2.1   纤维化疾病的研究历程   见表1。
2.2   器官纤维化   纤维化的一个共同特征是成纤维细胞的持续活化和细胞外基质的过度沉积，有多个细胞和通路参与纤维化过程，见图3。目前研究较为深入的纤维化器官包括肝脏、肾脏、肺脏、心脏和皮肤，不同器官纤维化相关疾病见表2。
2.2.1   肝脏纤维化   肝纤维化由常见的3种导致慢性肝损伤的病因引起，分别是嗜肝病毒(主要是乙型和丙型肝炎病毒)的慢性感染、慢性中毒性损伤(主要是饮酒过量)以及代谢相关损伤，如非酒精性脂肪性肝病及进行性非酒精性脂肪性肝炎[7]。持续累积的严重肝损伤导致广泛的肝纤维化、肝功能障碍和窦状血管异常，最终导致肝硬化[42]。作为全球第11大死亡原因和第14大发病原因[43]，肝硬化进一步发展导致肝细胞癌和肝脏代偿失调，包括腹水、肝性脑病和静脉曲张出血[44]，由于再生肝结节取代正常的肝脏结构，最终导致肝功能衰竭[23]。
2.2.2   肾脏纤维化   慢性肾病是第九大死亡原因[45]，而肾纤维化是几乎所有类型的慢性肾病的共同表现[46]。肾纤维化的主要病理特征为肾小管上皮-间充质细胞转化的形成、细胞外基质的过度沉积，伴随炎性细胞浸润及实质细胞的缺失[47]，这些导致肾小球硬化和肾间质纤维化[11]，最终肾功能衰竭[24]。
2.2.3   肺脏纤维化   肺纤维化是由多种病因引起的肺组织损伤，肺间质中胶原蛋白和其他细胞外基质的异常积累，导致肺组织硬化和肺功能下降的病理状态，主要影响肺间质[25]。其中，特发性肺纤维化是典型的进行性肺间质纤维化[12]，是一种平均寿命为3-5年的致命疾病[48]。肺纤维化的主要致病机制包括上皮-间质转化、成纤维细胞大量增殖和细胞外基质过度沉积，形成纤维化灶[49]，导致肺实质进行性硬化，气体交换能力逐渐减弱，肺功能持续下降[12]。肺纤维化患者表现为呼吸困难，生活质量不仅受到极








大影响，最终还会引起呼吸衰竭并导致死亡[25]。
2.2.4   心脏纤维化   心肌纤维化是由于细胞外基质蛋白过度沉积导致心脏间质和/或血管周围空间的扩张[50]，心室壁顺应性降低，心脏功能受到严重影响，最终导致心力衰竭[26]。心力衰竭是世界范围内日益增长的死亡率和发病率的原因[51]。心肌纤维化分为心肌梗死后局灶性纤维化瘢痕与弥漫性心肌纤维化[52]。心肌纤维化可由诸多因素刺激而诱发，包括心肌损伤、炎症、压力、代谢功能障碍、衰老或容量过载等。随着心脏僵硬度增加、顺应性降低、心脏收缩性降低，心脏代偿失调，最终发展为收缩期和/或舒张期心力衰竭[53]。由于心肌细胞增殖能力差[54]，在心肌梗死的急性期，心肌细胞的大量丢失触发了一系列修复过程，成纤维细胞被激活为具有收缩能力的肌成纤维细胞，产生大量的细胞外基质，生成富含胶原蛋白的瘢痕来替代死亡的心肌细胞[26]。最初细胞外基质的沉积对于保持心室的结构完整性以防止心脏破裂至关重要[55]，然而，瘢痕组织中成纤维细胞积累和重塑的增加可能会在成纤维细胞和残余心肌细胞之间产生新的偶联点，成纤维细胞膜电位的变化可引发心肌细胞的兴奋性改变及心律失常[56]。
2.2.5   皮肤纤维化   皮肤作为人体主要的外部屏障，是组织损伤的常见部位[57]。损伤后，皮肤会经历复杂的创伤修复反应，主要分为止血、炎症、增殖和重塑4个阶段，以促进伤口愈合，涉及多种细胞分泌不同的细胞因子和其他生物分子[27]。其中，合成和沉积新胶原以促进创面修复的主要是成纤维细胞及其活化的肌成纤维细胞[13]。通常情况下，创伤修复后会留下瘢痕，然而，若炎症和感染持续存在可能导致皮肤纤维化的发生，表现为异常的瘢痕形成，主要特征是肉芽组织中的成纤维细胞持续增殖，并伴随细胞外基质的过度沉积[58]。在皮肤纤维化过程中，结缔组织中常出现过度交联的胶原纤维基质和较低的细胞密度，这不仅导致皮肤生物力学性能受损(如皮肤变得僵硬、失去弹性)，还与皮肤附件(如毛囊、汗腺等)的缺乏紧密相关，进而影响皮肤的正常功能，如感觉、调节和保护作用[13]。异常的瘢痕主要有增生性瘢痕与瘢痕疙瘩两种类型，增生性瘢痕只填满创面，不超过原发病灶的边界，瘢痕疙瘩则会扩大，超出原发病灶的边界[59]，两者均呈突起和色素沉着，血管化和细胞增多，这些瘢痕常伴随疼痛、瘙痒和挛缩等功能性症状[60]，并可能导致外观畸形和运动功能障碍，严重影响患者的生活质量及心理健康[27]。
2.3   纤维化中主要发生异常的细胞   见表3。
2.3.1   免疫细胞   巨噬细胞是介导炎症反应和纤维化疾病的关键细胞[69]，它们包括组织常驻巨噬细胞和血液源性单核细胞源性巨噬细胞[70]。当组织受到炎症刺激后，巨噬细胞被招募到损伤部位并极化为经典激活的M1型和交替激活的M2型[71-72]。M1型巨噬细胞出现在炎症早期，具有促炎作用，可产生大量的促炎细胞因子和趋化因子(包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素6)以及病原体相关分子模式，诱发炎症和组织损伤[73]。在炎症后期，M1型巨噬细胞可转变为具有抗炎和促进组织修复作用的M2型，它可分为4种不同的亚型：M2a、M2b、M2c、M2d。其中，M2a型分泌白细胞介素10、转化生长因子β、胰岛素样生长因子、纤连蛋白、CC家族趋化因子配体22、CC家族趋化因子配体17等，促进创面愈合和纤维化；M2b型分泌白细胞介素1、白细胞介素6、CC家族趋化因子配体1、CC家族趋化因子配体20等物质，具有有效的抗炎和免疫调节特性；M2c型可分泌转化生长因子β、白细胞介素10、基质金属蛋白酶、CC家族趋化因子配体18等，同时可发挥吞噬、免疫抑制、血管生成、组织纤维化发展等作用；M2d是一种被Toll样受体激活的巨噬细胞，特异性表达血管内皮生长因子和白细胞介素10，也被称为肿瘤相关巨噬细胞，参与血管生成和肿瘤进展[74]。总之，M2型巨噬细胞参与辅




助性T细胞2型免疫反应、寄生虫清除和炎症抑制等过程，它们还具有很强的吞噬能力，清除碎片和凋亡细胞，促进组织修复和伤口愈合、血管生成和纤维化[75-77]。在纤维化器官中，比如在肝脏和肾脏中巨噬细胞表现出双重作用[78-79]：一方面，巨噬细胞通过促进炎症细胞募集、产生促纤维化介质推动纤维化的进程；另一方面，巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶可通过降解细胞外基质，减轻纤维化[61]。
中性粒细胞是先天免疫反应的第一反应者和重要组成部分[66]，来源于骨髓中的造血干细胞[80]。中性粒细胞在组织中的作用具有双重性，它们可通过吞噬作用和形成细胞外陷阱来防止感染并清除病原体，从而发挥保护作用；另一方面，它们通过产生有毒活性氧，分泌促炎因子、促血管生成因子及促纤维化介质等，激活成纤维细胞，促进器官损伤及推动纤维化进程。此外，这些因子还可引发持续的炎症反应甚至促进癌症的发生[66]。
淋巴细胞包括T细胞和B细胞，在炎症反应和免疫调节过程中发挥重要作用[81]。调节性T细胞产生双调蛋白促进急性组织损伤后的修复，而在慢性疾病——非酒精性脂肪性肝炎中，双调蛋白通过表皮生长因子受体信号转导激活肝星状细胞，使它活化为肝肌成纤维细胞，促进肝纤维化发展[65]。
其他免疫细胞也参与纤维化进程，如自然杀伤细胞在纤维化中有双重作用。在肾纤维化中， CD56bright自然杀伤细胞分泌的促炎细胞因子干扰素γ可通过激活M1巨噬细胞、调节效应T细胞反应、诱导主要组织相容性复合体分子表达以促进抗原呈递，还能上调趋化因子增强免疫细胞浸润，从而加剧炎症反应，推动肾纤维化进程[62]。研究表明，在肝纤维化形成早期，自然杀伤细胞发挥抑制纤维化的作用，该作用可能与自然杀伤细胞分泌细胞因子如干扰素γ、穿孔素、颗粒酶及抗体依赖性细胞毒作用杀伤早期活化的肝星状细胞以及活化的自然杀细胞诱导肝星状细胞的凋亡有关[64]。
2.3.2   成纤维细胞   成纤维细胞为具有产生结缔组织能力的间充质细胞，由形态相似但具有特定功能的高度异质性间充质细胞群体组成。除了在维持组织细胞外基质稳态方面发挥重要作用外[82]，成纤维细胞对调节炎症、癌症进展和血管生成等生物过程也至关重要[57]。在组织损伤时，成纤维细胞受到多种因素刺激(包括生化信号、机械因素以及表观遗传修饰作用等)而被激活为肌成纤维细胞，参与组织修复。其中，生化信号包括转化生长因子β1、白细胞介素4、白细胞介素6、白细胞介素11、白细胞介素13、血管紧张素Ⅱ、内皮素1、血小板源性生长因子、溶血磷脂酸受体1和Toll样受体4等[83]。在机械因素(比如皮肤的拉伸、压缩、扭转)中，机械应力刺激成纤维细胞激活转化为肌成纤维细胞，从而合成新的胶原蛋白并将其重塑为具有机械稳定性的瘢痕组织的关键因素[84]。尽管成纤维细胞的可塑性可能给检测和分类带来干扰，但这正是其关键特征。成纤维细胞激活可能引发一系列功能表现，包括增殖和迁移能力增强、细胞外基质分泌与交联、胶原蛋白及其他细胞外基质成分的降解、吞噬作用，甚至基础免疫功能。同时，只有具备收缩的功能和特征的成纤维细胞才被视为肌成纤维细胞[16]。
作为一种表型，而非独特的细胞类型[82]，肌成纤维细胞在修复过程中发挥关键作用，主要通过以下方式：高表达α-平滑肌肌动蛋白；合成和分泌细胞外基质成分，尤其是胶原蛋白；分泌整合素及多种细胞因子，如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子和转化生长因子β[85]。随后，肌成纤维细胞面临3种结局：失活变成低活性成纤维细胞；变成瘢痕或老化细胞；通过凋亡的方式被大量淘汰[86]。虽然肌成纤维细胞的功能在急性损伤修复中至关重要，但它们在慢性损伤或持续炎症时的异常激活可导致细胞外基质过度沉积、局部瘢痕形成及弥漫性纤维化，甚至有助于肿瘤发生[63]。与成纤维细胞一样，肌成纤维细胞也具有异质性，在不同的器官其来源有所区别，心脏肌成纤维细胞主要由心肌成纤维细胞激活活化而来[52]，而在肝脏主要由活化的肝星状细胞和门静脉成纤维细胞活化而来[87]。也有一些研究表明，在急性肝损伤中，造血干细胞被认为是肝肌成纤维细胞的主要来源[88]。无论损伤发生在身体的哪个部位，绝大多数的肌成纤维细胞前体是间充质来源，最常见的间充质肌成纤维细胞前体包括真正的成纤维细胞[89]、脂肪细胞[90]、血管平滑肌细胞[91]、周细胞、多能间充质基质或干细胞[92]。此外，在特定条件下，以组织特异性的方式对肌成纤维细胞池作出贡献的细胞有上皮细胞[93](通过上皮-间充质转化)、血管内皮细胞[94](通过内皮-间充质转化)以及巨噬细胞[95]，在这些细胞类型中，成纤维细胞向肌成纤维细胞的活化被认为是肌成纤维细胞最重要的来源[85]。
2.3.3   上皮细胞   上皮-间充质转化是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，被认为是肌成纤维细胞的重要来源。病理条件下的上皮-间充质转化可导致正常上皮细胞减少、组织正常结构遭到破坏，同时胶原纤维的产生增多[96]，在这一过程中，上皮细胞会丧失原有的极性、细胞间连接力和细胞骨架结构[97]。上皮-间充质转化分为3种亚型，其中2型上皮-间充质转化与组织修复反应(如纤维化)有关。在持续的慢性炎症中，2型上皮-间充质转化促进肌成纤维细胞异常形成并引发进行性纤维化，过度的细胞外基质沉积导致器官实质破坏[98]。除上皮-间充质转化外，上皮屏障功能受损后紧密连接蛋白和黏附连接蛋白表达下调，细胞极性丧失，上皮屏障被破坏可直接导致上皮通透性改变，刺激物或细胞因子作用于间质，直接与间质反应导致纤维化[67]。此外，上皮细胞死亡(包括细胞凋亡、铁死亡、铜死亡和自噬等多种形式)中上皮细胞凋亡是纤维化中的关键步骤[67]。在肺纤维化过程中，转化生长因子β可通过诱导2型肺泡上皮细胞的凋亡介导其促纤维化作用[99]。衰老细胞通过分泌多种可溶性因子(包括细胞因子、生长因子和基质金属蛋白酶)来影响附近的细胞，这称为衰老相关分泌表型[100]。获得衰老相关分泌表型的2型肺泡上皮细胞释放了许多炎症和促纤维化因子，这些因子在纤维化微环境中通过自分泌和旁分泌作用促进肺纤维化[99]。综上所述，上皮细胞可通过上皮-间充质转化、上皮屏障破坏、细胞死亡(包括细胞凋亡、铁死亡、铜死亡和自噬)、细胞衰老等变化参与纤维化的发生发展[67]。
2.3.4   内皮细胞   在生理条件下，血管内皮细胞支持成纤维细胞的发育和再生，而在外源性刺激下，内皮细胞被激活，血管完整性被破坏，直接引发或促进已经存在的炎症反应[101]。内皮细胞通过分泌结缔组织生长因子、纤溶酶原激活物抑制剂1、骨桥蛋白、纤连蛋白和成纤维细胞特异性蛋白1来促进炎症细胞的募集，引起炎症反应[102]。在转化生长因子β等促纤维化介质驱动下，内皮细胞通过内皮-间充质转化成为肌成纤维细胞来源之一[40] ，同时衰老的内皮细胞也可以通过内皮-间充质转化促进器官纤维化[103]。研究表明，内皮细胞中过量表达转录因子Sox9除了可通过诱导细胞外基质、生长因子和炎症基因表达促进基质沉积，还可通过激活邻近成纤维细胞使这些成纤维细胞迁移并沉积基质，这一过程部分由分泌的生长因子CCN2(Sox9的直接靶标)介导；而在内皮细胞中敲除Sox9则能减轻心脏、肺和肝脏的纤维化，改善器官功能[104]。此外，缺氧诱导的内皮细胞来源外泌体中含有赖氨酰氧化酶样蛋白2，它通过激活成纤维细胞增加胶原交联和组织硬度，导致纤维化组织特有的僵硬度增加[102]。因此，内皮细胞可通过内皮-间充质转化直接增加肌成纤维细胞池，也可通过衰老和/或分泌多种促纤维化和促炎递质，间接促进成纤维细胞的活化和炎症/免疫细胞的募集，进一步促进纤维化[68]。
2.4   纤维化过程中发生异常的主要信号通路   见表4。
在纤维化进程中，各信号通路可通过促进或抑制靶基因的表达进一步促进纤维化的发展，详细机制见图4。
2.4.1   转化生长因子β信号通路   转化生长因子β家族是纤维化相关疾病的关键细胞因子，包括转化生长因子β1、转化生长因子β2和转化生长因子β3三种亚型。其中，转化生长因子β1是已知最早被描述且最有效诱导肌成纤维细胞激活的促纤维化因子之一，它与受体结合后可通过激活经典信号通路——转化生长因子β1/Smads信号通路诱导Smad2和Smad3的磷酸化，随后与Smad4形成Smad2-Smad3-Smad4复合物，并进入细胞核与促纤维化基因启动子中的Smad结合元件结合增强其转录[123]。转化生长因子β通路在器官纤维化(如肝纤维化[87]、心肌纤维化)的发展中起关键作用[124]。此外，Smad2-Smad3-Smad4复合物还与其他因子共同作用，例如与Yes相关蛋白(yes associated protein，YAP)和具有PDZ结合结构域的转录共激活因子(transcriptional co-activator with PDZ - binding motif，TAZ)、心肌蛋白相关的转录因子A、T细胞因子和Wnt信号相关淋巴增强因子等共同作用，形成共转录因子，促进与肌成纤维细胞相关的基因转录，例如编码α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的基因，这些基因的表达上调促使纤维化蛋白的合成[82]。除经典的Smad依赖性信号通路外，转化生长因子β受体还可通过非经典——非Smad依赖信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶信号通路、p38/c-Jun氨基末端激酶信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信号通路、Ras同源基因家族蛋白A鸟苷三磷酸酶信号通路等，促进与细胞外基质相关基因的表达，进一步调控纤维化过程[125]。例








如，心脏成纤维细胞中的蛋白激酶N通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的活化，增强心肌梗死后Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的分泌和细胞外基质的合成[112]。在系统性硬化症、硬化性皮肤、慢性移植物抗宿主病和特发性肺纤维化等纤维化疾病中，Wnt5a/c-Jun氨基末端激酶/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶信号通过快速激活潜伏的转化生长因子β刺激成纤维细胞活化为肌成纤维细胞，促进组织纤维化[126]。
2.4.2   Wnt/β-连环蛋白信号通路   在发育进化和癌症治疗领域，Wnt信号通路被认为是一种基本的生长调节通路[107]。Wnt信号通路在胚胎发育过程中通过时空特异性激活调控成纤维细胞的分化命运，并在成年组织中通过动态平衡成纤维细胞活性参与组织修复与病理性纤维化的双向调控。Wnt信号通路分为两类：β-连环蛋白依赖性信号传导(经典通路)、β-连环蛋白非依赖性信号传导(非经典通路)。经典Wnt/β-连环蛋白通路通常高度保守，通过自分泌/旁分泌方法将细胞外Wnt配体与膜受体结合而被激活[108]。Wnt与其受体的结合诱导胚轴抑制蛋白与磷酸化脂蛋白受体相关蛋白的结合，阻止胚轴蛋白与腺瘤性结肠息肉病蛋白、酪蛋白激酶1α和糖原合酶激酶3α/β、蛋白磷酸酶2A以及E3-泛素连接酶 b-TrCP组成的复合体对β-连环蛋白的磷酸化与泛素化，降低了β-连环蛋白在蛋白酶体中的降解，胞质中聚集增多的β-连环蛋白转入细胞核，随后在细胞核中结合T细胞因子/淋巴增强因子家族的转录因子以上调靶基因的表达[127]。
近年研究表明，Wnt信号通路在组织损伤中被特异性激活以驱动局部修复；然而，该信号通路持续活化可通过异常调控细胞增殖与纤维化进程最终造成器官功能障碍或病理性重塑。比如在皮肤创伤修复过程中，肌成纤维细胞中短暂激活的Wnt活性可促进新生毛囊的再生愈合[63]，而Wnt持续性激活导致纤维化反应和毛发再生失败[106]。短暂的Wnt/β-连环蛋白激活刺激急性肾损伤后的组织再生，而持续(不受控制的)Wnt/β-连环蛋白信号传导促进慢性肾病、足细胞损伤和蛋白尿、急性肾损伤和囊性肾病期间持续组织损伤的肾纤维化[108]。典型Wnt信号通路通过乳酸脱氢酶A/缺氧诱导因子1α转录复合物促进星状细胞糖酵解和肝纤维化。肝星状细胞特异性敲低乳酸脱氢A可减轻小鼠肝星状细胞活化和肝纤维化[114]。m6A修饰导致的DKK3上调激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，增加线粒体分裂因子转录表达，引发线粒体功能障碍和氧化应激，从而促进肾纤维化进展[128]。Wnt信号通路除了独立作用，还可与转化生长因子β信号通路相互作用，在肌成纤维细胞的活化过程中发挥关键作用[107]。比如在肺纤维化中，Wnt/β-连环蛋白信号通路可与转化生长因子β1协同作用增强β-连环蛋白驱动的纤维化。Wnt/β-连环蛋白信号通路诱导上皮-间充质转化，从而调节组织修复和细胞外基质成分(如纤连蛋白和基质金属蛋白酶)的沉积[113]。在心肌纤维化中，Wnt/β-连环蛋白信号通路为转化生长因子β介导的关键下游分子通路。受到转化生长因子β刺激后，Wnt分泌并通过转化生长因子激酶1信号通路激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，促进成纤维细胞活化为肌成纤维细胞，从而导致心肌纤维化[108]。
2.4.3   Notch信号通路   Notch信号通路在胚胎发育早期活跃[109]，但在发育成熟的机体组织中，如正常成年肾脏和肝细胞中Notch活性维持在较低水平[109，129]。然而在组织损伤或应激条件下，Notch信号通路可被迅速激活，对干细胞和祖细胞的自我更新、分化命运选择、细胞间相互作用以及组织器官的形态发生和稳态维持至关重要[109]。配体的结合使Notch受体的近膜负调控域发生构象变化，随后经去整合素金属蛋白酶和γ-分泌酶复合体切割，释放Notch胞内结构域进入细胞核，与转录因子RBPJ及Mastermind样(MAML)家族的共激活因子形成Notch转录激活复合体，激活靶基因表达[130]。在发生心肌梗死时，Notch信号通路通过多种机制参与调控心肌损伤的修复过程，通过诱导干细胞分化为心肌修复提供新的细胞来源，通过促进血管生成以改善心肌的血液供应；此外，Notch信号通路还可通过减轻心肌纤维化、减少心肌细胞凋亡和降低氧化应激等机制进一步改善心脏再生能力，保护心脏功能[107]。而Notch信号的异常激活会导致纤维化的进一步发展，比如在非酒精性脂肪性肝炎/纤维化患者中，由细胞间Toll样受体4触发JAG1/Notch信号通路诱导Notch活性显著升高，而Notch激活的肝细胞通过调控相关基因的表达最终激活肝星状细胞，诱导肝纤维化[109]。研究发现，源自中性粒细胞的Notch信号通路可促进中性粒细胞胞外陷阱的形成，从而加剧非酒精性脂肪性肝炎期间的细胞衰老和脂毒性，进一步导致肝脂肪变性和纤维化[121]。HOXA5通过直接结合其基因启动子抑制JAG1的转录，抑制肾纤维化过程中的JAG1/Notch信号。然而高甲基化可导致HOXA5缺失，同时高甲基化激活JAG1表达及Notch信号传导，进而促进肾纤维化[120]。
2.4.4   Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路   Toll样受体4是免疫系统和炎症反应的关键调节因子[96]。Toll样受体包含一个高度保守的受体家族，可识别病原体相关的分子模式，并允许宿主检测微生物感染[131]。当机体受到微生物如革兰阴性菌感染时，细菌细胞壁的成分脂多糖可诱导Toll样受体4的激活，并招募其下游的关键分子——髓样分化因子88，随即触发一系列复杂的信号级联反应，最终导致下游核因子κB的激活[132]，产生促炎细胞因子，包括白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α[133]。在肝纤维化中，Toll样受体4通过调节转化生长因子β信号通路以及增强由转化生长因子β或库普弗细胞诱导的肝星状细胞活化，促进肝脏炎症和纤维化[131]。研究表明，在饮食诱导的肥胖小鼠中，慢性间歇性缺氧诱导该小鼠肝纤维化的发生，这种现象与Toll样受体4介导的丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB信号传导有关[105]。Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路的激活是导致肾功能受损的重要机制之一。研究表明，链脲佐菌素诱导的Toll样受体4?/?糖尿病小鼠肾损伤减轻，包括白蛋白尿减少、系膜基质扩张和肾小球纤维化减轻、基质蛋白和炎症因子丰度降低。因此，下调Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路可以延缓糖尿病肾病的纤维化和炎症反应[115]。在肠道纤维化中，Toll样受体4被确定为肠道慢性炎症和纤维化的重要媒介，可影响肌成纤维细胞活性[134]。此外，许多细胞外基质蛋白可以作为Toll样受体4配体，从而引发免疫应答。研究表明，Tenascin-C与Toll样受体4的结合可诱导胶原合成和白细胞介素6和转化生长因子β的分泌[135]。研究表明，雌激素受体β可通过抑制Ⅰ型胶原蛋白、纤维连接蛋白、α-平滑肌肌动蛋白和N-钙黏蛋白的表达减轻转化生长因子β诱导的成纤维细胞活化和迁移，可能通过调控Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路和转化生长因子β/Smad信号通路调控肠道纤维化[122]。溴氰菊酯是一种Ⅱ型拟除虫菊酯杀虫剂，研究发现溴氰菊酯暴露增加了内质网应激介导的TXNDC5的表达，通过激活Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路和转化生长因子β/Smad信号通路，导致小鼠肾脏炎症和纤维化[116]。
2.4.5   Hippo/YAP信号通路   Hippo信号通路在调节器官大小和维持组织稳态方面发挥关键作用[107]。经典Hippo/YAP信号通路是一种进化上保守的蛋白质激酶级联反应，主要由细胞质中的调节激酶模块和细胞核中的转录模块构成[136]。在微环境信号刺激下，Hippo/YAP信号通路被激活，哺乳动物不育系20样激酶1/2与支架蛋白萨尔瓦多同源体1形成异源二聚体，随后磷酸化大肿瘤抑制因子激酶1/2及其共激活因子支架蛋白MOB激酶激活因子1，进而激活磷酸化YAP和TAZ，磷酸化的YAP和TAZ随后被滞留在细胞质中，并通过泛素化途径降解。当Hippo/YAP信号通路被激活时会触发一系列磷酸化级联反应，最终抑制YAP和TAZ，阻止YAP和TAZ转位到细胞核与转录增强结构域转录因子家族结合，继而阻断转录增强结构域转录因子介导的基因表达[137]。Hippo/YAP信号调节成纤维细胞活化和分化，并能影响多种器官组织损伤后纤维化的程度[110]。Hippo信号通路可以与转化生长因子β、Wnt信号通路协同促进纤维化[111]，YAP和TAZ还可受到机械信号的刺激而被激活，独立于转化生长因子β信号传导调节肺成纤维细胞基因的表达促进纤维化的发展，机械激活的YAP和TAZ和纤溶酶原激活物抑制物1加强基质刚度并形成一个正反馈回路，导致持续性纤维化发生[111]。此外，在心肌梗死后3-5 d YAP在心脏成纤维细胞中上调，心肌成纤维细胞YAP可诱导并增强心脏中与损伤相关的纤维化和炎症性重塑。对YAP和TAZ两个基因的靶向抑制可防止心脏功能障碍，并减少损伤后的纤维化[110]。病理性血管生成可通过促进胶原积累而加剧肝纤维化。血管紧张素Ⅱ是肝纤维化进展过程中内皮-间充质转化的关键调节因子，内皮细胞中YAP活性的变化可以影响血管紧张素Ⅱ对血管生成的调节，抑制YAP活性可显著减弱血管紧张素Ⅱ对内皮细胞的调节作用，表明血管紧张素Ⅱ依赖于Hippo/YAP信号转导来重组血管生成并促进肝纤维化[117]。研究表明，百草枯致肺纤维化与肺上皮细胞衰老、YAP/TAZ有关，YAP和TAZ的激活促进衰老的肺上皮细胞逃避凋亡，衰老的肺上皮细胞持续分泌衰老相关分泌表型因子促进纤维化。靶向YAP和TAZ可以通过减少促纤维化下游基因表达以及诱导衰老的肺上皮细胞凋亡，减轻肺纤维化[118]。
2.5   表观遗传学在纤维化中的作用   表观遗传学是指不改变DNA序列的情况下通过化学修饰或染色质结构重塑等方式调控基因表达和活性的生物学机制。研究表明，虽然一些表观遗传标记非常稳定，但在实际研究中确实发现一些表观遗传标记并不稳定。例如，环境因素对表观遗传修饰的影响至关重要，在胚胎发育和个体生长过程中，环境暴露会导致表观遗传标记发生改变。产前和围产期环境对整个生命中的表观遗传标记和基因表达有显著影响，在生命后期，环境因素持续作用于表观基因组。同卵双胞胎随着年龄增长，DNA甲基化组会出现多样化，这说明环境干扰使得部分表观遗传修饰难以稳定遗传[138]。因此，表观遗传调控可以是可遗传的，即在细胞分裂过程中传递给子代细胞，也可以是不可遗传的，仅在一定环境或发育条件下短暂影响基因表达[138]，这些调控方式主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控，它们在细胞命运决定、组织分化、环境适应性以及疾病的发生发展中发挥关键作用。
2.5.1   DNA甲基化   DNA甲基化由DNA甲基化转移酶催化，将甲基基团添加到DNA的CpG岛中的胞嘧啶第5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶。启动子区域的高甲基化通常抑制基因转录，而基因的编码区域的低甲基化一般促进基因表达[139]。研究表明，在肾纤维化过程中，转化生长因子β受体3、Smad3和Smad6等关键基因的甲基化状态变化可导致其表达水平异常，进而参与纤维化信号通路的失调。此外，基因RASAL1(RAS protein activator-like 1)的转录抑制与其启动子区域的高甲基化密切相关，这促进了肌成纤维细胞的持续活化，从而加剧了肾纤维化的病理进程[129]。
2.5.2   组蛋白修饰   染色质的基本结构是核小体，由DNA和组蛋白组成。组蛋白修饰是调节纤维化基因表达的重要表观遗传机制，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等。其中，甲基化和乙酰化在纤维化的发病机制中研究最为深入，组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶催化，组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶共同调节。此外，组蛋白甲基化促进/抑制基因转录取决于修饰的氨基酸位点、甲基化状态及其基因组定位。组蛋白乙酰化与基因转录的激活相关。溴结构域和末端外结构域蛋白家族与组蛋白N端尾部的乙酰化赖氨酸结合，招募其他调控因子，形成转录起始复合物，从而促进基因转录激活。研究表明，转化生长因子β/Smads信号通路通过激活组蛋白乙酰转移酶，调控促纤维化基因Ⅰ型胶原α1和Ⅲ型胶原α1的表达，进而驱动细胞外基质的过度沉积和纤维化进程[140]。
2.5.3   非编码RNA   微小核糖核酸(miRNA)主要通过抑制mRNA的翻译和促进其降解来负向调控基因表达[139]，它在纤维化器官中具有促纤维化和抗纤维化双重作用。研究表明，miRNA 21在多种器官纤维化中发挥促纤维化作用，而miRNA 29家族在心脏、肝脏、肺等纤维化中起抗纤维化作用[141]。其他非编码RNA如长链非编码RNA和环状RNA对miRNA有内源性竞争作用，它们能作为miRNA海绵结合miRNA，保留miRNA结合位点。因为被结合后的miRNA无法再结合到它们的靶基因上，以达到竞争性地抑制miRNA的转录调控来调节miRNA活性的目的[142]。
2.6   细胞外基质交联调节   在纤维化过程中，活化的肌成纤维细胞会过度分泌Ⅱ型和Ⅲ型胶原蛋白以及纤连蛋白和弹性蛋白，这些蛋白质的异常积累可通过调控细胞外基质重塑酶，如基质金属蛋白酶、去整合素金属蛋白酶和astacin家族金属蛋白酶来实现动态平衡。基质金属蛋白酶和去整合素金属蛋白酶的活性受组织金属蛋白酶抑制剂家族蛋白的调控，从而防止细胞外基质的过度降解[143]。细胞外基质积累和重塑之间的失衡被认为是纤维化反复出现的特征。除了降解酶的调控外，细胞外基质蛋白还会受到赖氨酰氧化酶、赖氨酸羟化酶和转谷氨酰胺酶影响。其中，赖氨酰氧化酶家族包括赖氨酰氧化酶和4个赖氨酰氧化酶样蛋白。赖氨酰氧化酶活性在纤维化进程中发挥关键作用[22]，该家族需依赖分泌的铜离子对细胞外基质中的胶原蛋白和弹性蛋白进行翻译后修饰，进而促使纤维发生共价交联，这是维持胶原稳定性的必要条件[1]。赖氨酸羟化酶虽然不直接参与交联反应，但它的活性对赖氨酰氧化酶介导的交联反应至关重要。这些酶通过将胶原上的赖氨酸转化为羟赖氨酸形成许多交联位点促进交联。此外，转谷氨酰胺酶家族中转谷氨酰胺酶2表达最广泛，转谷氨酰胺酶2不仅能介导交联反应，还能通过其蛋白质结合能力促进纤维化[22]。
2.7   抗纤维化治疗方式以及对应的靶点   见表5。



2.7.1   药物治疗
靶向转化生长因子β信号通路：药物吡非尼酮是已获得批准用于治疗特发性肺纤维化的药物之一[146]，吡非尼酮通过靶向经典的转化生长因子β信号通路抑制Smad3磷酸化，进一步抑制促纤维化介质的合成、转化生长因子β1的表达以及成纤维细胞的增殖和活化，发挥抗纤维化作用[125]。此外，靶向非经典转化生长因子β信号通路中磷脂酰肌醇3-激酶的药物Omipalisib，是一种磷脂酰肌醇3-激酶/雷帕霉素靶蛋白双通路抑制剂，它降低了转化生长因子β1诱导的胶原积累，抑制肺成纤维细胞增殖和胶原蛋白积累，减弱原代人肺成纤维细胞和体外特发性肺纤维化肺切片中成纤维细胞增殖和转化生长因子β诱导的胶原合成[148]。靶向丝裂原活化蛋白激酶信号通路的药物曲美替尼，通过抑制细胞外调节蛋白激酶的磷酸化显著减少转化生长因子β1的激活，进而下调Ⅰ型胶原α1和Ⅲ型胶原α1基因以及POSTN和ACTA2纤维化基因的表达，这样可改善非再灌注心肌梗死小鼠的心肌功能，防止纤维化重构[156]。研究表明，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，维生素D3通过下调转化生长因子β激活的成纤维细胞中PSAT1的表达，显著抑制p38和细胞外调节蛋白激酶1/2的磷酸化水平，从而靶向阻断丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活，降低胶原特异性标志物羟脯氨酸的含量，抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成及过度沉积，调控细胞外基质重塑过程，具有改善肺纤维化病理进程的潜在治疗价值[152]。需要注意的是，转化生长因子β1是强大的促纤维化细胞因子，长期抑制转化生长因子β1产生可能加速细胞增殖和肿瘤发生[81]，因此，通过局部或位点特异性调节转化生长因子β相关分子或信号通路来抑制纤维化的方法更可取[180]。锌α2糖蛋白可有效抑制转化生长因子β/Smad通路，抑制瘢痕形成过程中细胞过度增殖，提示它对瘢痕疙瘩和增生性瘢痕具有潜在的治疗意义[164]。研究表明，京尼平苷与转化生长因子β1、Smad2、Smad3、p38具有良好的结合活性，它可以通过抑制转化生长因子β/Smad和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路显著下调肺纤维化组织中转化生长因子β1、Smad2/3、p38、结缔组织生长因子的表达，改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化[165]。13-Methylpalmatine通过抑制成纤维细胞分化显示出良好的抗纤维化潜力，与现有的抗纤维化药物不同，13-Methylpalmatine特异性靶向ITGA5/转化生长因子β/Smad信号通路，提供了一种新颖且可能更有效的治疗方法[166]。
靶向Wnt/β-连环蛋白信号通路：研究发现，小分子化合物XAV939能选择性抑制β-连环蛋白介导的转录，作用机制是通过稳定降解复合物的限速组分——胚轴抑制蛋白促进β-连环蛋白的降解；采用定量化学蛋白质组学方法进一步揭示，XAV939通过抑制多聚ADP-核糖基化酶tankyrase1和tankyrase2来维持胚轴抑制蛋白稳定性，这两种tankyrase亚型均能与胚轴抑制蛋白高度保守结构域相互作用，通过泛素-蛋白酶体途径促进其降解[181]。研究表明，XAV-939通过抑制Wnt信号通路逆转二氧化硅诱导的硅肺中上皮-间充质转化，减轻肺纤维化[158]。DIREN通过调节Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制成纤维细胞迁移，减少胶原分泌，从而改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠纤维化[167]。研究发现，中药锦灯笼的体积分数75%乙醇提取物可通过抑制炎症反应和细胞外基质沉积改善博来霉素诱导的肺纤维化，同时通过减少β-连环蛋白核积聚并促进其磷酸化来抑制Wnt/β-连环蛋白通路[168]。雷公藤甲素抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，降低胶原蛋白的表达，抑制小鼠体外心脏成纤维细胞的增殖和分化，从而减轻心功能损伤和心肌组织病理损伤[169]。虫草素通过抑制Sox9介导的Wnt/β-连环蛋白信号通路中β-连环蛋白的核易位来减弱Wnt/β-连环蛋白通路的激活，进而抑制肝星状细胞的活化并减轻糖尿病相关肝纤维化[170]。
靶向Notch信号通路：加味桃核承气汤是中药桃核承气汤的改良制剂，可通过抑制Notch信号通路抑制肝星状细胞活化和调节巨噬细胞向M2表型极化，同时降低M1表型，最终发挥抗肝纤维化的作用[171]。研究表明，负载Notch抑制剂dibenzazepine
的胆红素与聚乙二醇链共价结合形成的活性氧响应型纳米颗粒，能在H2O2刺激下快速释放药物并有效清除肝细胞内的活性氧。dibenzazepine纳米颗粒可显著改善葡萄糖耐受不良，减轻肝脂质积累和炎症，改善非酒精性脂肪性肝炎诱导的肝纤维化；此外，dibenzazepine纳米颗粒没有明显的肝外不良反应[172]。
靶向Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路：半乳糖凝集素3是一种心力衰竭患者纤维化和炎症相关的生物标志物。半乳糖凝集素3抑制剂改良柑橘果胶通过下调半乳糖凝集素3、Toll样受体4和髓样分化因子88表达抑制核因子κB-p65的激活，减轻心肌纤维化。改良柑橘果胶还降低促炎因子(白细胞介素1β、白细胞介素18和肿瘤坏死因子α)的表达来抑制炎症，改善心脏功能[150]。棉子糖通过抑制Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路以及靶向核因子E2相关因子2改善非酒精性脂肪性肝病中脂质代谢紊乱诱导的细胞焦亡、炎症和纤维化[173]。腺毛菊苣是一种中药，lacucin是从腺毛菊苣的乙酸乙酯萃取物中得到的主要倍半萜单体化合物，lacucin可通过肠道菌群调节Toll样受体4/髓样分化因子88/丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB信号通路减轻肝纤维化[179]。管花肉苁蓉中的苯乙醇苷，通过调节肠道菌群-肝脏轴有效降低血清脂多糖和肝脏脂多糖结合蛋白水平，抑制与肝脏蛋白表达相关的脂多糖/Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路，减轻肝纤维化[174]。
靶向Hippo/YAP信号通路：抑制Hippo/YAP的下游YAP和TAZ信号可以减少器官纤维化。YAP和TAZ既能够单独发挥作用，也能够协同合作发挥作用，单敲除其中一个因子可以减少成纤维细胞的激活，双敲除可显著增强抗纤维化作用[182-183]。但有研究报道，YAP和TAZ似乎有不同的作用，在肺纤维化中，上皮细胞中过表达YAP可促进纤维化发展，而过表达TAZ则驱动肺泡上皮再生和纤维化消退，这表明靶向YAP而非TAZ介导的转录可能有助于促进1型肺泡上皮细胞再生和治疗肺纤维化[184]。蟛蜞菊内酯具有显著的抗肝纤维化作用，蟛蜞菊内酯通过抑制YAP和TAZ的表达显著减轻肝纤维化和肝损伤[175]。雷美替胺是一种美国食品药品监督管理局批准的褪黑激素受体激动剂，雷美替胺通过抑制Hippo通路核心组分YAP1从细胞质到细胞核的易位，减轻胶原沉积和肺纤维化[157]。
改变胶原交联：不可逆赖氨酰氧化酶抑制剂β-氨基丙腈通过抑制胶原的交联以减轻纤维化，加速纤维化消退[144，185]。使用抗赖氨酰氧化酶样蛋白2抗体simtuzumab抑制赖氨酰氧化酶样蛋白2可减少肝、肺纤维化及转化生长因子介导的肌成纤维细胞激活[147，186]。研究表明，赖氨酰氧化酶抑制剂(PXS-5505)或赖氨酰氧化酶样蛋白2抑制剂(PXS-5382)可通过抑制细胞外基质蛋白(α-平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白和Ⅰ型胶原蛋白)、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9、炎症标志物(肿瘤坏死因子α和单核细胞趋化蛋白1)以及转化生长因子β1/Smad信号通路的表达，减轻环孢素A导致的进行性肾病[153]。研究人员开发了不可逆的赖氨酰氧化酶抑制剂PXS-4787和PXS-6302，其中PXS-4787是有效的泛赖氨酰氧化酶抑制剂，PXS-6302稳定性更好且适合局部应用。在小鼠和猪的模型实验中，局部应用PXS-6302能减少皮肤纤维化、改善瘢痕外观且不降低组织强度，具有治疗瘢痕和其他纤维化疾病的潜力[159]。
调节细胞外基质蛋白水解：基质金属蛋白酶可降解细胞外基质蛋白，而组织金属蛋白酶抑制剂可抑制基质金属蛋白酶的活性。使用抗组织金属蛋白酶抑制剂抗体可下调组织金属蛋白酶抑制剂水平，促进细胞外基质蛋白降解，部分逆转肝纤维化；纤溶酶原激活剂也参与细胞外基质蛋白的降解，抑制纤溶酶原激活物抑制剂1可减少细胞外基质沉积[81]。基质金属蛋白酶相关机制在心肌梗死后的临床试验中具有一定的疗效，但基质金属蛋白酶长期受抑制会干扰胶原网络的生理功能[52]。最近的研究表明，从白羽扇豆中提取的蛋白质成分Deflamin在结肠腺癌和溃疡性结肠炎的动物模型中显著抑制基质金属蛋白酶9的催化活性，可减轻纤维化进程；同时，Deflamin可减轻小鼠慢性阻塞性肺疾病模型的肺气肿和支气管周围纤维化[176]。
2.7.2   细胞治疗
干细胞治疗：干细胞组织工程与再生医学备受关注[187-190]。研究表明，临床级人类胚胎干细胞衍生的免疫和基质调节细胞可通过静脉注射抑制肺损伤小鼠模型的肺部炎症和纤维化，并以剂量依赖的方式显著提高受体小鼠存活率，改善肺损伤的机制可能是免疫和基质调节细胞的旁分泌作用以及该细胞对转化生长因子β1的抑制，这种免疫和基质调节细胞优于原代的脐带间充质干细胞和吡非尼酮，在小鼠和猴子中具有出色的疗效和安全性[151]。研究表明，间充质干细胞可迁移到肝脏损伤部位，通过免疫调节、肝源性分化以及旁分泌机制逆转肝纤维化[160]。研究表明，人源性脂肪干细胞外泌体通过miRNA 192-5p靶向白细胞介素17受体A以调节肥厚性瘢痕纤维化中的Smad信号通路，减少胶原蛋白沉积、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化以及增生性瘢痕的形成[154]。研究表明，脂肪来源的基质细胞外泌体可以通过抑制肝星状细胞活化和重塑肝细胞谷氨酰胺合成酶介导的谷氨酰胺和氨代谢，改善小鼠肝功能和减少细胞外基质沉积，有效改善肝纤维化[155]。研究发现，人源性脂肪间充质干细胞外泌体抗肝纤维化的关键机制是抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信号通路，通过加速凋亡和阻滞G1期抑制活化的肝星状细胞增殖，有效抑制促纤维化蛋白的表达和上皮-间充质转化，减弱肝星状细胞的激活并抑制肝纤维化的进展[161]。同时，干细胞治疗的临床应用受到免疫排斥、潜在的癌变、治疗效果不稳定和过高的成本等挑战的阻碍[191]。
免疫细胞治疗：另一种细胞治疗近些年来被广泛研究——嵌合抗原受体-T细胞治疗。靶向成纤维细胞激活蛋白的嵌合抗原受体-T细胞被证明可以到达心脏，消融被激活的成纤维细胞，减少高血压心脏病小鼠模型中的胶原沉积[149]。研究表明，通过基因工程改造巨噬细胞使其表达靶向成纤维细胞激活蛋白的嵌合抗原受体——嵌合抗原受体-巨噬细胞，不仅在体外能有效吞噬表达成纤维细胞激活蛋白的心脏成纤维细胞，也能够迁徙至心肌损伤处并靶向吞噬成纤维细胞激活蛋白阳性肌成纤维细胞，进而显著减少心肌缺血再灌注损伤小鼠模型中心肌纤维化程度，改善心脏功能[177]。
2.7.3   基因治疗   病毒载体具有高效的基因传递能力，可以将目的基因导入靶细胞并实现长期稳定表达。腺相关病毒载体已被广泛应用于基因治疗研究，它具有安全性相对较高、免疫原性低等优点。在纤维化疾病的基因治疗中，腺相关病毒载体可用于将抗纤维化相关基因递送至纤维化组织的细胞中，以增强其抗纤维化作用。比如，气管内使用6型腺相关病毒作为载体将CasRx传递到肺上皮，通过同时降解编码胚轴抑制蛋白1和胚轴抑制蛋白2的mRNA可逆地激活Wnt信号，不仅能促进肺泡Ⅱ型细胞增殖和肺泡再生，还能减轻博莱霉素诱导的肺纤维化[178]。还有研究通过6型腺相关病毒载体传递相关转录因子将肌成纤维细胞重新编程为肝细胞样细胞，减轻肝纤维化[145]。但腺相关病毒载体的应用仍存在一定的局限性，比如潜在的免疫原性、较高的细胞毒性以及在血液循环和血清环境中的不稳定性，这些因素可能影响它的临床应用效果[192-193]。
为弥补病毒载体腺相关病毒的不足，非病毒载体的研究正悄然兴起。比如一种具有脂质双层膜的纳米级小泡——外泌体，作为天然载体，外泌体的优点是免疫原性低、细胞毒性低、循环稳定性高[194-195]。研究表明，间充质干细胞来源外泌体通过递送miRNA 27b-3p促进YAP下调，降低赖氨酰氧化酶样蛋白2表达，抑制体内胶原交联和肝纤维化进展[162]。值得注意的是，外泌体在体内存在半衰期短、组织滞留率低的特点，直接注射外泌体在心肌梗死治疗中的应用受到限制，导致疗效难以达到预期。研究表明，注射的外泌体很容易被冲洗掉，在心肌注射后3 h就无法检测到，这严重影响疗效[196]。已知miRNA 29b过表达可通过抑制转化生长因子β1/Smads信号通路达到抗纤维化的目 的[197]。为了克服外泌体缺陷的同时增加其疗效，研究采用基于明胶的生物相容性微针贴片作为递送平台，负载miRNA 29b模拟物的外泌体，以有效调控心肌梗死后心脏纤维化，从而减轻炎症、缩小梗死面积、改善心脏功能并抑制病理性纤维化的进展[163]。

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纤维化性疾病的特点是瘢痕组织的过度产生和重塑，可导致器官衰竭和死亡[1]。纤维化是机体对慢性损伤的一种修复反应失调，基本特征是细胞外基质过度合成和异常沉积，导致器官结构破坏和功能障碍。纤维化可影响多个脏器，目前研究较为深入的有肝脏[2]、肾脏[3]、肺脏[4]、心脏[5]、皮肤等器官[6]。虽然肝脏、肾脏、肺脏、心脏、皮肤等不同器官的生理功能和结构各异，但它们发生纤维化的过程在病因、病理表现、核心机制及最终影响等多个层面展现出显著共性。
持续存在的组织损伤和慢性炎症是造成器官纤维化的主要原因。无论是何种器官，反复或慢性的刺激，如慢性病毒感染(如病毒性肝炎[7])、代谢紊乱(如糖尿病肾病[8])、物理损伤(如皮肤创伤[9])等，均可诱发局部持续的炎症反应，这种迁延不愈的炎症状态是纤维化发生的共同病因。
尽管不同器官纤维化的具体形态学特征有所区别，如肝脏出现肝组织硬化[10]，肾脏出现肾小球硬化和肾小管间质纤维化[11]，肺脏出现肺组织硬化[12]，皮肤变得僵硬和失去弹性[13]，但这些器官纤维化的病理特征是相同的：免疫细胞的募集、成纤维细胞的活化/增殖和细胞外基质的过度沉积，导致细胞外基质成分如胶原蛋白和纤维连接蛋白的过度积累[14]。不同器官纤维化的分子和细胞机制具有高度相似性，核心发生机制包括：①急性炎症反应的诱导与免疫细胞的募集：组织损伤后，坏死细胞产生的损伤相关分子模式以及包括入侵病原体保守基序的病原体相关分子模式被组织驻留细胞上的先天免疫受体识别，引发急性炎症反应。随后各种炎性递质被释放出来，以促进免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等)的募集并调节损伤部位的免疫反应[15]。②成纤维细胞的异常激活与增殖，活化为具有收缩功能和特征的肌成纤维细胞，产生大量胶原蛋白，导致细胞外基质沉积[16]。③关键信号通路的激活：转化生长因子β是主要的促纤维化因子，转化生长因子β信号通路[17]、Wnt/β-连环蛋白信号通路[18]、Notch信号通路[19]、Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB信号通路以及Hippo/YAP(Hippo/Yes相关蛋白)信号通路均参与调控成纤维细胞的活化与增殖过程[20-21]。④细胞外基质的合成与降解失衡：肌成纤维细胞大量合成以胶原蛋白为主的细胞外基质成分导致细胞外基质过度沉积，同时，基质金属蛋白酶的活性相对不足或组织金属蛋白酶抑制剂的表达上调导致细胞外基质降解受阻。细胞外基质的合成与降解之间的失衡一直被视为纤维化的一个常见特征[22]。
纤维化最终会导致器官功能障碍，如肝纤维化进展为肝硬化，可导致肝功能衰竭[23]；肾纤维化是慢性肾病进展至终末期肾病的主要途径，导致肾功能丧失[24]；肺纤维化导致气体交换障碍和呼吸衰竭[25]；心肌纤维化则损害心脏的收缩和舒张功能，诱发心律失常和心力衰竭[26]；皮肤纤维化会形成增生性瘢痕或者瘢痕疙瘩，引发皮肤外观畸形以及重要关节部位的瘢痕挛缩，导致运动功能障碍[27]。因此，器官纤维化是导致全球范围内主要慢性疾病致残和致死的重要原因，给患者和社会带来沉重的负担。由于纤维化机制的复杂性和晚期纤维化的难以逆转性，开发有效的抗纤维化治疗策略仍然是医学界面临的重大挑战。
该文归纳总结了肝脏、肾脏、肺脏、心脏和皮肤与纤维化相关的疾病，重点聚焦于纤维化中的异常细胞，如免疫细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等)、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞，同时还关注异常信号通路、表观遗传修饰对纤维化的影响，通过靶向抑制成纤维细胞异常激活或调节细胞外基质交联减轻纤维化，为进一步研究纤维化的机制和治疗策略提供思路。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1   资料和方法   Data and methods
1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   由第一作者在2023年9月至2025年5月进行检索。
1.1.2   文献检索时限   各数据库建库至2025年5月。
1.1.3   检索数据库   PubMed数据库和中国知网。
1.1.4   检索词   英文检索词为
“fibrosis，fibroblasts，fibrotic organs，extracellular matrix，tissue repair，inflammatory response”，中文检索词为“纤维化，成纤维细胞，纤维化器官，细胞外基质，组织修复，炎症反应”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述和临床试验性研究。
1.1.6   手工检索情况   无。

1.1.7   检索策略   以PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.1.8   检索文献量   初步检索文献16 306篇，其中英文文献14 338篇、中文文献1 968篇。
1.2   入选标准
纳入标准：①有关纤维化疾病的研究原著、综述和临床试验性研究；②新型抗纤维化治疗方式的相关文献；③在纤维化领域中可靠且关联度高的文献。
排除标准：①不符合研究目的文献；②重复性研究；③陈旧性文献。

1.3   质量评估及数据提取   通过快速阅读文题和摘要对检索文献进行初筛后选取文献593篇，通过阅读全文进行二次筛选，选择与文章研究目的关联度高且有价值的文献进行分析，排除与文章主题不相关、内容陈旧、重复的文献393篇，最终纳入200篇符合标准的文献进行综述。文献筛选流程见图2。

3   总结与讨论   Conclusions and discussion
3.1   既往该领域研究的贡献和存在的问题   作为50多种不同疾病的共同特征，纤维化是全世界45% 以上死亡的原因，其中肝脏、肾脏、肺脏、心脏和皮肤的研究较为深入。导致器官功能丧失的组织变化既是疾病的原因，也是疾病的结果[198]。以往在纤维化相关细胞、通路和治疗方面已有不少综述文章发表，但大多局限于个别纤维化器官，例如肝纤维化、肾纤维化等，然而，关于纤维化相关细胞、通路和治疗在多个纤维化器官中的系统性影响及比较研究目前仍很少报道。
3.2   该综述区别于他人他篇的特点   在分析前人对于单个器官纤维化的研究基础上，该文总结了不同器官发生纤维化的共同病理机制，即纤维病灶处成纤维细胞的异常增殖和活化以及细胞外基质的过度沉积；同时进一步对不同器官纤维化进程中涉及的主要细胞、通路和表观遗传修饰作用(DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控)进行举例对比综述；此外，在抗纤维化治疗方面，针对特定器官开发的抗纤维化治疗策略，探究治疗策略在多个纤维化器官中的适用性并评估其疗效，这将对抗纤维化治疗提供更直接且可信的参考价值。
3.3   该综述的局限性   文章针对纤维化药物治疗的临床试验方面的文献及相关实验数据不足；同时由于近年来新型抗纤维化治疗方式的不断深入研究，比如细胞治疗和基因治疗，两者在临床试验的实验数据较少；文章内容局限于目前受到关注最多的纤维化器官，而对胰腺、脊髓、口腔等其他发生纤维化的器官没有提到。当前研究多聚焦于肝脏、肾脏、肺脏、心脏及皮肤等器官的纤维化疾病，主要由于这些器官的纤维化发病率显著高于其他器官。其次，上述器官纤维化相关疾病模型的构建相对成熟，例如四氯化碳诱导肝纤维化模型、博来霉素诱导肺纤维化模型、冠状动脉结扎模拟心肌梗死后纤维化模型等。此外，这些器官更容易受到生活中常见危险因素的影响：长期酗酒为酒精性肝病及肝纤维化的重要诱因；过量摄入蛋白质或碳水化合物可显著增加糖尿病肾病的发病风险；吸烟不仅与肺炎密切相关，更是肺纤维化的重要危险因素；而吸烟、酗酒则会显著提高心肌梗死的发生率；皮肤因直接暴露于外界环境，创伤后容易形成瘢痕(也是医学美容领域的研究热点)。综上所述，针对以上器官相关纤维化疾病的共性展开探讨，对加深纤维化病理机制的认识有重要的意义。
3.4   该综述的重要意义   作为一种广泛存在的病理现象，纤维化可发生在几乎所有器官，是组织修复异常调控的结果，常引起疾病恶化，最终导致器官功能障碍和衰竭。纤维化疾病的高死亡率和复杂的发病机制给临床治疗带来了巨大的挑战，因此，抗纤维化治疗对于组织损伤修复具有重要意义。
   该综述列举了目前受到关注最多的纤维化器官，对近年来该领域所发表的高质量文献中纤维化相关的主要细胞、主要通路、表观遗传修饰作用和治疗方式等进行归纳、总结，使研究者能够在较短的时间内基本了解其所介绍的领域进展，这将为抗纤维化治疗的深入研究提供新的视角。
3.5   课题组专家对未来的建议   近年来，抗纤维化治疗在药物研发、干细胞治疗、基因治疗等多个领域的研究工作取得了一定进展，不过仍然存在一些亟待解决的问题，例如，药物研发的特异性和有效性需要进一步加强；干细胞治疗的安全性和有效性需要进一步提高；基因治疗的靶向性和稳定性需要进一步优化。在后续工作中，可以从多个角度入手，优化抗纤维化治疗策略：一方面，明确纤维化治疗的最佳时机，精准选择抗纤维化药物，合理设定药物剂量，确定合适的治疗周期；另一方面，可开展不同抗纤维化治疗方法的联合应用研究，例如尝试药物治疗与细胞治疗联合，以此提高治疗效果。近期研究表明，成纤维细胞分为促修复型(Cd248+)和分泌型(Csmd1+)，修复型成纤维细胞可促进纤维化消退，减少胶原蛋白含量[199]，为纤维化的治疗带来了新方向——通过促进修复型成纤维细胞的增加或者促进分泌性成纤维细胞的减少治疗纤维化相关疾病。此外，新型抗纤维化疗法——双重机械疗法的出现，为抗纤维化治疗提供有价值的参考：研究发现，黏着斑相关的酪氨酸激酶SRC是一种在成纤维细胞中富集的机械力传感器，可在体内靶向基质细胞，模拟基质软化的效果。通过用塞卡替尼对SRC进行药理抑制，结合转化生长因子β抑制，可协同抑制成纤维细胞中的关键促纤维化基因程序。选择性抑制基质细胞中的机械转导并联合抑制转化生长因子β信号通路，可触发肌成纤维细胞向静止状态的转录组、代谢和形态学转变，缓解心肌纤维化的发展[200]。近期研究发现，嗜酸性粒细胞趋化因子2是一种由免疫细胞和上皮细胞分泌的趋化因子，它通过与 CCR3 受体结合促进免疫细胞的迁移和促纤维化细胞的活化。嗜酸性粒细胞趋化因子2是炎症和纤维化的关键驱动因素，阻断嗜酸性粒细胞趋化因子2相关信号通路是治疗纤维化疾病的新策略，一种首创的嗜酸性粒细胞趋化因子2阻断抗体(CM-101)在系统性硬化症、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎的临床前和临床研究中已显示出有前景的结果，未来针对嗜酸性粒细胞趋化因子2的研究有望改变纤维化疾病的治疗格局。未来还需要进一步强化基础研究与临床研究的结合，深入探究器官纤维化的发生机制，从而开发出更安全、有效的治疗手段，为抗纤维化治疗提供更多优质选择[41]。
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纤维化研究是当前生物医学领域的热点之一，其机制复杂且涉及多器官系统，该领域目前在分子机制与信号通路研究、免疫与炎症调控、药物研发与临床转化等方面取得了显著进展。可通过对多器官纤维化共性的研究推动跨领域合作。未来发展趋势倾向于生物标志物开发、基因与细胞治疗、单细胞测序与AI应用等方面。纤维化研究正从单一机制探索向多器官、多技术整合方向迈进，未来需结合精准医学、多学科协作和技术创新突破治疗瓶颈，以加速推动纤维化研究成果在临床中的应用。

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