2.1   营养状况相关性状与炎症性肠病的连锁不平衡评分回归分析   为探讨营养状态与炎症性肠病及其亚型之间的遗传相关性，采用连锁不平衡评分回归方法进行评估。结果显示，维生素D与炎症性肠病之间存在显著负相关(rg=-0.080，P=0.0294)，同时维生素D与溃疡性结肠炎亦呈负相关(rg=-0.0871，P=0.0274)。此外，四肢瘦体质量与炎症性肠病(rg=-0.1004，P=0.000 2)、四肢瘦体质量与溃疡性结肠炎(rg=-0.1002，P=0.000 2)、四肢瘦体质量与小肠型克罗恩病(rg=-0.081，P=0.035)、握力与小肠型克罗恩病(rg=-0.125，P=0.035)之间均存在一定程度的负向遗传相关。值得注意的是，对于部分微量营养素(如铁)，由于样本量有限、单核苷酸多态性覆盖不足或原始数据质量欠佳，连锁不平衡评分回归模型难以可靠估算遗传力，遗传力与相关性结果无法计算。相关结果详见表1。
2.2   营养状况相关性状与炎症性肠病的跨表型关联分析   为识别同时影响营养状态与炎症性肠病的关键单核苷酸多态性，进行了跨表型关联分析，结果发现，维生素D与炎症性肠病之间最显著的共享单核苷酸多态性为rs9273321 (PCAPSSOC=3.348×10-10)，位于HLA-DQB1基因区域内。白蛋白与炎症性肠病的显著共享单核苷酸多态性为rs4656309(PCAPSSOC=1.288×10-8)，位于FCGR2A基因区域，该基因与营养不良及自身免疫疾病密切相关[34-35]。在血红蛋白与溃疡性结肠炎之间共鉴定出5个共享单核苷酸多态性，其中最显著的为rs9266237 (PCAPSSOC=1.195×10-12)，位于HLA-B区域，该基因参与蛋白质代谢[36]。rs9274685为血红蛋白与炎症性肠病(PCAPSSOC=8.288×10-9)及小肠型克罗恩病(PCAPSSOC=1.599×10-9)间显著的共享单核苷酸多态性，该位点所在的区域包含HLA-DQB1，此前已被报道与初发诊断克罗恩病时具有较低血红蛋白水平以及发展为重症相关[37]。在ω-3多不饱和脂肪酸与炎症性肠病中，显著共享单核苷酸多态性为rs1979033 (PCAPSSOC=1.850×10-8)，位于CCNT2基因区域；而ω-3多不饱和脂肪酸与溃疡性结肠炎之间最显著的单核苷酸多态性为rs3846730(PCAPSSOC=4.466×10-9)，其位于IRF1基因区域，IRF1被认为在应对脂毒性损伤中发挥关键调控作用[38-39]。四肢瘦体质量与溃疡性结肠炎之间较为显著的共享位点为rs10060626(PCAPSSOC=4.736×10-14)，位于
CARINH基因区域内，被认为参与肠道稳态调节失衡的遗传易感机制[40]。
四肢瘦体质量与小肠型克罗恩病之间的关键共享单核苷酸多态性为rs206018(PCAPSSOC=2.886×10-12)，位于NOTCH4基因区域。握力与多个炎症性肠病亚型之间也发现显著共享单核苷酸多态性，其中rs2073643 (PCAPSSOC=1.920×10-11)与炎症性肠病显著相关；rs274555(PCAPSSOC=1.784×10-9)与大肠型克罗恩病相关；rs2523578 (PCAPSSOC=3.712×10-11)与溃疡性结肠炎相关；rs17799110(PCAPSSOC=4.237×10-11)则与小肠型克罗恩病相关。这些位点分别定位于SLC22A5、HLA-B与NCOA1基因区域，这些基因与骨骼肌的代谢功能密切相关[41-42]。
值得注意的是，在跨表型关联分析中共识别出702个显著单核苷酸多态性，其中164个位点尚未明确对应于已知基因。此外，未在铁、镁、叶酸、维生素B12与炎症性肠病之间，或在ω-3多不饱和脂肪酸与小肠型克罗恩病之间发现独立位点。对于大肠型克罗恩病，仅在血红蛋白、四肢瘦体质量及握力中发现具有独立关联性的单核苷酸多态性。所有纳入的单核苷酸多态性均满足以下筛选标准：单性状P < 1×10-3，跨表型关联联合分析P < 5×10-8。
2.3   营养状况相关性状与炎症性肠病的孟德尔随机化分析   双向两样本孟德尔随机化分析探讨了营养相关性状与炎症性肠病之间的潜在因果关系。工具变量的F统计量范围20.84-473.50，均值为38.25，表明研究结果不太容易受到弱工具偏倚的影响。正向孟德尔随机化逆方差加权法分析发现，每标准差(SD)镁水平的升高显著增加炎症性肠病风险(OR=1.41，95%CI：1.02-1.96，P=0.036)，见图2。加权中位数法分析结果亦呈相同趋势(OR=1.289，95%CI：0.874-1.900，P=0.200)，尽管结果未显示统计学显著。此外，逆方差加权法分析还发现镁与小肠型克罗恩病风险之间存在显著正向因果关联(OR=1.78，95%CI：1.04-3.03，P=0.035)，加权中位数法亦支持该结果(OR=2.112，95%CI：1.022-4.365，P=0.004 4)，而MR-Egger分析未显示统计学显著性(OR=2.835，95%CI：0.587-13.699，








P=0.251)。
除镁外，其他营养或肌肉减少症相关性状与炎症性肠病及其亚型之间未观察到显著因果关系，其中铁、维生素D、ω-3多不饱和脂肪酸因缺乏工具变量无法进行正向孟德尔随机化分析。逆方差加权法与MR-Egger模型的Q统计量P值提示结果无异质性，MR-Egger截距项检验未见水平多效性(P > 0.05)，Leave-one-out分析亦未发现单一位点对总体估计造成过大影响。
在反向孟德尔随机化分析中，发现多种炎症性肠病表型与白蛋白水平之间存在显著因果关联，包括炎症性肠病(Beta=-0.017，95%CI：-0.028至-0.005，P=0.006)、溃疡性结肠炎(Beta=-0.014，95%CI：-0.025至-0.004，P=0.008)、小肠型克罗恩病(Beta=
-0.014，95%CI：-0.025至-0.002，P=0.031)及大肠型克罗恩病(Beta=-0.012，95%CI：-0.022至-0.001，P=0.017)。维生素D也显示出对炎症性肠病(Beta=-0.005，95%CI：-0.010至-0.000 4，P=0.034)及大肠型克罗恩病(Beta=-0.008，95%CI：-0.012至-0.004，P=0.000 3)具有保护性因果作用。此外，溃疡性结肠炎与握力之间亦观察到可信的负向因果关系(逆方差加权法：Beta=-0.014，95%CI：-0.023至-0.005，P=0.002)。分析中未检出显著的异质性与多效性，Leave-one-out分析显示结果稳健。

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炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种胃肠道慢性炎症性疾病，近年来发病率不断上升，给个人、家庭和社会带来巨大负担[1-2]。炎症性肠病患者由于免疫炎症反应导致营养摄入减少、吸收不良、菌群失调和能量消耗增加，进而引起营养状况欠佳、体质量减轻及肌肉量偏低[3]。肌肉减少症与炎症性肠病的病情进展相关，特点是肌肉质量和力量的迅速下降[4]。同时，多种血清营养指标(包括矿物质、维生素、血红蛋白、白蛋白和脂肪)与炎症性肠病的严重程度存在关联[5-8]。尽管通过饮食补钙被认为可能缓解炎症性肠病症状[9]，并在动物实验中得到一定支持[10-11]，但随机对照试验却未显示出显著疗效[12]。血清白蛋白水平被证实与炎症性肠病活动性呈负相关，但现有相关研究大多基于横断面调查，缺乏前瞻性证据[8，13]。关于肌肉减少症影响炎症性肠病严重程度的研究也较少且结论不明确[14]，可见营养、营养状况与炎症性肠病密切相关，但既往研究在阐明因果关系方面存在不足。针对特定营养素的精准调控是延缓炎症性肠病病程的关键，临床上有必要发展更为精细的营养干预策略，如构建新型生物材料递送系统，以提高关键营养素的吸收效率或实现靶向调节，从而提供更为精准的营养支持。
近年来，综合性分析方法，尤其是全基因组跨表型分析的发展和广泛应用，提供了对共有和独特遗传结构的深入见解，有助于克服当前研究的局限性，增强对发病机制的理解[15]。该分析方法包含多个部分：用于估算整体和局部遗传性的遗传相关性分析、用于识别共享遗传位点的跨表型meta分析，以及用于因果推断的孟德尔随机化分析。这些先进方法潜力巨大，但尚未被常规应用于探究炎症性肠病与常见合并症(如微量营养素缺乏和肌肉减少症)的遗传关联。对炎症性肠病相关炎症、免疫异常和遗传机制的深入研究有望完善病因学认识，同时也为新药物开发提供理论参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工

1   资料和方法   Data and methods
1.1   设计   基于公开的全基因组关联研究汇总数据，系统评估多种微量营养素及肌肉减少症相关表型与炎症性肠病包括溃疡性结肠炎及克罗恩病的遗传关联。综合采用连锁不平衡评分回归、跨表型关联分析及双向两样本孟德尔随机化等统计遗传学方法，分别探讨性状间的遗传相关性、共享遗传位点及因果关系。图1展示了此研究的概念框架。
1.2   时间及地点   研究于2024年8月至2025年3月在广州中医药大学完成。

1.3   全基因组关联研究数据来源   在临床营养状态表型方面，选取矿物质、维生素、血红蛋白、白蛋白及多不饱和脂肪酸作为主要评价指标。结合肌肉减少症的诊断标准，将四肢瘦体质

量与握力纳入分析，作为代表性表型。其中，握力测定能有效反映手部肌肉功能，已被广泛用于肌肉减少症的筛查与诊断；四肢瘦体质量指除去脂肪后的四肢瘦体组织总量，被认为比全身瘦体质量更能准确反映肌肉量[16]。

与营养相关的最新全基因组关联研究数据来源于GWAS Catalog数据库(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)，由美国国家人类基因组研究所(National Human Genome Research Institute，NHGRI)和欧洲生物信息研究所(European Bioinformatics Institute，EBI)共同建立与维护，系统收录并整理已公开发表的全基因组关联研究及相关源数据，涵盖多种性状和疾病的遗传变异信息。检索范围涵盖研究起始时间至2025-02-20。在初步筛选中，共获得12项暴露因素的欧洲人群全基因组关联研究数据，包括循环水平的钙(62 143例参与者)[17]、镁(20 707例参与者)[17]、铁(15 335例参与者)[17]、叶酸(5 998例参与者)[17]、维生素B12(19 415例参与者)[17]与维生素D(443 734例参与者)[18]、血红蛋白(396 624例参与者)[19]、白蛋白(88 315例参与者)[20]、ω-3多不饱和脂肪酸(88 268例参与者)[20]、ω-6多不饱和脂肪酸(88 268例参与者)[20]，以及用于评估肌肉减少症的四肢瘦体质量和握力数据[21-22]。由于硒、磷等营养素缺乏公开全基因组关联研究数据，故未纳入此研究分析。四肢瘦体质量的工具变量包含450 243名参与者的全基因组关联研究数据。四肢瘦体质量采用生物电阻抗分析法测得。握力减弱相关的工具变量则来源于一项涵盖174 488名参与者的研究。
炎症性肠病及其亚型的遗传关联估计值来源于芬兰基因组项目(FinnGen Project)第10版(R10)公开数据(https://finngen.gitbook.io/documentation/)。该项目自2017年启动，是一项基于芬兰全国范围内的志愿者和患者的大规模前瞻性队列研究，整合了官方健康登记系统中的电子病历信息与生物样本的基因数据。炎症性肠病及其亚型的诊断依据ICD编码，并通过芬兰社会保险机构的代码加以验证，最终纳入9 083例炎症性肠病患者与403 098名对照，5 931例溃疡性结肠炎患者与405 386名对照，2 205例小肠型克罗恩病患者与392 974名对照，以及1 731例大肠型克罗恩病患者与392 974名对照。
所引用的全部全基因组关联研究数据均来源于已公开发表的研究，原始研究均经相应伦理审查委员会批准，因此无需再次获取受试者知情同意或额外伦理审批。
1.4   遗传相关性分析   连锁不平衡评分回归方法被广泛用于估算不同性状或疾病之间的遗传相关性[23-24]。此研究采用HapMap3参考面板对全部全基因组关联研究汇总统计数据进行过滤，该面板以较高的基因型填充准确性而被广泛应用。对与参考面板不一致的单核苷酸多态性位点，若其次要等位基因频率≤0.01，或基因型填补信息评分≤0.9，均予以剔除[25]。连锁不平衡评分回归方法通过分析检验统计量与连锁不平衡评分之间的关联，评估观察到的信号膨胀是源自真实的多基因效应或是偏倚带来的影
响[26]。遗传协方差的估计通过将性状1的每个变异位点的z分数与性状2的每个变异位点的z分数相乘对连锁不平衡评分进行回归实现。全基因组水平的遗传相关性估计值(rg)通过对遗传协方差进行标准化(以单核苷酸多态性位点可遗传性为标准)计算，取值范围为-1至1，其中-1表示完全负相关，1表示完全正相关。当P < 0.05时，认为存在潜在的遗传相关性。
1.5   跨表型meta分析   跨表型关联分析通过整合全基因组关联研究汇总统计数据，能够识别多个相关性状之间共享的遗传位点，同时有效规避人群结构及隐性亲缘关系等混杂因素的干扰[27]。该方法提供两种检验统计量：SHom与SHet。SHom方法基于固定效应meta分析方法，适用于各性状遗传效应方向与大小一致的情形。然而，在多性状联合分析中，各性状间往往存在异质性，SHom的适用性受到限制。SHet方法则在SHom基础上引入更高统计效能，能够更好地处理多性状间普遍存在的遗传效应异质性，包括源自不同研究设计、环境因素或人群背景的差异。在此研究中，采用成对SHet检验，将微量营养素、肌肉减少症性状与炎症性肠病的全基因组关联研究汇总数据进行联合分析。为筛选独立单核苷酸多态性位点，使用PLINK软件的clumping功能，参数设定如下：clump-p=0.99，clump-r2=0.2，clump-kb=500[28]。在显著性判断标准上[29]，单一性状中单核苷酸多态性显著性阈值设定为P < 1×10-3，跨性状联合分析中的显著性阈值设定为P < 5×10-8。
1.6   孟德尔随机化分析   孟德尔随机化分析因在控制混杂因素及避免反向因果关系方面与观察性研究和随机对照试验具有相当效能，但更具便利性，已被广泛应用于因果推断研究。此研究孟德尔随机化分析采用双向分析策略，分别以营养素和肌肉减少症相关表型为暴露变量，炎症性肠病及其亚型为结局变量，后续再进行反向设置进行因果关系评估。在选择工具变量时，以P < 5×10-6为筛选阈值，设定clump-kb为10 000、clump-r2为0.001，确保所选单核苷酸多态性之间相互独立。同时，出于对等位基因方向一致性的不确定性考虑，回避了回文型单核苷酸多态性的使用。通过计算每个单核苷酸多态性的R2值评估暴露变量的多效性，并采用F统计量检验工具变量的有效性，当对应的F统计值> 10可认为无弱工具变量偏倚影响[30]。
在正向孟德尔随机化分析中，将微量营养素、四肢瘦体质量与握力作为暴露变量，将炎症性肠病及其亚型的全基因组关联研究数据分别作为结局变量进行因果估计。随后进行反向孟德尔随机化分析，即以炎症性肠病及其亚型为暴露变量，探讨是否对营养与肌肉减少症性状产生潜在因果影响。为获得总体因果效应估计值，分析中采用了逆方差加权法[31]、MR-Egger回归法[32]、加权中位数法[33]。多效性与异质性分别通过Cochran’s Q统计量和MR-Egger截距项进行检验。敏感性分析采用Leave-one-out方法评估单个单核苷酸多态性对整体结果的影响。此外，通过绘制漏斗图和森林图，直观评估多效性对结果的潜在干扰。

3   总结与展望   Summary and prospects 
此次研究采用3种互为补充的遗传流行病学方法，系统探讨了营养状态与炎症性肠病及其亚型的遗传关联。研究结果揭示了维生素D与炎症性肠病及溃疡性结肠炎之间存在显著的遗传相关性。跨表型关联分析进一步识别出多个微量营养素性状与炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)之间的共享遗传位点。此外，孟德尔随机化分析表明，血清镁水平升高与小肠克罗恩病的风险显著增加相关。反向孟德尔随机化分析结果显示，炎症性肠病、溃疡性结肠炎、小肠克罗恩病及大肠克罗恩病与白蛋白之间、炎症性肠病与维生素D之间存在因果关联。此次分析结果在一定程度上与既往观察性研究的结论一致，并在多个关键点上提供了新的遗传证据和生物学见解。通过整合遗传相关性分析、跨表型关联分析及双向孟德尔随机化分析等多种策略，提升了统计效能，较以往研究更具系统性与解析力，揭示了调控炎症性肠病与营养性状的潜在共同基因区域及生物
机制。
基于公开的全基因组关联研究汇总统计数据，运用多种先进的统计方法评估了营养状态与炎症性肠病之间的遗传相关性。分析结果显示，维生素D与炎症性肠病及溃疡性结肠炎之间存在负向遗传相关，提示这两种疾病可能共享部分遗传基础。此前一项研究整合维生素D缺乏者与炎症性肠病患者的全基因组关联研究数据，也揭示了两者之间存在显著遗传关
联[43]。观察性研究及Meta分析发现，血清维生素D水平与炎症性肠病活动度呈负相关[44-45]，这在某种程度上印证了此研究的结果——正向孟德尔随机化分析并未显示维生素D与炎症性肠病有因果关系，而在反向孟德尔随机化分析显示患有炎症性肠病会导致维生素D水平下降。在葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎模型中，维生素D与维生素D受体轴通过多条核心通路限制炎症与维持屏障，包括上调Notch-1促进紧密连接蛋白表达，降低通透性[46]，激活维生素D受体抑制NLRP6炎性小
体[47]，以及抑制GATA1-STING-IRF3-IFN-β先天免疫通路以缓解炎症负荷[48]。
上述证据与观察到的负向遗传相关一致，说明维生素D功能相关基因变异可能通过免疫-黏膜屏障-微生态通路与炎症性肠病的易感性在遗传上呈相反方向偶联。临床研究显示补充膳食维生素D可改善临床结局，尤其在缓解期克罗恩病患者中[49-50]。一项2024年的Meta分析显示，维生素D补充可降低炎症性肠病临床复发风险(RR值约0.64)，在克罗恩病缓解期亚组效应更显著(RR值约0.47)[51]。同期Cochrane数据库的综述亦提示，相比安慰剂或不干预，维生素D组临床复发更少，但证据确定性偏低，提示仍需更大样本随机对照试验验证[52]。然而在此次正向孟德尔随机化分析中并未得出这种因果关系，这可能是因为临床干预试验反映的是短期可改变的营养状态对疾病结局的影响，而两样本孟德尔随机化分析是终生遗传暴露的平均效应，二者在暴露定义与时间尺度上并不对称。维生素D更像状态指标而非长期通路活性的直接读数，受季节、纬度与生活方式显著影响。因此一个可能的解释是，现有两样本孟德尔随机化对维生素D的工具变量代表某一状态下的情况，若维生素D与炎症性肠病的联系呈非线性或疾病阶段依赖，则可能造成工具变量与真实结果存在偏差[53-54]。虽然在连锁不平衡评分回归分析以及反向孟德尔随机化分析结果中均显示炎症性肠病与维生素D的负向关联，但很可能反映的是疾病后果而非上游致病机制。这一共享基础更可能指向免疫、黏膜屏障与微生态等共同通路(如维生素D受体信号通路、抗微生物防御、上皮修复)，而非单一维生素D浓度对炎症性肠病发生的线性因果。
在反向孟德尔随机化分析中，炎症性肠病及其亚型均显示与白蛋白存在显著的因果关系，而在遗传相关性分析中并未揭示存在显著关联。研究表明，白蛋白与炎症性肠病严重程度似乎存在关联，独立验证队列显示，较低的血清白蛋白水平与急性重症溃疡性结肠炎患者对静脉激素治疗无应答相关[55]。Meta分析显示较低白蛋白水平显著增加急性重症溃疡性结肠炎患者因病情恶化而接受结肠切除术的风险[56]。然而目前仍没有证据支撑补充白蛋白可有效改善炎症性肠病预后，随机对照试验证实在标准激素与全肠内营养基础上额外静脉补充白蛋白并不改善急性重症溃疡性结肠炎激素治疗失败以及不良事件发生[57]。在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠模型中给予氨基酸平衡饮食可降低炎性因子、上调紧密连接蛋白并改善肠道菌群，提示白蛋白只是疾病活动与营养受损的结果性标志物，白蛋白本身并不是炎症性肠病的上游致病因素[58]。需要注意的是，疾病与低白蛋白之间存在较多中间因素，炎症性肠病活动首先带来全身炎症与肠黏膜屏障受损，使患者进食减少、吸收受限与肠蛋白丢失增加，导致低白蛋白。虽然分析结果支持炎症性肠病发生发展会导致白蛋白降低，但仍无法充分说明有直接的因果关系。
此次孟德尔随机化分析发现血清镁水平与炎症性肠病、小肠克罗恩病风险之间存在正向因果关系，该发现具有一定的新颖性，需进一步研究加以验证。既往一项孟德尔随机化研究与此研究结果类似，显示遗传预测的循环镁水平与克罗恩病和溃疡性结肠炎的风险升高相关[59]。然而此次基于连锁不平衡评分回归和跨表型关联分析的遗传相关性分析结果并未支持镁与炎症性肠病之间存在直接的遗传联系。动物实验研究表明，膳食镁摄入可显著缓解葡聚糖硫酸钠诱导的急性和慢性结肠炎，机制可能与抑制炎症反应有关，包括免疫细胞浸润减少及促炎因子水平下降等[60-61]。但此次孟德尔随机化分析结果与这些实验室研究结果显示出相反的效应，这可能与血清镁水平未能全面反映机体镁储存状态有关[62]。在慢性炎症疾病中，炎症反应可干扰血中微量营养素的稳定性，导致血清浓度不能准确反映真实营养状态[63-64]。实际上，膳食镁的摄入量与血清镁浓度之间相关性较低[29]。即使在镁摄入达到推荐量时血清镁水平的提升亦有限，且主要发生于基线血清镁偏低的人群。循环中镁离子浓度可能体现的是体内镁的稳态点，而非肠道组织中镁含量的真实水平。在生物材料植入的局部环境中，材料降解释放的镁离子可明显改变局部微环境并发挥抗炎作用[65]，提示未来亟需在大样本人群中建立更加准确可靠的炎症性肠病患者镁营养状态评估及干预方法，以明确镁在疾病进展中的作用及潜在干预价值。
四肢瘦体质量与握力分别代表肌肉量与上肢肌肉力量，是肌肉减少症常用的评估指标。此次分析结果显示四肢瘦体质量与炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和小肠克罗恩病)之间存在一定程度的遗传相关性。然而，孟德尔随机化分析未发现四肢瘦体质量与炎症性肠病之间以及握力与小肠克罗恩病之间存在直接的因果关系，这一发现表明四肢瘦体质量和握力虽然在遗传层面上受疾病相关因素影响，但对炎症性肠病的作用可能并非通过直接的遗传通路实现，而更可能在疾病发展过程中发挥间接作用。近年来多项研究显示，肌肉减少症与炎症性肠病不良临床结局风险显著升高密切相关，包括治疗失败、术后并发症等，这提示在临床管理中积极干预肌肉减少症在改善炎症性肠病患者预后方面具有重要作用[66-67]。此外，现有大多数研究多为回顾性观察研究，尚缺乏足够证据明确肌肉减少症与炎症性肠病之间的因果关系。因此，未来仍需开展前瞻性大样本研究和机制性研究，以进一步阐明肌肉减少症在炎症性肠病发生发展中的作用机制及干预价值。
跨表型关联分析方法识别到多个与营养状态和炎症性肠病有关的遗传位点，其中IRF1与HLA-DQB1位点在炎症性肠病的潜在发病机制中具有重要意义。IRF1基因已被发现与ω-3多不饱和脂肪酸诱导的炎症耐受相
关[68-69]。在人类炎症性肠病患者及葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠模型的结肠上皮组织中IRF1表现出差异性表达，过度表达可加剧肠上皮细胞损伤，提示IRF1可能在炎症性肠病发病中发挥促炎作用[70-71]。HLA-DQB1基因位于人类白细胞抗原复合体Ⅱ类区域，既往研究表明HLA-DQB1基因与多种微量营养素缺乏存在关联[72]。在炎症性肠病患者中，HLA-DQB1等位基因的表达水平与疾病临床严重程度呈负相关，这可能与它介导的免疫-炎症调节紊乱密切相关[73]。此外，分析鉴定出的其他共享位点，如NOTCH4、SLC22A5和NCOA1等同样值得关注。NOTCH4所属的Notch信号通路在维持肠道干细胞稳态和组织再生中发挥关键作用，NOTCH4的活化可增强干细胞效能并促进组织器官的修复与分
化[74]。SLC22A5基因编码肉碱转运蛋白OCTN2，参与细胞能量代谢；OCTN2功能缺陷小鼠会自发出现肠道绒毛萎缩、上皮损伤和炎症浸润，提示正常肉碱代谢对肠黏膜完整性及再生至关重要[75]。NCOA1是核受体共激活因子，在创伤修复过程中作为转录调控的关键节点，调节细胞增殖、生存和免疫反应等过程[76]。上述结果提示，这些共享遗传位点可能通过参与免疫调控和营养代谢失衡，功能异常可能影响肠道组织的修复再生能力，甚至影响生物材料植入后引发的生物应答。
相较于既往研究，此次分析结果具有一定的优势。通过评估不同表型间的共享遗传位点，遗传相关性分析与跨性状meta分析有助于揭示观察到的关联背后的遗传基础；而孟德尔随机化分析则用于进一步验证性状之间的因果关系。结果表明，微量营养素缺乏可能加剧炎症性肠病的疾病严重程度，提示二者可能具有潜在的机制联系。观察性研究普遍发现微量营养素缺乏与炎症性肠病之间存在密切关联，且目前遗传或表观遗传学机制的直接证据仍较为有限。孟德尔随机化方法从遗传角度提供因果推断，弥补了既往研究在控制混杂因素及反向因果问题方面的不足，从而更为可靠地揭示了多种性状间的潜在因果关系。此外，跨表型关联分析方法成功识别出若干关键位点在多种性状中呈现多效性表现，为理解微量营养素代谢异常与炎症性肠病的交叉机制提供了新的线索。从“遗传-表型-通路”的角度看，微量元素可能通过影响黏膜屏障完整性、巨噬细胞极化及肠道菌群稳态等机制，参与炎症性肠病的易感性修复过程，这提示在相关药物或营养干预策略的开发中，除关注微量元素本身的剂型优化与生物利用度外，更应结合作用通路和局部微环境，探索更具针对性的给药策略。鉴于不同克罗恩病亚型在临床表现和治疗策略上的细微差异，进一步纳入大肠型与小肠型克罗恩病的遗传数据进行亚型分析，结果显示二者在微量营养素缺乏方面呈现出不同的遗传学特征，提示未来应针对克罗恩病亚型的差异性进行药物研发与个性化治疗，有望为改善临床预后提供新策略。
此次研究存在一定的局限性。首先，炎症性肠病作为一种复杂性疾病，涵盖溃疡性结肠炎和克罗恩病，且在临床上常根据疾病活动度分为轻度、中度和重度而采取不同的治疗策略。若要进一步识别新的共享遗传位点，有必要扩大样本量，特别是针对炎症性肠病不同亚型并根据样本基础信息(如性别、年龄)及相关临床特征采用更精细的亚组分析，以提高分析的精确性。其次，此次分析所采用的全基因组关联研究数据及样本主要来自欧洲人群，这是因为目前关于多种微量营养素、肌肉减少症评估指标及炎症性肠病的大规模全基因组关联研究数据均来自欧洲。然而，这种针对单一种族群体的研究结果可能限制在其他人群中的推广。此外，此研究主要依赖数据库与统计算法进行分析，研究结论的解释依赖于现有的生物信息资源，因此仍需通过进一步的临床研究以及实验室功能研究来验证可重复性与临床价值。在明确这些局限性的同时，也应看到此研究的分析思路和结果对中国相关领域有一定的参考价值，可为中国开展基于本土人群的大规模队列研究和功能实验提供参考，尤其是在探索相关微量营养素的营养代谢与肠道屏障功能交互机制方面，也启发个体化营养干预与疾病管理策略的制定。
结论：此研究在既往关于微量营养素、肌肉减少症与炎症性肠病之间观察性关联的基础上，进一步利用全基因组关联研究数据，通过先进的统计遗传学方法进行系统分析。研究结果显示，镁、维生素D及肌肉减少症相关表型与炎症性肠病严重程度存在一定的遗传关联，强调了以营养为靶点的管理策略在炎症性肠病预防与治疗中的潜在价值。未来应开展更多临床与动物模型研究，深入探讨微量营养素及肌肉减少症性状的遗传机制，以推动营养干预在炎症性肠病精准治疗中的转化与应用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工

近年来，炎症性肠病研究热点已由单纯的免疫炎症机制拓展至营养代谢、微生物组及遗传易感的多维交互领域。观察性研究普遍提示，微量营养素缺乏和肌肉减少症等因素与炎症性肠病严重程度及预后密切相关，但因混杂及反向因果限制，因果关系尚不明确。统计遗传学技术的发展，特别是全基因组关联研究、连锁不平衡评分回归、跨表型关联分析及孟德尔随机化的应用，为从遗传层面解析炎症性肠病与营养相关性状的机制提供了新路径。未来，结合多组学数据与纵向队列，整合机器学习与系统生物学方法，有望实现精准风险预测与靶向营养干预。本研究系统评估了炎症性肠病与多种营养及肌少症表型的遗传关联，在揭示潜在病理机制与支持个体化治疗策略方面具有一定创新性与参考价值。

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