窗口上下游1 Mb区域的表达数量性状位点[21]，并通过设定阈值P < 5×10−8来筛选相关的表达数量性状位点。使用依赖工具的异质性检验评估基因单核苷酸多态性介导的表型是否由连锁不平衡反应引起，标准为PHEIDI > 0.05，如果依赖工具的异质性(HEIDI)检验的 P 值< 0.05，则表明存在异质性关联，表明结果可能存在多效性。最后在R4.2.3中使用“stats”中的P.adjust 函数语言包Benjamini-Hochberg方法，对基于汇总数据的孟德尔随机化分析结果进行错误发现率(false discovery rate，FDR)多重检验，将FDR校正后 P 值 < 0.05 和 PHEIDI > 0.05的基于汇总数据的孟德尔随机化分析结果定义为显著结果，详细的计算程序和方法细节可以在原始基于汇总数据的孟德尔随机化分析文章中找到[22]。

1.4.2 共定位分析为了确定筛选出的相关基因与骨质疏松症在给定区域内是否共享相同的遗传因果变异，进行了共定位分析，基于贝叶斯推断的共定位分析基于以下5个后验假设： PPH0(两者之间没有相关性)、PPH1(与表达数量性状位点基因位点表达相

关但与骨质疏松症风险无关)、PPH2(与骨质疏松症风险相关但与表达数量性状位点基因位点表达无关)、PPH3(与骨质疏松症风险和表达数量性状位点基因位点表达相关，但两者之间不具有共同的遗传因果变异)和 PPH4(与骨质疏松症风险和表达数量性状位点基因位点表达均相关，具有共同的遗传因果变异)，当后验概率(PPH4)超过0.8时，结果可以认为两者具有共同的遗传因果关系[23]。以上分析在 Rstudio 软件 ( R语言4.2.3版本)中使用“COLOC”软件包完成。

1.4.3 单细胞类型表达分析数据集来自基因表达综合数据库(gene expression omnibus，GEO)中WANG等[24]的单细胞RNA测序数据集GSE147287(1例67岁骨质疏松症患者的外周血单核细胞)。基因表达综合数据库是目前最大的而且完全公开的高通量分子丰度数据库，由美国国立生物技术信息中心NCBI创建并维护，收录了世界各国研究机构提交的高通量基因表达数据。使用 “Seurat”包对原始单细胞测序数据进行了数据预处理和转换，去除一个细胞中计数少于3的基因和独特特征计数小于50的细胞；主成分分析用于降维，然后使用均匀流形近似和投影(UMAP)算法进行次级降维，基于主成分分析降维结果，采用均匀流形近似和投影对单单元聚类进行可视化，采用 t 分布随机邻域嵌入(t-SNE)聚类算法得到细分单元聚类。然后使用“NormalizeData”和“ScaleData”函数对数据进行标准化和缩放。“SingleR”包用于注释细胞类型。为了检查鉴定的骨质疏松症风险基因是否在组织中的特定细胞类型中高表达，采用“Find All Markers” “gene_expression”包进行了基于 Wilcoxon Rank Sum 检验的差异表达分析，根据基于汇总数据的孟德尔随机化分析研究结果中筛选出的基因，与单细胞测序中的标记基因互相印证，并鉴定各簇差异表达基因[25]。以上操作使用R4.2.3软件进行。
1.4.4 基因及功能富集分析为了研究已确定的前瞻性治疗靶基因的功能特征和生物学相关性，使用R语言包“clusterProfiler”和“Pathview”进行了基因本体论(Gene Ontology，GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)富集研究；基因本体论包括3个术语：生物过程、分子功能和细胞成分，而KEGG通路可以提供结果中与骨质疏松症相关的代谢通路信息。
1.4.5 单细胞基因集富集分析使用单细胞基因集富集分析将筛选出的基因按照表达的差异的显著性进行排序，并检测筛选出的相关基因在细胞亚群中的富集情况。主要步骤包括：根据差异表达分析的统计量(如logFC或P值)对基因进行排序、计算每个基因集在基因排序中的富集分数、评估富集分数的显著性、对显著性结果进行错误发现率校正，减少假阳性。

讨论

此次研究通过孟德尔随机化分析将表达数量性状位点、蛋白质数量性状位点数据与骨质疏松症全基因组关联研究数据相结合，筛选了5个(HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DRB5、HLA-DQB1、HLA-DQB2)从前未报道过与骨质疏松症相关的基因，为保证结果的稳健性，使用了共定位分析以及蛋白质数量性状位点数据对筛选出的5个基因进行进一步鉴定，最后仅HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1等3个基因通过了验证。这些基因均来自于HLA-DQ分子，是人类白细胞抗原系统中的一类分子，属于组织相容性复合物Ⅱ。为了进一步了解骨质疏松疾病中基因表达的调控机制，使用了单细胞测序分析及基因集富集分析对靶点基因进行了研究，进一步探讨了上述靶点基因在骨质疏松症中发挥重要作用的细胞类型和通路。单细胞测序结果表明，在骨质疏松症的免疫微环境中，树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞丰度较其他细胞群明显升高；基因集富集分析结果表明，上述细胞群在T细胞活化途径及干扰素γ途径激活。
HLA-DQA/HLA-DQB分子通过介导抗原呈递途径来调控炎症因子，间接影响破骨细胞分化以及骨吸收。组织相容性复合物Ⅱ是细胞表面的一种重要蛋白质复合物，主要存在于抗原呈递细胞的表面，用于呈递外源性抗原[26]。当细胞外蛋白被抗原呈递细胞吞噬后会形成吞噬体，吞噬体与细胞内溶酶体结合形成吞噬溶酶体，其中蛋白质被水解成短肽，组织相容性复合物Ⅱ类分子与消化水解后的短肽相结合，以主要组织相容复合体抗原复合物形式转载至抗原提呈细胞表面被 CD4+ T 细胞识别，从而激活它们成为辅助Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞等[27]，激活后分泌肿瘤坏死因子α、干扰素γ、白细胞介素17A等炎症因子。同理，HLA-DQA/DQB分子通过呈递肠道菌群抗原激活CD4+ T细胞，影响促炎或抗炎细胞因子的分泌，从而调控肠道菌群的平衡[28]。上述炎症因子均可刺激成骨细胞、间充质基质细胞、活化的T细胞自身表达核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)，而核因子κB受体活化因子配体与其受体核因子κB受体活化因子(RANK)结合后，进一步放大核因子κB受体活化因子配体-核因子κB受体活化因子信号。激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路，促进破骨细胞前体分化为成熟破骨细胞，导致骨吸收增强[29]。HLA-DQA、HLA-DQB分子除了通过T细胞依赖性核因子κB受体活化因子配体表达影响骨质疏松，还可在自身免疫疾病中发挥协同作用导致骨质疏松。有研究指出，在类风湿性关节炎患者中，HLA-DQ风险等位基因(如HLA-DQB1:03:01)与滑膜炎症和关节破坏相关。活化的T细胞和滑膜成纤维细胞高表达核因子κB受体活化因子配体，直接驱动局部骨侵蚀[30]。除此之外，HLA-DQA与HLA-DQB分子遗传多态性与核因子κB受体活化因子配体-核因子κB受体活化因子信号通路存在一定交互关系。先前的一项全基因组关联研究提示，欧洲人群组织相容性复合物区域(含HLA-DQA/DQB)与骨密度关联，部分信号可能与核因子κB受体活化因子配体基因(TNFSF11)的调控区域存在染色质互作，与先前所提及的人群变异性一致，中国人群中HLA-DQA1:03:01等位基因可能与核因子κB受体活化因子配体血清水平升高相关[31]，但仍需要进一步实验证明其因果关系。除了与核因子κB受体活化因子配体表达关联，更早的一项中国北方汉族的人群研究中表明，HLA-DQ还可变异影响染色质开放性，HLA-DQA基因的启动子区存在单核苷酸多态性，在1型糖尿病中，HLA-DQA1启动子区的特定碱基取代(如-92 bp C > T和-146 bp T > C)可能影响转录因子的结合能力，调控远端基因(如核因子κB受体活化因子配体)的表达[32]。此外，靶向调控组织相容性复合物Ⅱ类分子被证明具有调节破骨细胞的活性的作用，并与骨质疏松的发生发展密切相关[33]。组织相容性复合物Ⅱ类转激活因子是一种关键的转录因子，主要调控免疫系统中组织相容性复合物Ⅱ类分子(主要组织相容性复合物Ⅱ类分子)的表达。LIU等[34]使用野生型小鼠股骨分离的骨细胞生成条件培养基，破骨细胞前体显示较少的茜素红染色，破骨细胞形成较在组织相容性复合物Ⅱ类转激活因子敲除小鼠中观察到的要多。此外，组织相容性复合物Ⅱ类转激活因子敲除的小鼠核因子κB受体活化因子配体和硬化蛋白的水平较低，说明靶向调控组织相容性复合物Ⅱ分子可影响破骨细胞活性[35-36]。
以上结果表明组织相容性复合物Ⅱ类分子可能在骨质疏松中发挥一定作用。尽管组织相容性复合物Ⅱ分子与破骨细胞和骨质疏松直接联系的实验性研究尚未进行，但此次研究通过生物信息学进行了初步的探索，结果表明组织相容性复合物Ⅱ分子通过介导T和B淋巴细胞抗原呈递途径加剧炎症分子分泌，导致骨稳态失衡。
此次研究有几个优点：首先，利用迄今为止最大的公开全基因组关联研究数据，创新性地使用了东亚人种与欧洲人种的数据，使用多组织多组学的综合分析结合共定位分析将减少来自单组学或单组织的假阳性或假阴性遗传数据的影响，且增加了结果的广泛适用性[37]；其次，富集分析说明了这些靶基因的功能特征和调控关系，为骨质疏松症药物开发提供了潜在的途径；此外，鉴于单细胞之间的异质性，单细胞测序分析可以帮助揭示可能在骨质疏松症中发挥重要作用的可能细胞类型的特异性基因靶标和通路[38]。此次研究从鉴定骨质疏松症相关基因到可能的机制进行了综合评估，提出了具有令人信服证据的骨质疏松症基因靶点。
同时，此次研究具有以下几点局限性：首先，基于汇总数据的孟德尔随机化分析中表达数量性状位点的数量有限，大多数不超过3个单核苷酸多态性，这限制了孟德尔随机化结果的可信度；虽然基于汇总数据的孟德尔随机化分析明确了因果关系，但它暴露了与结果关系之间存在线性联系，这可能无法准确反映在实际临床环境中观察到的效应大小。其次，此次研究主要关注顺式表达数量性状位点及其与骨质疏松症的关系，可能忽略了导致疾病复杂性的其他调节和环境因素；虽然富集分析很有价值，但其有固有的局限性，因为它依赖于预定义的基因集或途径，而这些基因集或途径可能不包括所有可能的生物学机制或相互作用。缺乏显著的富集并不一定意味着没有生物学相关性。最后，疾病对靶点的影响非常广泛，此次研究结果的临床相关性需要进一步验证，缺乏与此次研究相关的临床数据是一个重大限制。
结论：此次研究利用基于汇总数据的孟德尔随机化分析和共定位分析确定了3个潜在的骨质疏松症基因靶点，这些发现为更有效的骨质疏松症治疗提供了有希望的线索，基于HLA-DQA、HLA-DQB基因在中国人群中的研究，临床中有必要检测血清核因子κB受体活化因子配体/骨保护素比值的监测，识别高骨吸收风险的骨质疏松症亚型。基于HLA-DQA、HLA-DQB基因的促炎作用，有必要开展免疫调节治疗(如JAK抑制剂托法替布等药物)，从而抑制HLA-DQ介导的T细胞活化或者直接阻断白细胞介素17信号，间接阻断核因子κB受体活化因子配体通路，减少骨流失。基于HLA-DQA、HLA-DQB基因通过微生物组-免疫轴对核因子κB受体活化因子配体的间接调控作用，在临床诊疗中，有必要进行对肠道-骨骼轴的干预，对HLA-DQ风险等位基因的人群使用益生菌，调节肠道菌群，有可能降低系统性炎症以及核因子κB受体活化因子配体水平。未来有必要开展对上述基因的药物研究。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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通过整合东亚与欧洲人群的全基因组关联研究数据，结合QTL数据、单细胞测序技术及基于汇总数据的孟德尔随机化分析，本研究构建了多维度骨质疏松治疗靶点挖掘体系，突破传统单一人群遗传研究的局限性。跨群体分析揭示遗传互补性：通过整合跨种族全基因组关联研究与数量性状位点数据，验证了非编码风险位点对骨细胞中特定受体基因的因果调控效应，并通过依赖工具的异质性检验排除多效性干扰。单细胞测序进一步追踪该受体基因在细胞分化中的动态表达，揭示其在骨吸收失衡中对关键细胞群体的调控作用。这一策略不仅实现从遗传关联到细胞机制的解析升级，更推动精准治疗优化，指导东亚患者调整靶向药物剂量，并利用富集通路特征探索特定细胞亚群调控通路的小分子药物。在创新层面，本研究首次将东亚人群与欧洲人群的全基因组关联研究数据跨种族结合基于汇总数据的孟德尔随机化分析共定位算法，通过校正连锁不平衡差异，精准定位东亚人群特异性靶点，并构建“细胞-基因-通路”三维靶点筛选体系，系统性解析骨代谢细胞中关键调控网络。此外，基于汇总数据的孟德尔随机化分析与单细胞多组学数据构建的首个东亚骨质疏松靶点验证平台(涵盖大规模全基因组关联研究、单细胞转录组)，实现从遗传变异到临床表型的全链条因果推断，为全球药物研发提供高精度证据支持。该研究通过多源数据融合与基于汇总数据的孟德尔随机化分析因果推断技术的创新应用，将骨质疏松机制解析精度提升至细胞亚群水平，为开发高效低毒的治疗方案奠定基础，标志着骨代谢疾病研究向精准医学迈出关键一步。

多组学拓展骨质疏松症的新治疗靶点：亚洲、欧洲项目组数据分析

Multi-omics approach unveils novel therapeutic targets for osteoporosis: integrated analysis of Asian and European gene-tissue expression consortium data

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