羧肽酶 M：基于eQTL数据库与芬兰基因大数据揭示骨坏死治疗的新靶点

doi:10.12307/2026.037

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (11): 2870-2876.doi: 10.12307/2026.037

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羧肽酶 M：基于eQTL数据库与芬兰基因大数据揭示骨坏死治疗的新靶点

高鑫海1，谭黄圣1，何升华2

1广州中医药大学第四临床医学院，广东省深圳市 518000；2深圳市中医院骨伤科二病区，广东省深圳市 518000

收稿日期:2025-01-24 接受日期:2025-04-03 出版日期:2026-04-18 发布日期:2025-09-06
通讯作者: 何升华，硕士，主任中医师，深圳市中医院骨伤科二病区，广东省深圳市 518000
作者简介:高鑫海，男，2001年生，江西省宜春市人，汉族，2023年江西中医药大学毕业，医师，主要从事中西医结合防治脊柱相关疾病研究。
基金资助:
深圳市“医疗卫生三名工程”项目(SZZYSM202211004)，项目负责人：何升华

Carboxypeptidase M: unveiling a new therapeutic target for osteonecrosis based on eQTL Database and Finnish Genetic Big Data

Gao Xinhai1, Tan Huangsheng1, He Shenghua2

1The Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Shenzhen 518000, Guangdong Province, China; 2The Second Ward of the Orthopedics and Traumatology Department, Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518000, Guangdong Province, China

Received:2025-01-24 Accepted:2025-04-03 Online:2026-04-18 Published:2025-09-06
Contact: He Shenghua, MS, Chief physician, The Second Ward of the Orthopedics and Traumatology Department, Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518000, Guangdong Province, China
About author:Gao Xinhai, Physician, The Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Shenzhen 518000, Guangdong Province, China
Supported by:
Shenzhen “Healthcare Sanming Project,” No. SZZYSM202211004 (to HSH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
表达数量性状位点(eQTL)数据：是指能够解释基因表达水平变异的遗传变异位点，是揭示基因功能调控的重要工具。在此研究中，表达数量性状位点数据用于分析羧肽酶M基因的表达变化与骨坏死的遗传关联。通过将表达数量性状位点与全基因组关联研究数据相结合，研究进一步确认了与骨坏死相关的遗传变异与羧肽酶M基因表达共享因果位点。这一过程为探索羧肽酶M基因在骨坏死中的保护作用提供了定量证据，从而支持羧肽酶M作为潜在治疗靶点的开发。
全基因组关联研究(GWAS)数据：通过对大量样本的基因组扫描，发现与疾病或性状显著相关的遗传变异，是探索遗传风险因素的核心方法。在此研究中，全基因组关联研究数据用于识别骨坏死显著关联位点，并结合表达数量性状位点数据，评估这些位点是否影响羧肽酶M基因的表达。通过共定位分析，研究进一步验证了骨坏死的全基因组关联研究信号与羧肽酶M的表达数量性状位点信号共享因果变异。这一分析为羧肽酶M基因作为骨坏死治疗靶点的遗传学基础提供了重要支持。

背景：骨坏死是一种以骨组织缺血性坏死为特征的慢性骨科疾病，现有治疗手段虽能延缓疾病进展，但无法彻底治愈，亟需探索新的治疗靶点。基于此背景，组学技术的发展为解析复杂疾病的遗传机制提供了有效工具，其中表达数量性状位点数据和全基因组关联研究数据能够揭示遗传变异对基因表达的影响。
目的：探索羧肽酶 M基因在骨坏死中的潜在保护作用，评估其作为新的治疗靶点的可能性，并为骨坏死的精准治疗提供理论依据。
方法：采用双样本孟德尔随机化分析，整合了2个国际数据库：eQTLGen和FinnGen GWAS。eQTLGen由荷兰格罗宁根大学和爱沙尼亚塔图尔大学联合建设，涵盖31 684名欧洲人群，专注于揭示遗传变异对基因表达的调控作用；FinnGen GWAS数据库由芬兰生物银行联合多家科研机构构建，包含1 788例骨坏死患者与429 826名对照，致力于疾病表型和基因型的深度关联研究。对表达数量性状位点数据库中2 534个可成药基因进行系统筛选，发现了羧肽酶 M基因的表达数量性状位点信号与骨坏死全基因组关联研究信号共享因果变异。结合敏感性分析(包括异质性检测、水平多效应评估和留一法分析)、共定位分析进一步验证结果的可靠性和稳健性。
结果与结论：研究发现羧肽酶 M基因与骨坏死显著相关，羧肽酶 M高表达可显著降低骨坏死风险(OR < 1，错误发现率< 0.05)。共定位分析证实，羧肽酶 M的表达数量性状位点信号与骨坏死的全基因组关联研究信号共享因果变异(PP.H4=98.03%)。首次揭示了羧肽酶 M基因在骨坏死中的保护作用，明确它作为潜在治疗靶点的价值，为骨坏死的精准治疗提供了坚实依据，对中国基础医学和临床医学研究具有重要的借鉴意义。
https://orcid.org/0000-0002-2827-6899 (何升华)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 骨坏死, 羧肽酶 M, 表达数量性状位点, 孟德尔随机化, 全基因组关联研究, 治疗靶点, 可用药基因, 共定位分析

Abstract: BACKGROUND: Osteonecrosis is a chronic orthopedic disease characterized by ischemic necrosis of bone tissue. Current treatment methods can delay the disease progression, but cannot completely cure it. There is an urgent need to explore new therapeutic targets. Against this backdrop, the development of omics technologies has provided effective tools for analyzing the genetic mechanisms of complex diseases. Among them, expression quantitative trait locus (eQTL) and genome-wide association studies (GWAS) data can reveal the impact of genetic variations on gene expression.
OBJECTIVE: To explore the potential protective role of the Carboxypeptidase M gene in osteonecrosis, evaluate its possibility as a new therapeutic target, and provide a theoretical basis for the precision treatment of osteonecrosis.
METHODS: Two-sample Mendelian randomization analysis was adopted, integrating two international databases: eQTLGen and FinnGen GWAS. eQTLGen was jointly established by the University of Groningen in the Netherlands and the University of Tartu in Estonia, covering 31 684 European populations, which focuses on revealing the regulatory effect of genetic variations on gene expression. The FinnGen GWAS database was constructed by the Finnish Biobank in collaboration with multiple research institutions, containing 1 788 osteonecrosis patients and 429 826 controls, dedicated to in-depth research on the association between disease phenotypes and genotypes. This study systematically screened 2 534 druggable genes in the eQTL database and found that the eQTL signal of the Carboxypeptidase M gene shared causal variations with the GWAS signal of osteonecrosis. Sensitivity analyses (including heterogeneity detection, horizontal pleiotropy assessment, and leave-one-out analysis) and colocalization analysis were carried out to ensure the robustness and reliability of the results.
RESULTS AND CONCLUSION: The study found that the Carboxypeptidase M gene was significantly associated with osteonecrosis, and its high expression could significantly reduce the risk of osteonecrosis (odds ratio < 1, false discovery rate < 0.05). Colocalization analysis confirmed that the eQTL signal of the Carboxypeptidase M gene shared causal variations with the GWAS signal of osteonecrosis (PP.H4=98.03%). This study is the first to reveal the protective role of the Carboxypeptidase M gene in osteonecrosis, clarifying its value as a potential therapeutic target and providing a solid basis for the precision treatment of osteonecrosis. It has important implications for basic and clinical medical research in China.

Key words: osteonecrosis, Carboxypeptidase M, expression quantitative trait locus, Mendelian randomization, genome-wide association studies, therapeutic targets, druggable genes, colocalization analysis

中图分类号:

高鑫海, 谭黄圣, 何升华. 羧肽酶 M：基于eQTL数据库与芬兰基因大数据揭示骨坏死治疗的新靶点[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(11): 2870-2876.

Gao Xinhai, Tan Huangsheng, He Shenghua. Carboxypeptidase M: unveiling a new therapeutic target for osteonecrosis based on eQTL Database and Finnish Genetic Big Data[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(11): 2870-2876.

图/表（结果） 3

2.1 工具变量筛选与孟德尔随机化分析结果根据工具变量的选择标准，共筛选出2 534个可成药基因的39 155个单核苷酸多态性作为工具变量，这些单核苷酸多态性与暴露均具有显著的关联性，且所有工具变量的F值均超过20，最低为29.72，平均值为186.39，表明工具变量的效能较强，能够满足孟德尔随机化分析的假设要求。
基于逆方差加权法的孟德尔随机化分析结果显示，有317个可成药基因的表达水平与骨坏死显著相关(P < 0.05)。其中，4个可成药基因通过FDR多重检验校正(FDR < 0.05)，分别为CSK、EPHB4、ADCK3和CPM，见表2。此外，采用多种方法评估CPM、CSK、EPHB4和ADCK3基因高表达对骨坏死风险的保护作用。逆方差加权法分析显示，这4个基因的高表达均与骨坏死风险的显著降低相关，其中CPM基因的OR=0.47 (95%CI：0.34-0.66，P=1.10×10-5)，CSK基因OR=0.74(95%CI：0.66-0.83，P=4.95×10??)，EPHB4基因OR=0.85(95%CI：0.79-0.91，P=4.40×10??)，ADCK3基因OR=0.89(95%CI：0.84-0.93，P=6.47×10-6)，见图2。为验证结果的稳健性，进一步采用MR-Egger和加权中位数法进行分析。加权中位数法的结果与主要分析一致，4个基因均显示出显著的保护作用，见表3。在CSK、CPM基因中，MR-Egger效应估计值未达到统计显著性。通过留一法对工具变量进行敏感性分析，结果表明，逐一排除每个工具变量后，4个基因的整体效应估计值无明显变化，验证了分析结果的稳健性。
2.2 异常结果处理与敏感性分析在MR-Egger回归分析中发现，EPHB4基因存在显著水平的多效性，Cochran’s Q检验结果表明，CSK基因可能存在异质性，暗示这些基因未完全满足孟德尔随机化分析的假设要求。因此，为提高分析结果的准确性和稳健性，在后续分析中排除了EPHB4和CSK基因。
2.3 反向孟德尔随机化在反向孟德尔随机化分析中，以骨坏死为暴露变量、血液中基因表达的cis-eQTL为结局变量，对CPM基因和ADCK3基因

进行了方向性评估。分析结果显示，这2个基因在与骨坏死的反向分析中均未表现出显著的因果关联。这些结果表明，骨坏死对CPM和ADCK3基因表达的潜在因果影响并未得到支持，从因果关系的方向性上进一步验证了正向分析结果的可靠性。
2.4 共定位分析对于孟德尔随机化分析中通过FDR校正显著的基因，进一步进行了共定位分析，以评估eQTL信号与骨坏死GWAS信号是否共享因果变异。共定位分析结果显示(表4)，CPM基因的eQTL信号与骨坏死 GWAS信号具有显著的共定位(后验概率PP.H4 = 98.03%)，表明两者共享相同的因果变异，见图3。因此，根据孟德尔随机化分析与共定位分析的综合结果，CPM基因被认为是可能降低骨坏死风险的重要潜在药物靶点。

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引言

骨坏死是一种慢性骨科疾病，表现为骨组织缺血性坏死，常伴有剧烈疼痛、骨塌陷及功能障碍，严重降低患者的生活质量[1]。虽然创伤、高剂量糖皮质激素使用、酗酒和遗传是骨坏死的主要危险因素，但病因和发病机制尚未完全明晰[2]。目前，临床上采用的保守治疗和手术干预虽能在一定程度上延缓骨坏死进程，但尚无法彻底阻止进一步发展[3]。因此，识别新的治疗靶点并开发有效药物，对于减轻疾病负担和改善患者预后至关重要。
近年来，基因组学和多组学技术的快速发展为疾病的潜在病因研究提供了全新视角。孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)作为一种基于遗传变异的因果推断工具，利用遗传变异的自然分布特性，分析基因表达水平与疾病表型之间的因果关系，从而有效避免了环境混杂因素和反向因果关系的影响[4-5]。在药物靶点研究中，孟德尔随机化分析结合表达数量性状位点(expression quantitative trait locus，eQTL)数据，能够模拟特定基因表达水平变化对疾病风险的影响，为新型靶向药物的开发提供了强有力的理论支持[6-7]。
基于此背景，该研究利用eQTL和全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)数据，通过孟德尔随机化分析探索骨坏死的潜在药物靶点，对可成药基因进行系统筛选，并通过多种敏感性分析验证孟德尔随机化结果的可靠性。此外，通过共定位分析进一步确认关键基因。该研究不仅为精准治疗骨坏死提供了潜在靶点，还为组织工程技术的进一步优化指明了方向。未来，结合羧肽酶 M (carboxypeptidase M，CPM)基因调控机制的组织工程方案，或可有效提升骨坏死修复的效率与成功率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计严格遵循STROBE-MR研究规范[8]，确保研究设计、数据选择、统计分析及结果报告的完整性和透明性。研究总体设计的流程图如图1所示。采用双样本孟德尔随机化分析，将血液中可成药基因的cis-eQTL作为暴露变量，骨坏死的GWAS数据作为结局变量，探讨可成药基因表达与骨坏死易感性及疾病进展之间的因果关系。根据严格的纳入和排除标准筛选单核苷酸多态性作为工具变量，并进行多种敏感性分析以确保结果的可靠性。同时进行反向孟德尔随机化分析，以评估骨坏死与可成药基因表达之间的因果关系方向性，进一步增强研究的准确性和可靠性。此外，对显著的孟德尔随机化结果基因进行共定位分析，评估eQTL和骨坏死是否共享因果变异，进一步验证结果的可靠性。该研究通过整合eQTL与GWAS数据，旨在揭示骨坏死的潜在治疗靶点，探索基因表达水平与骨坏死的风险，为未来基于遗传靶点治疗骨坏死的药物开发提供了参考。
1.2 时间及地点研究于2024-09-30/10-13在深圳市中医院福田院区完成。
1.3 暴露数据可成药基因指编码具有作为药物靶点潜力的蛋白质的基因，其基因序列和结构与现有药物靶点相似[9]。此次分析所用的 2 534个可成药基因，来自eQTLGen数据库中的人体血液样本cis-eQTL数据[10]。该数据库由荷兰格罗宁根大学和爱沙尼亚塔图尔大学联合建设，汇集了37个数据集，总计31 684名参与者，主要为欧洲人群。这些数据用于识别与基因表达水平相关的遗传变异，这些变异位于基因中心位置1 Mb范围内。所有变异的次要等位基因频率均大于0.01。
1.4 工具变量选择为确保研究结果的可靠性和准确性，孟德尔随机化分析需满足以下3项关键假设[11]：①工具变量与暴露变量显著相关；②工具变量与任何混杂因素无关；③工具变量仅通过暴露变量影响结局变量，而不存在水平效应。
基于上述假设，此研究对每个可成药基因进行严格的工具变量筛选流程：①关联性筛选：从cis-eQTL数据中选择与基因表达显著相关的单核苷酸多态性，仅纳入P值低于全基因组显著性阈值(5.0×10⁻⁸)的单核苷酸多态性，这一阈值是GWAS研究中常用的标准，用于减少假阳性关联，并确保工具变量与暴露变量具有足够的关联性[12]；②独立性筛选：根据1 000基因组项目的欧洲人群参考数据，对单核苷酸多态性进行连锁不平衡聚类，设定连锁不平衡阈值为r² < 0.1，聚类窗口为10 000 kb[13]；③数据一致性筛查：对暴露数据和结局数据中不兼容的单核苷酸多态性进行等位基因频率方向性推断，不可确定方向性的单核苷酸多态性则剔除；④工具变量效能评估：计算F统计值，公式如下：F=(β/se)2。其中，β为与暴露因素的回归系数，se为标准误，反映了估计值的稳定性和可靠性。剔除F值< 20的单核苷酸多态性以避免弱工具变量偏倚[4，14]。

1.5 结局数据骨坏死结局数据来源于FinnGen GWAS数据库，该数据库由芬兰生物银行联合多家科研机构构建，整合了来自多种人群的基因型和表型信息，以支持复杂疾病的遗传研究[15]。该研究共纳入1 788例确诊为骨坏死的患者和429 826名对照(编号：M13_OSTEONECROSIS)，见表1。骨坏死患者的数据覆盖了多种亚型及病因，包括但不限于以下几类：①股

骨头特发性坏死：病因不明，常与局部血液供应中断相关；②糖皮质激素诱导性骨坏死：与长期或高剂量使用糖皮质激素相关，可能涉及脂质代谢异常和血管内皮功能障碍；③酗酒相关骨坏死：长期大量饮酒导致骨组织脂质代谢紊乱和微血管损伤；④系统性疾病引发的骨坏死：如系统性红斑狼疮、镰状细胞贫血等，这些疾病通过血管闭塞或免疫机制增加骨坏死风险；⑤癌症或骨质疏松症相关的双膦酸盐诱导性颌骨坏死：由于双膦酸盐类药物长期使用可能引发的骨代谢障碍。这些病例为研究提供了较为全面的骨坏死表型范围，从病因异质性到特定部位的分布。对照组涵盖了年龄、性别和人群来源多样的个体，以减少群体偏倚对分析的影响。数据的准确性由FinnGen项目的多轮质控流程确保，包括对表型定义和基因型调用的一致性验证[16]。
1.6 孟德尔随机化分析孟德尔随机化分析使用R包“TwoSampleMR”(版本0.5.6)完成[17]。当工具变量仅包含1个单核苷酸多态性时，使用Wald比值法；当工具变量包含多个单核苷酸多态性时，采用逆方差加权法，并辅以MR-Egger[18]、加权中位数法等方法验证结果的稳健性[19]。为控制多重检验误差，研究通过错误发现率(false discovery rate，FDR)校正显著性水平。
1.7 敏感性分析
(1)异质性检测：通过Cochran’s Q检验判断工具变量间是否存在异质性。若P < 0.05，说明工具变量间可能存在显著差异[20]。
(2)水平多效应评估：使用MR-Egger回归检测工具变量是否通过非目标路径影响结局。若MR-Egger回归的截距项P < 0.05，则说明存在水平多效应[21]。
(3) Leave-one-out分析：逐一去除工具变量进行分析，以评估单个变量对整体结果的影响，从而验证结果的稳健性和可靠性[22]。
通过一系列敏感性分析，最大限度地控制了潜在偏倚，为研究结论的可信度提供了坚实支持。
1.8 共定位分析对于在孟德尔随机化分析中表现显著的基因，该研究进一步使用R包“coloc”进行共定位分析[23]，以评估eQTL信号与骨坏死 GWAS信号是否共享因果变异。共定位分析是通过贝叶斯框架计算不同信号共定位可能性的一种统计方法，核心在于利用遗传位点的信息推断表型之间是否共享相同的因果变异[24]，显著的优势在于它能够结合多组学数据(如eQTL与GWAS)，同时排除假阳性关联，提供更为可靠的因果推断。
在此研究中，设定以下先验概率参数：①P1=1×10-4：单核苷酸多态性与基因表达相关的概率；②P2=1×10-4：单核苷酸多态性与结局(骨坏死)相关的概率；③P12 =1×10-5：单核苷酸多态性同时与基因表达和结局相关的概率。
共定位分析的输出包括5种后验概率(PP)[25]：①PP.H0：两种信号均无关联的概率；②PP.H1：仅基因表达信号相关的概率；③PP.H2：仅结局信号相关的概率；④PP.H3：两种信号独立但同时存在的概率；⑤PP.H4：两种信号共享因果变异的概率。当共定位后验概率(PP.H4) > 0.8时，认为eQTL信号与GWAS信号存在共享因果变异，提示该基因可能是骨坏死的潜在因果基因或治疗靶点[26]。

讨论

该研究利用孟德尔随机化分析方法，结合eQTL和GWAS数据，系统地筛选了骨坏死的潜在药物靶点，结果表明，CPM基因的高表达显著降低了骨坏死的风险(OR=0.471，FDR=0.031)。共定位分析进一步验证了CPM基因的eQTL信号与骨坏死 GWAS信号共享因果变异，为其作为保护性靶点提供了强有力的支持(PP.H4=98.03%)。目前CPM在骨坏死发生发展中的潜在作用机制包括以下几个方面。
3.1 炎症调节与免疫平衡骨坏死的关键病理特征之一是持续性局部炎症，这不仅破坏骨组织结构，还阻碍修复进程[27]。缓激肽是一种强效的血管活性肽，能够引发血管扩张、血管通透性增加及炎症因子的释放，过度激活可导致骨坏死区域的组织水肿和炎性细胞聚集[28]。补体片段C3a和C5a是经典的炎症递质，能够通过吸引中性粒细胞和巨噬细胞到受损区域，加剧炎症反应[29]。研究表明：CPM可降解缓激肽的C末端赖氨酸残基以及补体片段C3a/C5a，降低炎症活性，缓解组织水肿并减少炎症细胞的浸润[30]。此外，TSAKIRIS等[31]在小鼠炎症模型中发现，CPM降解基质细胞衍生因子1α的C末端赖氨酸残基，降低基质细胞衍生因子1α趋化功能，显著削弱基质细胞衍生因子1α与CXC趋化因子受体4的结合能力，减少炎症细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞)的过度募集，改善骨坏死区域的炎症负担。这些抗炎机制共同为CPM缓解骨坏死的炎症进程提供了潜在的治疗靶点。
3.2 血管生成与缺血修复骨坏死的核心病理特征之一是局部血供的显著减少，而改善微循环对于促进骨组织的修复至关重要[32]。基质细胞衍生因子1α趋化信号的过度激活(通过与CXC趋化因子受体4的强结合)会显著增加内皮细胞的迁移需求，导致能量代谢耗尽和机械应力负担增加，从而促进内皮细胞损伤[33]。研究表明，CPM通过降解基质细胞衍生因子1α的C末端赖氨酸残基，削弱其与CXC趋化因子受体4 的结合能力[34]，这一过程减少内皮细胞迁移所面临的机械应力和代谢压力，同时减少免疫细胞的异常聚集，缓解了炎症因子对内皮细胞的二次损伤[35]。与此同时，CPM 通过间接调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，维持内皮细胞间的紧密连接，增强了血管内皮生长因子的分泌与活性，促进内皮细胞增殖和迁移[36]。这一机制加速了新生血管的形成，为缺血区域提供了充足的氧气和营养供应。此外，CPM可通过构象串扰增强激肽B1受体的信号通路，显著促进内皮型一氧化氮合酶的激活，增加一氧化氮的输出，诱导血管平滑肌松弛和改善微循环，促进局部血管生成[37]。这些分子机制共同作用，使CPM成为调控血管生成、修复缺血性骨坏死的潜在治疗靶点。
3.3 细胞保护与抗氧化作用在骨坏死进程中，因活性氧的过量积累，氧化应激成为骨细胞凋亡的主要驱动因素[38]。而羧肽酶在调控氧化应激方面表现出显著的保护效应。相关研究表明，在敲除羧肽酶E基因的小鼠氧化应激模型中激活核因子E2相关因子2通路，可增加骨细胞凋亡率30%-50%[39]。此外，DEITEREN等[30]发现：在骨组织模型中，CPM通过降解促炎因子(如补体片段C3a和C5a)，减少炎性细胞因子(如白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α)的释放，不仅降低炎症活性，同时可抑制NADPH氧化酶的上游信号，可以减少活性氧水平约 40%。上述研究证明，CPM在抗氧化过程中不仅通过直接增强活性氧的清除能力，还能通过抑制NADPH氧化酶上游信号，从多层面降低氧化应激对骨细胞的破坏。这一多途径的保护机制使 CPM成为骨坏死治疗中一个潜在的重要靶点。
3.4 基质稳定性与骨修复骨基质的稳定性是维持骨组织功能的基础[40]，而CPM通过多重机制保护骨基质免受病理性破坏。首先，CPM调控转化生长因子β/Smad信号通路，阻断了转化生长因子β诱导的基质金属蛋白酶表达上调和活性增强，从而稳定了基质微环境[41]；其次，CPM能够通过激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号通路，增强骨髓间充质干细胞的成骨分化潜能，进一步加速骨组织修复[42]。上述研究证明：通过保护骨基质和增强成骨能力，CPM可提高骨组织的力学强度，为骨坏死患者的功能恢复提供了基础，展现了作为骨坏死潜在治疗靶点的应用前景。
该研究中MR-Egger的P值为0.225 6，未能显著支持CPM基因的因果效应，但OR值为0.46，表明在控制潜在偏倚后，CPM基因与疾病之间的效应大小为负向关系。同时，逆方差加权法(P=1.1×10-5)和加权中位数法(P=0.000 2)均显示出显著的因果关系，特别是逆方差加权法的显著性结果更具说服力，表明CPM基因在延缓骨坏死发生发展中发挥作用。综合来看，逆方差加权法和加权中位数法的显著结果为CPM基因在疾病中的潜在因果效应提供了有力的支持，而MR-Egger的结果则提示在偏倚控制下效应较小但仍具有一定的方
向性。
该研究揭示了CPM在骨坏死病程调控中的关键作用，具有重要的实际意义。靶向CPM的干预策略可能为骨坏死的早期治疗提供全新的路径，尤其是在减轻炎症、保护血管内皮功能及抑制骨基质降解方面展现了显著优势。此外，CPM的多靶点作用特性为整合治疗提供了基础，使其有潜力成为骨坏死精准医学中的关键分子靶点。
未来的研究可以从以下方面展开：①探索CPM基因具体的调控网络及与其他关键信号通路的交互作用；②开发靶向调控CPM活性的药物，评估CPM在骨坏死动物模型和临床患者中的治疗潜力；③针对不同病因的骨坏死亚型，分析CPM是否具有一致的保护作用，以评估其治疗适应证的广泛性。
该研究存在一些局限性：首先，采用的孟德尔随机化分析方法假设了理想化的条件，但现实多种外部因素可能引入残余混杂或偏倚，同时该研究未进行三角验证，仅依赖孟德尔随机化和共定位分析，尽管孟德尔随机化分析能够提供较为稳健的因果推断，但结果无法完全替代实验验证，药物靶点CPM的治疗潜力仍需通过进一步的临床前及临床研究加以确认；其次，该研究主要评估了单个可成药基因的表达对疾病结局的影响，但许多药物的作用机制通常涉及多个分子通路或蛋白复合物的协同调控，单一基因的评估可能过于简化了复杂的基因-药物-疾病相互作用网络，未来研究应进一步探讨多基因和通路层面的作用；最后，该研究使用的大规模GWAS数据主要来源于欧洲人群，缺乏种族多样性，可能会限制研究结果在其他种族群体中的普适性。
该研究的发现对中国基础医学和临床医学研究具有重要的借鉴意义。首先，该研究展示了国际大型数据库分析在疾病遗传机制研究中的巨大潜力，为中国搭建类似平台提供了模板。通过整合国内多中心、多地域的医疗数据，可以建立覆盖中国人群特征的骨坏死相关大型数据库，填补目前国际研究中对中国人群数据的空白，从而更好地服务于中国患者的诊断与治疗。其次，加强与国际科研团队的交流合作，引入先进的研究方法与工具，促进对骨坏死发病机制和潜在治疗靶点的深入解析。此外，该研究采用的孟德尔随机化分析和共定位分析方法，为未来复杂疾病的精准医学研究提供了技术范例。
结论：该研究首次揭示了CPM基因在骨坏死中的保护作用，提出CPM基因作为治疗靶点的潜力，这为骨坏死的精准治疗提供了新思路，并为疾病的预防与干预开辟了新的研究方向。未来，通过深入的分子机制研究与临床转化应用，CPM有望成为改善骨坏死患者预后的重要工具。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

羧肽酶 M：基于eQTL数据库与芬兰基因大数据揭示骨坏死治疗的新靶点

Carboxypeptidase M: unveiling a new therapeutic target for osteonecrosis based on eQTL Database and Finnish Genetic Big Data

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