2.1   传统经颅磁刺激线圈定位和靶区选择   
2.1.1   传统线圈定位方法   图3归纳了经颅磁刺激线圈定位方法的发展脉络，包括传统直接刺激定位、经验性脑图谱推测定位、国际脑电10-20系统定位方案，以及现代神经导航、移动式增强现实等辅助定位方案[7-18]。早在1985年，BARKER等[7]首次通过经颅磁刺激刺激大脑皮质诱发手部肌肉强直性收缩运动来定位初级运动皮质手部区域(M1-Hand区)的位置。采用类似方法，研究者在头部缓慢移动刺激线圈诱发语言停止、视光现象、拇指触觉等目标反应来定位语言皮质、视觉皮质及躯体感觉皮质刺激靶区[11，19]。此类方法简便、易行，但仅能定位能诱发躯体明确反应的目标脑区，但对于诸如抑郁、焦虑等症状的责任脑区无法作出明确判断。




在1995年，GEORGE等[8]利用标准化Talairach脑图谱模板推算出焦虑、抑郁治疗相关常用治疗位点——背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC)的头皮表面位置，它定位于M1-Hand区前5 cm平行于正中矢状线，又称“5 cm规则”。以此类推，后继研究者进一步推算出其他刺激位点位置，例如，腹侧前额叶(ventral prefrontal cortex，vPFC)位于dlPFC至正中矢状线的垂直线上向腹侧移动4 cm处[10]，背内侧前额叶(dorsomedial prefrontal cortex，dmPFC)位于dlPFC至正中矢状线的垂直线上向内移动2 cm处[10]，前运动皮质(premotor cortex)位于M1-Hand区前2 cm、靠内1 cm处[9]，躯体感觉皮质(somatosensory cortex)位于M1-Hand区后3 cm处[11]。上述定位方法成本低廉、易于操作，但忽略了人脑存在巨大的个体差异，并且该方法极度依赖操作者的经验和医学知识，使得所定位的脑区与实际目标脑区极易存在操作者误差，出现定位不准确的情况。
目前，基层医疗单位常用国际脑电10-20系统定位法进行经颅磁刺激脑区定位[12]。该方法根据头部表面解剖标识，如鼻根、小翼和耳前点，将电极以10%或20%的步距连续放置于各点以定位脑区。其中，C3和C4定位点分别对应左/右侧初级运动皮质区，即M1-Hand区，F3和F4对应左/右侧dlPFC，Fz对应辅助运动区等。该方法的优点是考虑了人脑存在大小不一的差异，按头颅整体大小的百分比换算位点，提高了准确性。然而，仍有约10%的定位点可存在约20 mm的偏差[20]。并且，大脑宏观解剖测量发现，不同人脑前后中央沟的位置在Talairach标准脑模板上可存在15-20 mm的变异[21]，还可能左右不对称[22]，这提示脑电10-20系统的比例坐标系在准确标注出个体大脑表面的宏观解剖位点上还存在一定局限。
脑图谱推测法和脑电10-20系统是目前临床上最常用定位方案，但即便对于同一个目标脑区，上述两种方法的定位位点之间仍存在一定的距离。有研究发现，针对dlPFC的定位，常用的“5 cm规则”定位和脑电10-20系统F3定位在脑表面的投影存在明显偏差 [23-26] ，见图4，脑电定位比“5 cm规则”方法的定位更靠前，为其前外侧(2.6±1.0) cm [24]。如何提高经颅磁刺激治疗定位的准确性和一致性，尽量减少临床上可观察到治疗效果的差异，将具有重要研究意义。



2.1.2   传统靶区选择策略   根据2020年发表的欧洲经颅磁刺激循证治疗推荐[1]，经颅磁刺激已尝试用于治疗疼痛、运动障碍性疾病、脑卒中、多发性硬化、癫痫、抑郁、精神分裂症及成瘾等多种神经精神障碍疾病，目前取得相对明确疗效的治疗区域是：刺激左侧dlPFC治疗抑郁症；刺激疼痛对侧M1区治疗神经性疼痛；刺激健侧M1区改善急性脑卒中患者手运动功能障碍；刺激双侧M1区改善帕金森病运动障碍等。中国大多数医疗单位经颅磁刺激治疗靶区选择主要依赖于上述循证经验，但有研究显示，这种靶区选择策略存在一定局限性。SIDDIQI等[25]发现，具有“烦躁不安”倾向的抑郁症患者对前外侧靶点的刺激反应最好(靠近F3定位区域)，具有“焦虑、躯体症状”倾向的抑郁症患者对靠后侧、内侧靶点的刺激反应好(靠近“5 cm规则”定位区域)。大量研究表明，不同临床亚型可涉及不同的脑网络回路障碍，对特定脑区进行准确刺激，建立临床相关脑功能、结构影像结果与经颅磁刺激治疗之间的桥梁，将有助于实现经颅磁刺激的精准治疗。
因此，传统经颅磁刺激线圈定位策略经历了直接刺激定位、脑图谱经验性推测定位、国际脑电10-20系统定位等这几种方法，但它们或存在阴性反应区难以定位、个体化不足、方法间存在一定差异等局限性。经颅磁刺激治疗靶区选择目前多依赖于临床循证治疗推荐，但这类方法未能考虑不同临床亚型背景下治疗靶区可能具有差异。因此，如何提高线圈定位策略的准确性、优化治疗靶区的选择是提高经颅磁刺激治疗疗效的关键环节。
2.2   基于MRI的影像导航定位   
2.2.1   神经导航系统
基本机制：线圈传统定位方案的不足日益突显，研究者们试图不断优化经颅磁刺激线圈定位引导策略，由此发展出了利用神经导航系统、移动式增强现实技术辅助定位等方法，见表1。



在外科无框架立体定向技术基础上发展而来的神经导航系统，可将个体化MRI数据与经颅磁刺激治疗相结合，引导刺激线圈到达MRI上预先选定的脑区，为经颅磁刺激的线圈放置提供了毫米级的脑区定位方案[19]。其主要流程是：将采集好的个体头颅MRI数据经过计算机三维重建后，与受试者头部在同一共同参考空间中进行配准，完成重建图像与真实个体解剖关联。利用放置在固定位置的两三个摄像机，记录经颅磁刺激治疗过程，并在线圈和患者头部放置一组无源(IR反射器、QR码等)或有源(IR二极管)标记，以确定两者实时位置，最后通过交互式视觉导航完成刺激线圈实时定位[27]，见图5。



脑三维重建、头模配准及立体几何定位是计算机辅助神经导航的几个关键步骤。在进行脑三维重建之前需要对原始脑MRI图像进行分割，即提取脑脊液、灰质、白质等脑结构图像特征；随后，将上述分割好的二维断层图像经计算机辅助运算、重建成三维立体结构。常用的重建方法有基于采样点的分析重建、基于网格的分析重建、基于函数的分析重建、基于大脑结构骨架构建以及基于空间变形的构建[28]。针对近年来出现的高分辨率MRI，OSECHINSKIY等[29]还提出了一种新的基于偏微分方程(partial differential equation)的皮质自动重建方法，该方法改进了基于空间变性的构建方法，具有更高的计算效率和网格分辨率。随着图像分割技术、脑三维模型构建方法的不断完善，使得重建图像与真实脑之间的差别缩小到毫米级、甚至亚毫米级，新方法的出现亦提高了重建效率和分辨率，这为神经导航的精准定位打下了基础。将构建好的三维头模与患者真实解剖进行配准，使图像空间实时变换叠加到现实空间，即为头模空间配准。通过匹配两个空间中存在的一些共同特征可实现配准，分为成对点配准和曲面配准。
目前大多数经颅磁刺激计算机辅助神经导航系统采用的是曲面配准技术：使用专用设备(通常是配备基于光学、电磁技术或红外线位置跟踪器的激光扫描仪)来获取患者头部表面信息和空间位置，患者头部曲面信息通常用一组点来表示，这被称为点云(point cloud)，然后与从影像图像空间中提取的面部表面数据特征进行匹配与识别，计算两个空间之间的坐标变换关系[30]，即完成三维重建图像与真实解剖的配准重叠。
三维重建图像与真实解剖的配准、特定脑区的定位需借助立体定向原理来实现。常用的立体几何坐标系有：通过X、Y、Z坐标轴定位的笛卡尔坐标系(Cartesian coordinate system)，和通过与水平面和垂直面的角度以及到参考点的距离来定位目标的弧坐标系。立体定向是借助欧几里得空间里多个笛卡尔坐标系的变换而实现的[31]。由一个坐标系xxyz转换到另一个坐标系x’xyz，可通过使用包含旋转矩阵R’、缩放矩阵S’和平移矩阵T’的数据换算实现[公式(1)]。脑三维重建空间到人脑解剖空间的转变亦可直接由矩阵变换完成。一般来说，人脑解剖空间建立在脑内标志点的基础上，如前连合(AC)、后连合(PC)和中线点(midline)，即中线-前连合-后连合(midACPC)解剖坐标系。借助一个组合旋转矩阵Rxyz(包含冠状角ψ、矢状角φ、轴向角γ)，midACPC坐标系中某一解剖位点Xc可校准到标准坐标系Δxn中心的解剖位点Xn[公式(2)]。以此类推，亦可推算出midAPCP坐标系中某个目标位点Xt在Δxn坐标系中的具体位置[公式(3)]，通过计算机辅助运算即可定位出目标靶区。
xxyz=R’·S’·X’xyz+T’                                                                               公式(1)
Xn=Xc+Rxyz·Δxn                                                                                      公式(2)
Δxn=Rxyz·(Xn-Xc)                                                                                    公式(3)
误差来源：神经导航系统的数据处理和导航过程中可存在多种不同类型的误差，产生这些误差的原因和结果也很复杂，需要了解什么时候可能发生误差、误差的大小，以及如何避免或减少其对最终应用准确度的影响。根据神经导航系统的工作原理，文章将所有误差分为两类：①由图像重建的解剖结构与真实解剖结构不同而产生的误差，包括物理成像过程和图像后处理所产生的误差。前者主要是与大多数功能MRI图像采用回波平面成像(the echo-planar imaging，EPI)扫描有关，因扫描磁场的不均匀性造成的一定的几何畸变扭曲，这在颞叶和额叶尤其明显，现在可采用多点EPI(multi-shot EPI)方法减少失真和模糊[32]。后者来源于导航系统图像的后处理，包括原始序列和参考序列之间的转换、脑图谱与患者图像之间的配准所产生的误差，以及白质纤维追踪过程中的偏差，这种误差几乎很难完全避免。②由不同头模配准方法导致的头模与真实患者头颅对齐而产生误差。针对配对点配准，误差主要来源于基准定位误差和基准配准误差[33]。对于曲面配准，误差来源于两个不同空间的匹配表面之间的平均距离，这种误差平均为(5.35±1.64) mm[34]。此外，头模与真实头颅对齐程度还与位置跟踪装置精确度有关，一般光学跟踪装置精确度(0.3-0.25 mm)比电磁跟踪装置的(0.9-1.4 mm)更高[35]。但无论如何，神经导航系统的导航误差基本维持在毫米级水平，相对于其他定位方案仍具有较大优势。
神经导航系统在经颅磁刺激中的应用价值：有证据表明，颅骨表面测量方法靶向脑区dlPFC的可重复性低，即使是有经验丰富的经颅磁刺激技术人员在场，颅骨表面测量定位dlPFC的差异可增加近7倍[36]。相比之下，神经导航系统引导的经颅磁刺激脑区定位中，目标脑区峰值电场的位置、方向和电场强度变异的平均准确度范围为1.5-5.0 mm、0.9°-4.8°、4.4%-8.5%[37]。这提示使用基于计算机辅助的神经导航系统可能比使用卷尺定位头皮上的治疗部位更优越[36]。此外，有研究直接比较了临床常用的弹性定位帽(基于脑电10-20系统)和神经导航系统在经颅磁刺激治疗上的准确性和精确度，结果发现：在与目标脑区位置偏离方面，定位帽可达(10.66±0.19) mm，神经导航系统仅为(0.3±0.03) mm；在滚动/俯仰轴上，定位帽在偏转可达(7.79±1.07) °，偏斜(5.99±0.12) °，神经导航系统偏转仅为(0.34±0.01) °，偏斜(0.22±0.004) °；操作者差异上，定位帽存在显著差异，但在神经导航系统中并未观察到此类显著差异；在刺激强度方面，在给予标准120% 运动阈值(motor threshold，MT)刺激下，定位帽定位的刺激靶区等效电场为110.7% MT(MT范围58.3%-127.4%)，显著低于神经导航系统刺激靶区的等效电场119.9% MT(MT范围115%-123.3%，P < 0.001)，这提示不管是在定位准确性、操作者差异及刺激强度稳定性上，神经导航系统相对定位帽方法均显示出治疗优势[38]。另有一项研究比较了“5 cm规则”、脑电F3法和神经导航系统在经颅磁刺激治疗中诱导电场的差异，结果显示以“5 cm规则”产生的电场最弱(46.0±17.4) V/m，其次是F3方法(87.4±35.4) V/m，MRI引导法相对较高(112.1±14.6) V/m，这提示利用神经导航系统实现MRI引导线圈定位相对另外两种颅测方法，可增强电磁场给药到治疗靶点的能力[39]。综上所述，神经导航系统相对传统定位方法，显示出脑区定位更加精确、对操作者依赖小、使刺激靶区获得更为稳健的预期刺激强度等优势。
尽管神经导航系统具有上述优势，且已开展的临床随机双盲研究提示神经导航系统引导下的经颅磁刺激在抑郁症、神经病理性疼痛和脑卒中后失语等多种疾病的治疗中取得一定临床疗效[40-42]，有效改善疾病症状，但遗憾的是，在与传统定位方法治疗有效性比较上，神经导航系统目前尚未能证明具有明确的临床优势。最近一项单中心、随机、双盲研究比较了37例中度以上抑郁患者接受神经导航系统(n=16)或脑电F3(n=15)引导的经颅磁刺激治疗效果，经过 4周治疗后两组间的主要观察指标汉密尔顿抑郁评分改善率无显著差异，两组治疗应答率分别为60%与56%，无统计学差异[43]。这可能是由于经颅磁刺激治疗疾病的效果还取决于除了靶向方法之外的诸多因素(如靶点选择)，同时这些研究可能也受到研究样本量偏小、无法排除一些高度异质的混杂因素的影响[36]。如果想要充分发挥精确定位策略的最大价值、提高治疗应答率，也许还需要借助多种不同模态磁共振扫描寻找更为精准的治疗目标。以抑郁症为例，如图6所示，dlPFC常是经颅磁刺激的首选治疗脑区，但目前大量的结构和功能MRI研究提示，内侧PFC亚区(例如vmPFC，dmPFC，dlPFC等)、前扣带回皮质(例如pgACC，sgACC，dACC等)、前内侧眶额皮质(OFC)等脑区的灰质体积变化及脑功能连通性改变分别与抑郁多种临床表型(如消极处理倾向、快感缺失和习得性无助等)相关[44]。然而，这些信息并没有转化成更好的经颅磁刺激治疗策略。神经导航系统的应用或可利用这些脑功能连通信息及脑结构特征性变化，为具有不同背景机制的临床表型提供独特的治疗机会，以此进一步提高经颅磁刺激的治疗应答率。



总之，神经导航系统利用立体定向原理，可视化引导刺激线圈到达MRI上预先选定的脑区，是目前准确度最高的经颅磁刺激线圈定位策略。然而，在临床观察中，可能由于疗效还取决于除了靶向方法之外的诸多因素(如靶点选择)，神经导航系统定位策略的经颅磁刺激治疗应答率相对传统方案并未显现出明显优势。同时，由于神经导航系统设备昂贵、普及率低，目前仅适用于少部分大型医疗科研机构，一定程度上限制了神经导航系统的推广应用。
2.2.2   移动式增强现实   为了满足不同医疗机构对于经颅磁刺激脑区定位导航的需求，且不显著增加患者经济负担，移动式增强现实辅助脑区定位不失为一种极具潜力的替代方法，具有广泛应用前景。移动式增强现实是将计算机生成的虚拟物体、场景叠加到用户视觉的真实环境场景中，在视觉上为用户提供计算机模拟生成的附加信息，增强现实感官体验。其基本流程为采集数据进行建模形成模拟图像、将模拟图像与真实环境进行匹配、最终增强图像的显示[45]。智能手机等移动设备具有便携、低成本、可移动等优势，是移动式增强现实的良好平台。借助手持移动设备(如手机和平板电脑)中的移动式增强现实视图APP将MRI的2D断层成像或重建3D图像与人头部区域进行叠加，对头皮下的内部结构进行可视化，可帮助操作者直观地获得脑区结构在头颅表面的空间投射，提高操作准确性，同时降低了影像导航的可视化成本，见图7。目前，已有数种移动式增强现实应用程序可协助引导经颅磁刺激线圈的放置，下面将对它们进行简要介绍。



在2015年，SOEIRO等[14]开发了一款专用于引导经颅磁刺激线圈放置的移动式增强现实应用软件，它提供3种模式：普通移动式增强现实模式、立体移动式增强现实模式和交互式虚拟现实(virtual reality，VR)模式，供操作者使用，具有较好交互性。但该应用需要预先使用专业性极强的Freesurferr (http://freesurfer.net/)和Blender(http://www.blender.org/)软件对影像数据进行预处理，增加了数据处理难度，限制了推广。相比之下，一些最初为神经外科手术辅助定位设计的移动式增强现实程序，MRI图像处理要求低，可直接应用于经颅磁刺激线圈可视化定位导航。例如，SINA(Sina Intraoperative Neurosurgical Assist)最早是由EFTEKHAR[15]开发用于神经外科手术辅助定位的应用程序。将患者CT或MRI二维断层图像上传到手机，SINA可将半透明断层图像在患者为背景的相机上重叠，利用鼻和眶缘作为定位引导，移动设备朝向或远离患者头部时，正确重叠图像，该方法定位浅表皮质靶区中心与标准神经导航系统定位的中心误差为(10.2±2) mm[15]，定位小脑幕上靶区与神经导航系统定位误差为(13.6±0.55) mm[46]。
为了增加移动式增强现实对准灵敏度，HOU等[16]利用绘图工具将MRI矢状位2D图像上的目标区域抠出后在正中矢状位上做叠加绘制，保存该叠加图像后，利用FUSED应用将该叠加图像与患者为背景的相机上对齐，使得唇、鼻尖及额部曲线等解剖标志完全重叠，从而实现辅助定位，该方法与神经导航系统相比，靶区中心偏移误差下降为2.90-4.20 mm。与此同时，DOGAN等[47]则利用覆盖于颅骨外的人工标记，采用对准点配准来提高移动式增强现实对准的灵敏度。随后，ALSHOMER等[17]尝试采用3D重建图像进行移动式增强现实定位引导：他们将3D图像上传到智能手机，使用Camera Lucida程序将3D图像叠加在手机摄像头视图上，通过调整图像的透明度、倾斜、饱和度和投影图像的位置来实现与真实头颅的对齐和头皮下可视化[17]。
然而，上述APP尚不能提供图像的实时叠加配准，只能进行矢状位、冠状位或轴位投射，对于不同角度投射定位存在一定局限性。针对这个不足，SHU等[18]根据SLAM算法优化了手机应用的实时定位和空间映射功能，应用流程包括4个阶段：①在3D Slicer软件中进行图像分割和3D模型创建；②将3D模型上传到服务器；③3D模型下载和在智能手机上显示；④借助头面部解剖学特征(如耳、眼、鼻)人工手动注册对齐虚拟对象与真实对象。该移动式增强现实程序的准确性可满足> 15 mm靶区的头皮定位需求，与神经导航系统定位相比误差在(6.7±3.7) mm范围。
目前，移动式增强现实技术推广仍十分有限，且尚不能替代神经导航系统的定位方法，其准确性有待不断提高。上述移动式增强现实程序多使用移动设备中的相机叠加成像，操作者需在移动设备与经颅磁刺激设备间反复移动来确定刺激位置，影响了操作便捷性及体验，未来还需要不断设计、改进APP的操作方案，进一步增强用户操作体验。无论如何，在实际临床工作中，基于移动设备的移动式增强现实应用程序是一种简便、实用的工具，它不需要额外过高花费，操作者可通过叠加患者的影像图片进行目标脑区的可视化和辅助定位，有助于提高经颅磁刺激线圈放置的准确性和个体化程度。在无神经导航系统定位系统的医疗单位，使用移动式增强现实不失为一种经济、高效的辅助定位选择。
2.3   基于不同模态MRI数据分析的靶区选择   
2.3.1   脑3D解剖成像   近年来，多种不同模态MRI扫描分析技术获得不断发展，可为经颅磁刺激治疗靶点的选择提供更多依据，利用这些脑影像学特征指导经颅磁刺激治疗，或可充分发挥影像导航定位优势，提高治疗有效率。采用脑3D-T1 MRI显示脑大体宏观解剖识别经颅磁刺激治疗脑区，是当前较为常用的经颅磁刺激靶区选择方法。脑3D-T1图像经三维重建后，在显示器上显示，操作者借助经验性的皮质表面特征解剖标志识别目标脑区，确认线圈瞄准位置。例如，中央前回上M1-Hand区的典型表现为在轴面呈现倒“Ω”或“ε”形状，矢状面上呈“钩子”状结构；dlPFC可定位额上沟(轴状面上起点位于中央前沟前方、后方或与之交叉，并向前走行连续)前部稍偏下之处等。此外，还可在神经导航系统中手动输入目标脑区的坐标来定位。例如，dlPFC在Brainsight系统中，MNI模板坐标为X=-46，Y=45，Z=38，Talairach模板坐标为X=-45，Y=45，Z=35[48]。也有研究推荐，对于dlPFC的治疗，可选择Braodman 46区和9区之间的边界区域作为治疗靶区[24]。上述方法可让操作者根据既往经验或脑模板坐标，将经颅磁刺激刺激线圈置于某个目标脑表面结构，不足之处是未能将目标靶区与个体化功能或结构异常的脑区关联起来。
2.3.2   脑功能成像   基于血氧水平依赖的功能MRI(the blood oxygen level dependent-functional MRI，BOLD-fMRI)，可显示疾病人群静息状态(Resting state)和任务状态(Task based paradigm)下异常激活的大脑区域，有助于实现个体化经颅磁刺激治疗刺激靶区的选择。例如，ZHANG等[49]的研究中，对基于视觉任务中BOLD-fMRI激活的视觉皮质进行经颅磁刺激治疗，其静息态脑功能连接异常改善更佳。此外，还可借助注意力任务、语言任务、手指运动任务和吞咽动作和疼痛刺激等不同任务获取功能性脑区[50-54]，作为经颅磁刺激治疗的目标靶区。相比之下，对于精神分裂症、抑郁症、焦虑症及睡眠障碍等难以使用任务来定位的异常脑区，通过静息状态下脑功能连接的特征性改变来锚定治疗靶区是另一种有效方法。
ROSCOE等[55]采用数据驱动的静息状态功能连接分析来识别与精神分裂症阴性症状严重程度相对应的连接网络，发现dlPFC-小脑网络连接的中断与阴性症状的严重程度明显相关，经过对小脑蚓部功能阳性亚区1周经颅磁刺激治疗后，异常的静息态脑功能连接得到恢复，阴性症状也显著改善。前期研究发现，前扣带回膝下部(the subgenual anterior cingulate cortex，sgACC)主要负责情绪加工，调节对应激事件的情绪反应、情绪表达，针对DLPFC的经颅磁刺激刺激效应可传播到sgACC，sgACC激活可作为经颅磁刺激治疗反应的生物标志物[26]。LUO等[56]通过刺激静息态fMRI扫描中与sgACC信号具有最强功能连接的dlPFC亚区，获得了相对刺激dlPFC传统定位处(“5 cm规则”法)更好的抗抑郁治疗效果。CAO等[57]提出了一种新的基于脑功能网络的经颅磁刺激病理网络靶向模型，该研究首先定义了两个网络，一个是刺激网络，即经颅磁刺激治疗直接调控的皮质区域(由刺激区域引发的全脑功能连接网络)，另一个是疾病病理网络，即某种疾病状态下的脑功能连接异常网络。该靶向模型的原理是假设经颅磁刺激治疗的有效性是刺激网络可弥补病理网络不足，即经颅磁刺激治疗可使得刺激网络和疾病病理网络之间存在空间反相关性，那么通过计算机辅助运算，就能换算出特定疾病的靶向治疗区域。为了验证该靶向模型的有效性，该研究对两组抑郁症患者和一组伴有言语幻听的精神分裂症患者进行了靶向治疗和验证，结果提示靶向刺激与患者汉密尔顿抑郁评定量表总改善显著相关，与幻听评定量表的总改善及阳性症状变化存在显著相关性[57]。
上述治疗脑区的选择主要是基于组群内或组群间差异性，该方法有助于将刺激位点定位到组群中功能性脑区的亚区，但是否能将刺激位点再进一步定位到个体功能性脑区，尽可能发挥经颅磁刺激精准化治疗效果，是未来极具挑战的研究方向之一。个体大脑皮质功能连接在拓扑结构上是复杂的，包含了在群体平均数据集中无法观察到的小而可靠的特征。对脑功能网络，个体特异性具有与群体效应相当的影响效应，它们是影响脑功能网络最主要的2个不同因素[58]。然而，由于个体功能连接测量时间信噪比较低，使用每个受试者的少量fMRI数据(5-20 min)获得的结果并不能准确地描述大脑功能和组织[59]，为获得稳健的个体间变异，使用传统方法至少需要数小时的采集时间[58]，显著限制了个体功能连接测量在经颅磁刺激治疗上的临床应用。针对上述难题，近年来研究者们试图研发新的图像采集和数据处理方法。CASH等[60]开发了SEEDMAP联合CLUSTER方法用于经颅磁刺激个体化靶点定位，采用该方法只需对受试者同一天进行2次BOLD-fMRI扫描(时间分别为14 min 33 s)，即可准确而可靠地定位个体化治疗目标，该个体化治疗目标在不同的2 d内重复扫描的平均精度误差约为2 mm，即使在1年后，坐标之间的个体距离偏差也只有2.7 mm。该研究为经颅磁刺激治疗群体层面的功能目标定位转移到个体化功能目标定位提供了可能性。
2.3.3   脑结构成像   经颅磁刺激临床上最常用的8字线圈，只能直接有效地刺激距离头部表面约3 cm的浅表皮质，尚缺乏有效的方法来识别皮质下瞄准的路线，指导经颅磁刺激线圈的放置以到达脑深部目标，这限制了经颅磁刺激在研究和治疗严重涉及内侧和深部结构疾病中的效用。有研究发现，经颅磁刺激的影响可通过结构连接向大脑其他部位传播[61-62]。一项经颅磁刺激-EEG结合静息态功能和扩散加权成像(difusion weighted imaging，DWI)研究发现，在经颅磁刺激诱导的脑电信号在DWI投影图(而非静息态fMRI)上传播得更多，提示经颅磁刺激效应优先传播到结构连接上而非功能连接上的大脑区域[61]，该现象可能是因为对神经元施加电场时，它们的膜电位会发生改变，产生的动作电位可能会启动并优先沿着纤维束向更深、更广泛的大脑区域传播[63]。有研究发现这种结构连接的传播，往往依赖于脑功能网络水平的传播，而非目标区域内或全脑网络连接的水平的传播[62]。经颅磁刺激对浅表皮质目标的刺激可以在远端位置产生可测量的效果，但机制仍未清楚。目前针对基于结构连接的经颅磁刺激线圈定位的研究还十分有限，使用扩散加权MRI数据重现静息态fMRI的功能连接也存在诸多挑战，但基于DWI的传播模式预测有望用于估计经颅磁刺激治疗的脱靶情况，可进一步指导刺激目标选择，最大限度地提高治疗特异性和有效性。基于不同模态MRI数据的靶区选择相关研究见表2。



与传统定位方法相比，影像导航引导经颅磁刺激治疗尚未体现出明确的临床疗效优势，且经颅磁刺激治疗应答率在相同疾病中存在波动性，均可能与治疗靶点选择有关。如何充分利用多种不同模态脑MRI扫描结果指导、优化靶点选择，是否能在群体甚至个体水平将疾病相关的脑功能、结构障碍与经颅磁刺激治疗结合，将是未来提高经颅磁刺激治疗效率的重要研究方向。

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经颅磁刺激是一种无创性神经调控技术，它主要通过线圈中快速变化的电流产生时变脉冲磁场，透过颅骨进入大脑皮质并产生局部感应电流，引起相关生理生化反应，从而影响脑内代谢和神经元兴奋或抑制，其可调节神经活动的空间灵敏度约为1 cm [1]。经颅磁刺激目前已被广泛推荐用于抑郁症、神经性疼痛、纤维肌痛症、帕金森病、脑梗死恢复期、创伤后应激障碍及成瘾等多种疾病的治疗[2]，它可为疾病治疗提供药物之外的选择和额外疗效，具有较好的临床应用价值和前景。然而，在经颅磁刺激临床实际应用中，医生们遇到的很大一个难题是如何精确定位需要刺激的脑区，这在一定程度上影响经颅磁刺激治疗效果[3]。
当前临床应用中，经颅磁刺激治疗脑区的定位主要依赖于直接刺激、手工测量“5 cm规则”或脑电10-20系统，但这些方法过于依赖操作者经验且个体化不足，影响了定位的准确性。近年来，随着计算机辅助运算及影像技术的迅猛发展及应用推广，借助核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的影像导航有望为经颅磁刺激提供更为精准的线圈放置引导，它体现在基于MRI的定位导航和靶区优化选择上。首先，在经颅磁刺激操作前获取患者大脑MRI影像信息，经过计算机或移动设备的辅助运算，将模拟重建的图像与患者实际解剖结构实时配准、显示，通过神经导航系统(neuronavigation system，NS)或移动式增强现实(augmented reality，AR)技术实现经颅磁刺激线圈的放置引导，发挥医学导航作用，完成高质量定位。其次，通过分析、重建不同模态MRI数据，可找到具有特定解剖学形态、存在疾病特征或个体差异的目标脑区，进一步优化经颅磁刺激治疗特征性脑区的选择。
虽然先前已有少部分文献对经颅磁刺激线圈定位方法进行综述[4-6]，但这些文章距现在均有一定年代，且侧重点多有不同。该文章通过对国内、外近年来与经颅磁刺激线圈放置引导及刺激靶区选择有关的文献进行回顾总结，从经颅磁刺激传统脑区定位及选择、神经导航系统和移动式增强现实辅助经颅磁刺激线圈放置的原理及应用、不同模态MRI数据如何优化经颅磁刺激治疗脑区选择等方面，进行系统性文献综述，以期为今后的研究方向与临床转化选择提供有意义的借鉴与参考。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者于2023年3月应用计算机进行检索。
1.1.2   检索文献时限   1985-01-01/2023-03-11。
1.1.3   检索数据库    PubMed、中国知网和万方数据库。
1.1.4   检索词   英文检索词为“transcranial magnetic stimulation，coil positioning，neuronavigation，augmented reality，magnetic resonance imaging”，中文检索词为“经颅磁刺激，线圈定位，神经导航，增强现实，核磁共振成像，原理”。
1.1.5   检索文献类型   论著及综述。

1.1.6   检索策略   以PubMed 及中国知网数据库文献检索策略为例，见图1。

1.1.7   检索文献量   初步共检索到文献4 540篇，包括中文文献289篇和英文文献4 251篇，PubMed数据库4 251篇，中国知网数据库48篇，万方数据库241篇。
1.2   纳入与排除标准
1.2.1   纳入标准   ①研究方向与主题词高度相关；②同研究领域内较权威的期刊论文；③后期已纳入文献的引用文献；④与研究内容高度相关的文献。
1.2.2   排除标准   ①不符合此文主题的文献；②观点陈旧文献；③内容无法查看的文献；④采用中文或英文以外的语言发表的文献。

1.3   文献质量评估和数据的提取   由2人进行文献检索，4人对检索出的文献进行多次的讨论、分析和提取，并最终确定纳入的文献。初步检索到文献4 540篇，排除与研究主题相关性差及内容陈旧、重复、无法查看的文献4 477篇，补充与文章主题相关的、已纳入文献的引用文献，最后纳入63篇符合标准的文献进行综述[1-63]，其中PubMed数据库60篇，中国知网数据库3篇，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   经颅磁刺激自1985年由英国谢菲尔德大学Barker和他的助手等创立以来，其治疗脑区的定位方法经历了传统手工测量、脑电10-20系统以及基于影像信息的计算机辅助定位几个阶段。传统的非立体定向脑区定位目前仍然是当前临床治疗放置经颅磁刺激线圈最常用的方法，这种定位策略使用已久，具有成本低廉、易于操作的优点，但该方法过度依赖操作者经验，存在准确性不高、主观误差等诸多缺陷。
近年来，基于MRI影像导航的经颅磁刺激脑区定位方法日益受到研究者和操作者青睐。MRI具有良好的软组织空间分辨率，在神经系统成像上具有很大优势，经过计算机辅助三维重建后的脑组织MRI图像，与真实人脑解剖结构进行配准对齐，并借助现代无框立体定向技术原理，可为经颅磁刺激治疗的目标脑区提供精确定位图谱。神经导航系统通过实时显示目标脑区位置，指引经颅磁刺激线圈精确放置，减少不必要的刺激损伤，有助于提高临床治疗效果。该导航系统可提供目前为止最准确的定位策略，但由于该系统设备昂贵、操作复杂，尚未能在医疗机构中推广应用。
相比之下，移动式增强现实辅助经颅磁刺激定位治疗脑区的方法因其经济、便捷等优点，逐渐受到越来越多研究者的关注。借助手持移动设备(如手机、平板电脑)中的移动式增强现实视图APP，研究者将MRI图像(二维或三维)与人头部区域进行叠加，实现真实世界中头皮下的内部结构的可视化，引导经颅磁刺激线圈的准确放置。尽管其定位准确度稍逊于神经导航系统，但可显著降低可视化定位成本，满足不同层次医疗单位的需求，未来具有较大的应用潜力。
目前中国大多数医疗单位的经颅磁刺激靶区选择主要依赖于2020年发表的欧洲经颅磁刺激循证治疗推荐[1]。随着影像导航技术的不断发展，经颅磁刺激线圈放置的准确度可得到前所未有地提高。然而，若依赖既往循证性经验推荐，与脑电10-20系统定位方法相比，神经导航系统似乎尚未体现出明确的临床治疗优势。要想充分发挥精确定位策略的最大价值，优化经颅磁刺激治疗策略，或还需要借助多种不同模态MRI数据分析寻找更为精准的治疗目标。有研究者尝试利用视觉任务、注意力任务、语言任务、手指运动任务、吞咽动作和疼痛刺激等不同任务定位经颅磁刺激治疗的相关功能性脑区[49-54]，亦有研究者通过静息状态下脑功能连接的特征性改变来锚定治疗靶区提高治疗效率[55-56]。未来，是否能将刺激位点更进一步定位到个体功能性脑区是极具挑战的研究方向之一。此外，将功能脑影像技术与结构脑影像技术相结合，识别皮质下瞄准的路线，指导经颅磁刺激线圈的放置以使刺激效应到达脑深部目标，亦是一个极具潜力的研究方向。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   虽然以往有少部分文献对经颅磁刺激线圈定位方法进行综述[4-6]，但这些文章时间较久远且侧重点多有不同，缺少对近年来新兴的影像辅助导航技术(如移动式增强现实)的描述，并且对于不同模态的MRI数据分析结果指导经颅磁刺激靶区选择描述有限。文章通过系统检索国内、外相关文献，系统地总结归纳了经颅磁刺激传统脑区定位和选择方法、神经导航系统和移动式增强现实辅助经颅磁刺激线圈放置的原理及应用、不同模态MRI数据如何优化经颅磁刺激治疗脑定选择等方面信息，最后对基于MRI的导航定位和靶区优化的未来研究发展前景做出展望。
3.3   综述的局限性   由于文章篇幅有限，且考虑到非移动式增强现实定位导航技术的定位成本与神经导航系统类似(均较高)，未将其纳入文章中，存在一定选题偏倚。另外，文章缺乏专利类文献，文章内容安排上难免有不够全面的局限性。
3.4   综述的重要意义   文章较为系统、全面地参考了文章领域大量的文献及近年来发表的高质量文献，首先简要介绍了经颅磁刺激传统线圈放置方法及其不足，继而详细综述了近年来基于MRI数据的定位导航原理及刺激靶区选择策略，最后总结、展望未来研究方向及挑战，帮助读者快速了解该领域当前技术的优、缺点，为临床医生利用MRI影像数据提高经颅磁刺激治疗有效率提供有益参考，具有指导临床应用的意义，同时也为日后经颅磁刺激治疗研究总结归纳了一定的思路和方向。
3.5   课题专家组对未来的建议   文章撰写初衷是寻找提高经颅磁刺激治疗有效率的方法。MRI影像数据的三维重建、导航定位技术无疑可指引经颅磁刺激线圈的精确放置，神经导航系统或移动式增强现实技术能为临床医生提供不同层次的导航选择。进一步优化当前移动式AR技术在经颅磁刺激治疗中的临床应用，对于基层医疗单位将具有广阔应用前景。如何优化经颅磁刺激治疗靶区选择将是未来亟待解决的重要问题，研究者们可从提高刺激位点的个体化程度、利用脑功能连接网络特点定位疾病关联脑区、借助脑功能和结构数据识别皮质下结构的瞄准线路等研究方向，寻找提升经颅磁刺激治疗效率的有效策略。   中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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文题释义：

经颅磁刺激：是一种无创性神经调控技术，它主要通过刺激线圈中快速变化的电流产生时变脉冲磁场，透过颅骨对大脑皮质产生局部电流刺激，引起脑内代谢和神经元兴奋或抑制，达到改善、治疗神经精神疾病的作用。
基于核磁共振成像的影像导航与靶区选择：包括基于核磁共振成像的定位导航和脑刺激位点选择两个方面内容，前者是指在操作前获取患者大脑核磁共振成像影像信息，经过计算机的辅助运算，将模拟重建的图像与患者实际解剖结构实时配准、显示，即通过神经导航系统或移动式增强现实技术实现经颅磁刺激线圈的放置引导，发挥医学导航作用，完成高质量定位；后者是通过分析、重建多种不同模态MRI数据，找到具有特定解剖学形态、存在疾病特征或个体差异的目标脑区，以实现经颅磁刺激治疗特征性脑区的选择。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

经颅磁刺激是一种无创性神经调控技术，它主要通过线圈中快速变化的电流产生时变脉冲磁场，透过颅骨进入大脑皮质并产生局部感应电流，引起相关生理生化反应，从而影响脑内代谢和神经元兴奋或抑制，其可调节神经活动的空间灵敏度约为1 cm。经颅磁刺激目前已被广泛推荐用于抑郁症、神经性疼痛、纤维肌痛症、帕金森病、脑梗死恢复期、创伤后应激障碍、成瘾等多种疾病的治疗，它可为疾病治疗提供了药物之外的选择和额外疗效，具有较好的临床应用价值和前景。然而，在经颅磁刺激临床实际应用中，遇到的很大一个难题是如何精确定位需要刺激的脑区，这在一定程度上影响经颅磁刺激治疗效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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