2.1    scRNA-seq   近年来，scRNA-seq技术的不断发展为破译单个细胞的生物学特征提供了前所未有的机会。scRNA-seq是将分离的单个细胞的mRNA反转录为cDNA，然后利用高通量测序技术建立测序文库，从而获取特定组织的所有转录本[9-11]。这项技术在揭示单个细胞内基因表达和结构信息的同时准确反映细胞间异质性，从而识别与疾病相关的细胞类型。一般来说，scRNA-seq技术由4个步骤组成：单细胞或单细胞核的分离，反转录和cDNA的扩增，构建测序文库，数据分析。见图3，4。








2.1.1   单细胞或单细胞核的分离   单细胞或单细胞核的分离和捕获是从组织中获得高质量单个细胞的过程，为提取精确的遗传和生化信息提供条件。低通量的单细胞分离传统方法包括连续稀释法、显微操作、激光捕获显微切割等，这类传统的方法依赖于人工在高倍显微镜下观察细胞的形态和颜色等特征来挑取单个细胞，要求操作者技术熟练，具有难度较大、产出率较低等明显缺陷。常用的高通量方法包括荧光激活细胞分选法和微流控法[12-15]。
其中荧光激活细胞分选法根据细胞的特征进行快速分离，具有灵敏度高、准确度高、通量高等优点，但需要细胞初始样本量较大。目前常用的是微流控技术，包括液滴式微流控和芯片式微流控2种方式，将细胞分离至nL级的微容器中进行捕获单个细胞，具有高分辨率、高灵敏度和所需求样本及试剂少等特点，是目前单细胞分离最好的方法。市场上比较成熟的商业scRNA-seq分离方法主要是10X Genomics公司的Chromium(液滴法)及BD公司的Rhapsody(微孔法)，都是集细胞分选、细胞溶解、标记建库于一体的方法。
2.1.2   反转录和cDNA的扩增   scRNA-seq的准确性和灵敏度取决于其在反转录和扩增过程中的效率，从单个细胞有限的mRNA中获得足够的cDNA，从而能够在单细胞水平上进行转录组学分析。单细胞中的遗传物质含量非常小(通常< 10 pg/细胞)，无法满足进一步进行二代测序(200 ng以上)的要求，因此需对单细胞测序样本进行扩增。在将mRNA转化为第一链cDNA之后，得到的cDNA进行聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)或体外转录扩增 (in vitro transcription，IVT)[9，16]。
PCR作为一种非线性扩增过程应用于Smart-seq，Smart-seq2，Fluidigm C1，Drop-seq和10x Genomics。体外转录扩增是另一种扩增方法和线性扩增过程，用于CEL-seq，MARS-Seq和Drop-seq。它需要对扩增的RNA进行额外一轮的反转录，这会导致额外的3’覆盖偏差，这2种方法都可能导致放大偏差。为了克服扩增相关偏差，引入了唯一分子标识符，在反转录步骤中对细胞内每个单独的mRNA分子进行条形码编码，从而提高scRNA-seq的定量能力并通过消除PCR扩增偏差来提高读取准确性。见表1。
2.1.3   构建测序文库   对扩增片段进行质检，质检合格后建库。文库制备包括将扩增产物随机打断成小DNA片段、末端修复、添加接头和PCR扩增，从而得到所需文库。测序技术主要分为全长(Full-length)测序与基于标签(Tag-based)测序[30-32]。前者方法比较简单直接，但也存在明显缺陷：低通量、高成本，当所测细胞数量较低时，研究结果不足以反映真实问题，并且随着所测细胞数量增多，测序成本也随之呈线性提升。而新进的基于Tag-based的单细胞识别，即给每个不同的细胞赋予一段独一无二的DNA序列，混合测序时可把携带相同条形码编码序列的核酸分子视为来自同一细胞，从而可通过一次建库，测得成百上千个单细胞信息并加以区分。显然，此种方法相较于传统方法优势更大。




2.1.4   数据处理和分析   测序的原始数据首先需要生成FASTQ reads格式，之后进行质量控制，基于每个样本检测到的唯一分子标识符、基因、线粒体等的分布进行统计，从而计算出所需过滤阈值，过滤掉不合格的数据后再转换成基因表达矩阵进行基础信息分析。根据每个基因的分散度，对差异基因进行鉴定，随后将整合分析后的数据进行主成分分析(principal component analysis，PCA)、T-分布随机邻域嵌入(T-distributed stochastic neighbor embedding，t-SNE)和统一流形逼近与投影(uniform manifold approximation 
and projection，UMAP)等可视化降维分析。对细胞进行自动聚类分析后，根据软件及相关文献选择每个Cluster特异且高表达的基因，作为其标记基因进行注释。除鉴定细胞类型，得到的数据还可进行拟时序分析、调控网络分析、生物信息学分析等，深入挖掘细胞状态转换、细胞功能和相互作用机制[33-36]，见图5。



2.2   scRNA-seq在帕金森病中的应用   随着转录组学和相关生物信息学领域的进步，scRNA-seq方法正在彻底改变着研究者对于细胞异质性概念的理解，这为揭示中枢神经系统帕金森病相关细胞类型的研究提供了全新的途径和视角。scRNA-seq技术已越来越多地应用于帕金森病相关研究，通过检测帕金森病动物模型、体外模型及帕金森病患者，分析疾病状态下不同细胞类型及其变化，将有助于人们清晰地重建神经系统图谱，确定它们在帕金森病退行性过程中的作用，从而提供相关感兴趣细胞群或亚群的信息，见表2。因此scRNA-seq成为探索帕金森病相关发病机制的重要工具，见图6。








2.2.1 分析DaNs DaNs主要位于中脑的黑质和腹侧被盖区，可投射至其他脑区用以调节其他神经元活动。DaNs释放的多巴胺是大脑中必不可少的神经递质，在调节运动、认知、记忆、奖励等方面起着关键作用。DaNs在帕金森病患者中逐渐退化，特别是尾状壳核中DaNs的耗竭已被证明是帕金森病运动症状的基础[45-46]，然而，有研究也发现黑质致密部中一些DaNs甚至可以存活到帕金森病的晚期阶段，这表明不同的DaNs亚型对帕金森病导致的神经退化具有差异性，即脆弱性[47]。因此，DaNs的亚型和分子特性引起了人们极大的兴趣，对于它们如何参与帕金森病的发病需要深入研究。 DaNs的易感性和脆弱性是引起帕金森病的重要因素之一，通过scRNA-seq技术全面了解DaNs及其在帕金森病中的脆弱性，对于研究帕金森病相关发病机制是至关重要的。研究团队为探索帕金森病转录组学的早期失调[42]，利用snRNA-seq对6月龄帕金森病模型小鼠(PDGF-hα- Synuclein A53T，α-syn-A53T)及野生型小鼠中脑进行测序，发现DaNs中钙电压门控通道亚基α1 A(Calcium voltage- gated channel subunit alpha1 A，Cacna1a)和钙电压门控通道亚基α1 B(Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 B，Cacna1b)通过诱导钙电流释放神经递质的能力缺陷，这可能导致多巴胺水平降低和多巴胺能轴突投射的生成过程受损。POULIN等[37]将1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)制备的帕金森病模型小鼠DaNs进行scRNA-seq，发现共表达SRY盒转录因子6(SRY-Box transcription factor 6，Sox6)和醛脱氢酶1家族成员A1(aldehyde dehydrogenase 1 family member A1，Aldh1a1)的腹侧DaNs对神经毒素MPTP更具脆弱性。正如先前的报道，在帕金森病中位于腹侧黑质致密部的DaNs比腹侧被盖区更脆弱。帕金森病发生运动障碍的原因可能是位于腹侧黑质致密部的DaNs通过黑质-纹状体通路支配背外侧纹状体，严重影响帕金森病的运动功能[48]。此外，KRAMER等[39]对6-羟多巴胺模型小鼠的DaNs进行了scRNA-seq，发现位于腹侧被盖区高表达神经源性分化蛋白6(monoclonal antibody to neurogenic differentiation 6，Neurod6)的DaNs在帕金森病模型中优先保留，这与Neurod6的潜在神经保护作用一致。因此，scRNA-seq有助于更清楚地了解脆弱性神经元的特定分子特征，为完善帕金森病的实验室模型、改善帕金森病的预后或进展以及特异性细胞类型的治疗提供机会。 在帕金森病小鼠模型中取得了重大进展的同时，基于scRNA-seq技术也对成人脑神经元的部分脑区进行全面分类。2016年LAKE等[38]对正常女性的6个大脑新皮质区域进行基因表达聚类，定义了16个神经元亚型。通过对这些神经元细胞亚型的认知，来构建一个完整的体系，这为广泛采集人类大脑表达基因打开了大门。随后，AGARWAL 等[49]对5例帕金森病患者和健康正常人的黑质和大脑皮质区域进行了snRNA-seq，通过分析人类黑质转录组细胞图谱中特异性基因表达来识别特定的细胞类型，首次在人类中得到帕金森病的常见遗传风险与DaNs特异性表达基因之间存在显著关联，同时也描绘出第一个全面的人类黑质细胞类型图谱。另外，KAMATH等[44]通过snRNA-seq技术对帕金森病患者和匹配对照的黑质致密部DaNs分析，发现共表达SOX6和血管紧张素Ⅱ受体1(angiotensin II Receptor type 1，AGTR1)的DaNs亚群更容易受到帕金森病神经变性的影响，并且这些神经元富集于线粒体功能障碍、运动神经元死亡、氧化应激等功能。遗憾的是，与小鼠相比，scRNA-seq技术对人类黑质的研究匮乏，还需要进行更加深入的研究。 2.2.2 分析神经胶质细胞 虽然DaNs的丢失是帕金森病病理学的关键基础，但已有证据表明胶质细胞在神经退行性疾病的发生发展中起着必不可少的作用[50]。神经胶质细胞主要包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，它们可以调节神经元活动且不产生电脉冲，被认为是神经元的支持细胞且在细胞多样性和功能上优于神经元[51]。利用scRNA-seq分析显著提高了对帕金森病中胶质细胞反应的了解，从而鉴定出小鼠模型和人类样本中与神经变性相关的特殊胶质细胞亚群，为进一步探究帕金森病的发病机制提供帮助。 帕金森病的研究虽然主要集中在黑质DaNs上，但最近scRNA-seq研究结果表明，非神经元和黑质以外的大脑区域也发生了与疾病相关的变化。ZHONG等[42]对6月龄帕金森病模型小鼠的中脑、纹状体、小脑组织进行snRNA-seq，发现了多种细胞类型转录水平的改变，包括蛋白稳态、离子通道、细胞外环境和神经炎症等方面具有明显的功能障碍。其中中脑和纹状体中的星形胶质细胞和少突胶质细胞表现出帕金森病风险基因的强烈富集、核因子κB活性的升高、离子通道成分的改变、蛋白质稳态的失衡以及谷氨酸能信号传导的失调。GUO等[52]通过snRNA-Seq技术揭示了帕金森病模型小鼠大脑皮质、海马体、纹状体和小脑4个脑区中疾病特异性细胞状态的变化，并首次揭示了疾病相关的星形胶质细胞AST1亚群从静止状态到过度激活状态的转录调控，转录因子Dbx2和Sox13被确定为帕金森病模型中与AST1亚群最特异性相关的转录因子，这为治疗帕金森病提供了潜在的靶标标志物。随后，SCHONHOFF等[41]构建AAV2-SYN腺相关病毒通过脑立体定向注射到黑质致密部构建帕金森病小鼠模型，通过scRNA-Seq发现与疾病相关小胶质细胞亚群的GO功能富集于Toll样受体信号传导、吞噬作用、抗原呈递和加工以及细胞因子、趋化因子信号传导等途径。这些对帕金森病模型小鼠的研究为理解疾病发病机制背后的细胞异质性提供了参考。 在帕金森病模型小鼠中对胶质细胞的作用机制进行实验研究的同时，在人类样本中也进行了相关探索。有研究对人类黑质和大脑皮质进行了snRNA-seq[49]，鉴定出所有主要细胞类型，其中胶质细胞占95.5%，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质前体细胞、壁细胞(内皮细胞和周细胞)等，少突胶质细胞占胶质细胞的72%。研究发现，帕金森病中常见的遗传风险除了与DaNs特异基因表达相关以外，也与少突胶质细胞特异基因表达存在明显关联，这些基因主要参与代谢过程、基因调控、激酶活性、蛋白磷酸化和神经发生等过程[53]。另有研究对6例原发性帕金森病患者和5例性别和年龄相匹配的对照者尸检脑组织进行snRNA-seq分析[43]，发现帕金森病患者中脑黑质中星形胶质细胞和小胶质细胞数目增加，差异基因主要富集于细胞增殖、未折叠蛋白反应、细胞因子信号传导等信号通路，表明星形胶质细胞和小胶质细胞处于激活状态；少突胶质细胞数量减少，并且星形胶质细胞和小胶质细胞的增多与少突胶质细胞减少部分相吻合；其余细胞表现为应激诱导的S100钙结合蛋白上调。LANGSTON等[54]将人类额叶皮质进行snRNA-seq分析，同时取该患者外周血单核细胞，诱导成多能干细胞分化为小胶质细胞(iMicroglia)进行scRNA-seq，并将皮质小胶质细胞的测序结果与iMicroglia进行比较，发现帕金森病发病风险是由小胶质细胞中LRRK2的非编码区域突变所介导。综合以上研究结果，scRNA-seq为明确中脑神经胶质细胞对帕金森病的潜在贡献提供重要见解。  2.3 scRNA-seq有助于临床治疗 截至今天，帕金森病常见的治疗方法主要是对症治疗，包括以左旋多巴为代表的药物治疗、康复技术加以辅助以及手术治疗如脑立体定向手术、深部脑刺激术等[55]。但这些治疗只能缓解一些症状，并不会减缓疾病的进展，且长期疗效不明。药物在控制该疾病的同时会产生中枢性和外周性两类不良反应，外周性不良反应会随着治疗的进展以及人体逐渐适应药物，症状逐渐消失；中枢性不良反应症状与帕金森病原发症状存在高度的相似性，如非自主性晃动、运动障碍等，严重影响患者的生活质量。因此，scRNA-seq被用于揭示帕金森病新的发病机制和提供有效的治疗靶点。 见表3。

2.3.1 细胞替代疗法 帕金森病潜在治疗策略是将DaNs移植入脑内，替换已经丢失的神经元以重建中断的脑回路[61-63]，因此，细胞替代疗法被认为是未来治疗帕金森病最有前途的方法之一。最近研究主要集中在人类多能干细胞，根据其来源分为胚胎干细胞和重编程诱导多能干细胞[64]。然而，由于人类胎儿组织难以获得以及组织质量、移植后免疫抑制策略的差异会导致结果未知而产生不良反应。研究较多并且效果较好的为诱导多能干细胞，诱导多能干细胞是通过重新编程回到胚胎样状态的细胞，植入脑内以取代被帕金森病破坏的DaNs产生多巴胺，并且可以发出纤维分支在大脑中建立远距离连接，以消除或减缓患者运动功能障碍[65-67]。 2.3.2 DaNs的发育过程 在体外重建人类DaNs的能力，很大程度上取决于认识这些细胞如何在体内发育的知识之上，因此通过scRNA-seq来阐明大脑区域DaNs在胚胎中发育过程以及在成年大脑中的功能。最早尝试使用小鼠胚胎和出生后早期的DaNs，以了解啮齿类动物腹侧中脑发育过程中时空动态和分子特征。TIKLOVá等[45]通过对E10.5-E13.5胚胎小鼠中表达Lmx1a的中脑神经前体细胞进行scRNA-seq，得到了DaNs和邻近神经元的分化谱系，并揭示了DaNs和丘脑下核神经元之间的显著密切关系。随后，LA MANNO等[68]研究E11.5-E18.5小鼠早期腹侧中脑的DaNs发育，阐明了由胚胎阶段2种神经祖细胞到有丝分裂后5种DaNs亚型神经发生的转变，以上2项研究都揭示了早期发育阶段中脑DaNs的发育分子机制。另外，TIKLOVá等[45]研究E13.5-P90小鼠，通过scRNA-seq以高分辨率跟踪中脑表达配对样同源域3的DaNs，全面分析了胚胎阶段的成熟期和围产期以及成年中脑有丝分裂后前体细胞和分化后几乎所有DaNs，从而得到一个全面的转录组图，描述定位于小鼠腹侧中脑内DaNs成熟为7个神经元亚群的连续过程。总之，更好地了解DaNs神经发生和多样性，对于帕金森病药物和细胞治疗策略的开发具有重要意义。  2.3.3 诱导多能干细胞的细胞异质性 干细胞治疗帕金森病过程中，细胞异质性成为重点。因此，scRNA-seq技术能够提供一些控制中脑DaNs发育的关键信号分子，从而更好地解决诱导多能干细胞的细胞异质性的问题。TIKLOVá 等[60]对人类胚胎干细胞和胎儿组织的腹侧中脑进行scRNA-seq，并结合组织学分析发现具有相同基因表达的胎儿组织和干细胞来源移植物都会产生神经元和星形胶质细胞，揭示了临床相关的细胞替代模型中以前未知的细胞多样性。另外，LANG等[57]将高分辨率单细胞分析应用于携带GBA-N370S-PD风险变异诱导多能干细胞的疾病模型，对比病例组和对照组基因表达差异，并对其进行拟时序分析，以重建疾病进展模型，确定组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase 4，HDAC4)为导致帕金森病的关键调节因子。研究发现，靶向促进HDAC4表达的诱导多能干细胞-多巴胺神经元，可以减轻内质网应激并且能够纠正与帕金森病相关的细胞表型，表明HDAC4可能作为帕金森病的潜在治疗靶点。因此，利用高分辨率单细胞技术有望分析基于诱导多能干细胞疾病模型中存在的细胞异质性，发现与疾病相关的细胞表型，从而揭示病理机制和治疗靶点。  2.3.4 明确干细胞移植疗效 已知人类体外模型具有高度异质性和可变性，细胞异质性成为干细胞治疗帕金森病的难点，scRNA-seq技术有助于明确干细胞移植疗效，使逆转帕金森病引起的运动症状成为可能。神经前体细胞(D17)移植入大鼠大脑内，这些细胞在存活、生长、神经连接和多巴胺产生方面表现最佳，这种神经移植的方法有效地逆转了帕金森病引起的运动症状[69]。最近，CHEN 团队[59]对人类中脑DaNs体外分化过程进行scRNA-seq，分选出表达特异性分子标记物钙合成素2(Calsyntenin 2，CLSTN2)和蛋白酪氨酸磷酸酶受体O型(protein tyrosine phosphatase receptor type O，PTPRO)的DaNs祖细胞，并移植到帕金森病模型小鼠脑内，发现分选的神经祖细胞移植后可产生高达80%的中脑DaNs，其中约90%的DaNs为帕金森病患者脑内黑质主要缺失的DaNs亚型。此项研究绘制的体外分化和体内移植物的单细胞转录组图谱，为中脑DaNs分化过程中细胞异质性的产生提供了更全面的理解，进而为实现更有效、更安全的帕金森病细胞替代疗法迈出了重要的一步。虽然在临床中使用干细胞衍生的DaNs已经取得了巨大的进展，但目前仍处于临床试验的边缘。运用scRNA-seq技术更好地分析具有治疗效果的细胞类型以及相关分子，将有助于改善用于细胞治疗的体外分化方案和质量控制，以及评估干细胞衍生的DaNs整体细胞质量和发育阶段。

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帕金森病于1817年首次被英国博士James Parkinson描述为“颤抖性麻痹”，是一种仅次于阿尔茨海默症的神经退行性疾病，其发病率随着年龄的增长而增加[1-2]。据统计，帕金森病影响全球约400万人[2]，且帕金森病患者正逐渐趋于年轻化[3]。帕金森病的神经病理学标志是中脑特别是黑质致密部多巴胺能神经元(dopaminergic neurons，DaNs)进行性变性，以及胞浆内嗜酸性包涵体α-突触核蛋白积聚[4]，其中DaNs变性导致纹状体区域神经递质多巴胺的缺乏，α-突触核蛋白积聚促进纤维样路易小体的形成。研究表明，病理性α-突触核蛋白一旦形成，会以破坏性的级联方式高效诱导非聚集态α-突触核蛋白错误折叠并形成具有传播性的病理纤维，从而在大脑神经元之间传播[1，5-7]。然而目前帕金森病的发病机制仍不明确，且临床上尚无治愈帕金森病的有效方案，治疗也只能缓解症状。因此，探究帕金森病的发病机制是临床亟待解决的关键问题。

近年来，单细胞转录组测序(single-cell RNA sequencing，scRNA-seq)正成为许多生物科学领域研究的焦点。单细胞测序技术最初在2009年由Surani实验室TANG等[8]通过改进先前用于微阵列分析的转录组扩增方法，分析来自小鼠细胞胚胎阶段的单个卵裂球，从而实现了首次单细胞高通量转录组测序。与传统的测序技术相比，scRNA-seq技术通过对细胞转录组进行自动聚类分析，不仅可以得到单个细胞的基因表达水平，而且可以识别一个或多个样本中细胞之间的差异，从而用于揭示各种生理和病理情况下复杂组织中细胞类型的多样性和特异性基因表达的变化。该文章主要针对scRNA-seq技术在帕金森病中的最新研究进展和应用进行综述，并讨论如何通过scRNA-seq技术将基础研究应用于临床医学。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2023年1月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   2009年1月至2023年1月。
1.1.3   检索数据库   中文数据库：中国知网、万方医学网数据库；英文数据库：PubMed、Web of Science数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词：单细胞转录组测序，帕金森病，细胞异质性，细胞亚群，多巴胺能神经元，胶质细胞；英文检索词：single-cell RNA sequencing，Parkinson’s Disease，heterogeneity，subtypes，dopaminergic neurons，glial cells。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述和荟萃分析。
1.1.6   检索策略   以PubMed及中国知网数据库为例，见图1。

1.1.7   检索文献量   中文文献12篇，英文文献432篇。

1.2   文献筛选标准
1.2.1   纳入标准   ①与帕金森病发病机制相关的文献；②与scRNA-seq基本原理、发展相关的文献；③与scRNA-seq在帕金森病中识别不同细胞亚群、探寻发病机制、提出组织工程治疗思路密切相关的文献；④优先选择与研究内容相近、论证可靠的文献。
1.2.2   排除标准   ①检索重复的文献；②与文章主题相关性低的文献；③研究质量较差、证据等级较低的文献。

1.3   质量评估与数据提取   初步检索得到中文文献12篇(中国知网2篇，万方医学网10篇)，英文文献432篇(PubMed数据库150篇，Web of Science数据库282篇)，通过阅读文题排除重复文献；阅读摘要初步筛选出与研究目的相关性强的中文文献7篇(中国知网2篇，万网医学网5篇)，英文文献132篇(PubMed数据库83篇，Web of Science数据库49篇)；阅读全文后，最终纳入71篇文献进行综述(PubMed数据库50篇，Web of Science数据库21篇)，见图2。

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3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   scRNA-seq及其分析技术的快速发展，极大促进了帕金森病神经元和神经胶质细胞类型与分子特性的研究。该综述回顾了scRNA-seq技术及在帕金森病中的应用，揭示了帕金森病特异性的DaNs和神经胶质细胞亚群，并产生了有参考价值的单细胞图谱。通过scRNA-seq技术识别了与帕金森病相关的特定细胞类型，确定了不同细胞类型的差异表达基因，发现细胞与疾病进展相关的基因表达、细胞内信号通路以及调控网络的变化，揭示了帕金森病发病机制的分子基础，为疾病的早期诊断和预测提供潜在的生物标志物及前所未有的技术支持。
随着scRNA-seq技术的不断革新，将显著提高帕金森病诊断、预后和靶向治疗，随之靶向治疗以及个性化精准医疗将会成为scRNA-seq应用的大方向之一。CRAIG等[70]通过对全血进行RNA测序，发现帕金森病患者在免疫细胞和基因表达方面存在早期的变化，这一发现为利用转录组测序技术对帕金森病的早期诊断提供了重要线索。除此之外，有研究基于RNA测序技术的密集连接深度循环神经网络的预测模型[71]，为帕金森病的发展和进展提供了新的预测手段。scRNA-Seq仍然需要结合单细胞多组学、空间转录组等技术，整合来自单个细胞DNA、RNA、蛋白质以及表观遗传修饰的信息，从而来全面了解每个细胞，揭示细胞的时空异质性，进而可以更深入地研究帕金森病。然而，对一个更为庞大的多组学数据库而言，如何整合多组学数据是一个关键性的问题。此外，将不同组学数据的不同格式在统一的信息化平台上进行展现，以及如何关联多组学数据并分析不同组学数据的差异性，仍是目前面临的难点之一。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   在文献检索过程中作者发现，scRNA-seq技术被国内外大量学者广泛应用于肿瘤、心血管病、免疫、神经科学等领域，但在帕金森病领域中的研究较少，而且尚无全面、系统的文章将scRNA-seq技术在帕金森病领域的研究成果进行综述。此文详细介绍了scRNA-seq的技术方法，更加全面、深入地阐述了scRNA-seq技术在帕金森病发病机制领域的应用，并总结了多位学者近年来在帕金森病发生发展过程中发现的关键细胞亚群及调控基因，提出了可能存在的分子治疗靶点。该文章是首篇对scRNA-seq在帕金森病中的研究进展进行综述的文献。
3.3   综述的局限性   scRNA-seq技术逐渐成熟的同时也推动着神经退行性疾病基础研究领域和临床试验的快速进展，但该技术应用于帕金森病的研究仍然存在一些局限性和挑战。第一，scRNA-seq技术目前仍存在局限性。首先，单细胞捕获过程往往需要破坏细胞的完整性和活性，以提取其分子特征进行测序，此过程仍有提高细胞通量和精度的潜力；其次，scRNA-Seq只能揭示转录组的一小部分的表达谱，使许多表达水平较低的基因无法识别；再次，scRNA-seq测序依赖于poly(T)引物，因此仅对聚腺苷酸化的mRNA和长链非编码RNA进行测序，非聚腺苷酸化的RNA只能使用靶向扩增来完成测序；最后，测序产生的高维数据具有大量的噪声，如何降低噪声对高通量数据分析的影响，是提高scRNA-Seq准确性需要解决的关键问题。第二，数据聚类、可视化和分析的复杂计算方法为细胞功能提供了丰富的见解，但不同计算方法或参数的选择可能会使同一数据集产生不同的结果，致使在分析数据、描述细胞类型方面具有主观性，所以在选择数据分析方法时，必须慎重考虑，并需要进行实验验证。第三，目前很多scRNA-seq研究的样本量均较小，这可能导致研究结果不适用于所有的帕金森病患者，同时一些研究结果也引出了更多值得关注和探索的问题，例如鉴定出的不同细胞亚群在帕金森病中怎样发挥作用、这些细胞在疾病不同阶段或不同位置有哪些变化等。这些问题与挑战需要现存技术的更新、发展以及开发新的技术来解决。
3.4   综述的重要意义   由于帕金森病发病机制较为复杂，目前临床上并没有确切的诊断标准与治疗手段。与此同时，随着scRNA-seq技术的逐步发展与应用，将其应用于帕金森病相关研究，推动了人们对于帕金森病相关发病机制的认识和深入了解。scRNA-seq技术以及分析工具的快速发展极大地促进了帕金森病研究中对于神经元和神经胶质细胞类型与分子特性的理解。在这篇综述中，主要回顾分析近5年scRNA-seq技术及在帕金森病中的应用。新兴的计算技术已经揭示了以前未知的帕金森病特异性的DaNs和神经胶质细胞亚群，可以作为未来研究的参考数据。随着scRNA-seq技术和分析工具持续的改进，将为帕金森病的诊断、预后和靶向治疗提供更为精准的靶标分子。
3.5   课题专家组对未来的建议   尽管目前scRNA-seq技术仍存在局限性、挑战性，但其在神经退行性疾病中已经取得了一定的研究成果，下一步应继续改善scRNA-seq的技术方法，结合代谢和蛋白质表达水平的先进技术，如空间转录组学、单细胞蛋白质组学、空间代谢组学和质谱流式技术，在神经退行性疾病的诊断、个性化临床治疗和药物作用机制等领域展开更为深入的系统研究。scRNA-Seq与空间转录组技术相结合，可以记录单个细胞的原始空间位置和转录特征，生成细胞亚群的高分辨率图谱，在空间上阐明单个细胞分子表达和特定细胞亚群中的特定作用。scRNA-Seq偶联蛋白质组学技术能够对单个细胞之间的蛋白质进行定量和定性分析，并构建蛋白质分子图谱。scRNA-Seq与空间代谢组学相结合，能够精确识别和表征组织中的功能代谢产物，从而能够高分辨率定位组织中不同类型和状态的细胞亚群。scRNA-Seq与质谱流式技术的结合，使特定蛋白质的大规模细胞计数成为可能，不仅可以对细胞进行精细分类，还可以精确分析细胞亚群中的细胞途径和细胞繁殖周期。scRNA-Seq的开发及与其他多组学技术的联用不仅可以阐明单个细胞的生长和分化以及不同基因之间的调控关系，而且对于阐明复杂组织中细胞的异质性、疾病的发病机制以及开发新药物也至关重要。
总之，随着scRNA-seq技术和分析工具持续的改进，并结合单细胞多组学、空间转录组等技术应用于神经退行性疾病领域研究中，对帕金森病发病机制的认知将会进一步深入，并根据这些研究制定个性化的治疗方案，开发以分子机制为基础的治疗策略，将有力推动疾病治疗手段的发展。

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文题释义：

单细胞转录组测序：是指获取单个细胞遗传信息的测序技术，即在单个细胞水平上对转录组进行测序的方法，有助于理解细胞异质性，使得细胞异质性得到最大程度的体现。

帕金森病：是一种常见的神经退行性疾病，老年人多见，其最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，导致这一病理改变的确切病因仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与多巴胺能神经元变性死亡过程。

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单细胞转录组测序是近年来测序技术的研究热点，可以从单个细胞的维度上探究细胞、组织、器官的发育过程以及疾病相关的细胞异质性和同质性问题。该技术已广泛应用于肿瘤、心血管、免疫、神经科学等领域，该文章是对scRNA-seq在帕金森病中的研究进展进行综述的文献。鉴于细胞异质性在帕金森病发病机制中的重要作用，在单细胞水平对帕金森病早期的细胞变化进行剖析并识别相应的分子标志物，对于揭示帕金森病相关的分子通路、开发新的干预手段具有重要意义。

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