2.1   实验动物数量分析   实验选用SD大鼠48只，分为4组，实验过程中无缺失，全部进入结果分析。
2.2   各组大鼠心肌损伤标志物CK-MB、cTnI水平变化   模型组、足三里组、非经非穴组大鼠血清CK-MB、cTnI质量浓度均高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)，表明心肌损伤模型建立成功；其中足三里组大鼠血清CK-MB、cTnI质量浓度均低于模型组(P < 0.05)；非经非穴组未见显著性差异(P > 0.05)，见表1。



2.3   电针足三里对盲肠结扎穿孔术致大鼠心肌组织病理变化的影响   对照组心肌细胞排列规则，边界清晰，心肌纤维排列整齐致密；与对照组相比，模型组及非经非穴组心肌纤维组织疏松、紊乱，心肌细胞间隙明显扩大，空洞变性；与模型组相比，针刺足三里组心肌细胞排列相对规则，细胞轻度水肿，细胞间隙增宽，炎性细胞散在浸润，见图1。



2.4   电针足三里对大鼠心肌细胞凋亡的影响   模型组、足三里组、非经非穴组大鼠心肌细胞凋亡率均高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)；足三里组大鼠心肌细胞凋亡率低于模型组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图2及表2。







2.5   各组大鼠血清炎症因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β水平变化   与对照组比较，模型组、非经非穴组大鼠血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β质量浓度均显著升高，差异有显著性意义(P < 0.05)；与模型组相比，足三里组大鼠血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β质量浓度均显著降低，差异有显著性意义(P < 0.05)；非经非穴组未见显著差异(P > 0.05)，见表3。



2.6   电针足三里对盲肠结扎穿孔术大鼠凋亡相关蛋白表达水平的影响   与对照组相比，模型组和非经非穴组大鼠心肌组织p65、IκBα、Bax的蛋白表达明显上调，Bcl-2的蛋白表达明显下调，差异有显著性意义(P < 0.05)；与模型组相比，足三里组大鼠心肌组织p65、IκBα、Bax的蛋白表达明显下调，Bcl-2蛋白表达明显上调，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图3及表4。

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脓毒症是机体对感染反应失调而产生的危及生命的多器官功能障碍综合征[1]，是ICU常见病、多发病，具有病死率高、治疗费用高的特点[2-3]。心血管系统在脓毒症和脓毒症休克的病理生理学中起着关键作用[4]，其中脓毒症心肌病是脓毒症/多器官功能障碍综合征过程中的一个重要环节，心功能正常与否能够直接影响脓毒症患者的转归，是促进脓毒症患者痊愈、改善预后的重要环节[5]。在脓毒症的疾病过程中炎症不仅直接损伤心肌，还通过影响心肌细胞的线粒体功能、心肌细胞凋亡及心脏微循环等环节，引起心功能障碍。脓毒症心肌功能障碍的疾病过程是炎症反应失衡的过程，最终导致的心肌细胞不同形式死亡是其核心机制[6]。

现代研究发现电针预处理能够有效抑制氧化应激、炎症反应，具有调节细胞自噬、降低凋亡等作用[7]。足三里穴位于犊鼻下3寸，小腿外侧缘，主治胃肠疾患，既是临床强壮保健要穴，也是治疗腹腔脏器炎症性疾病的常用穴位[8]。《Nature》最新研究表明针刺足三里对脂多糖诱导的炎症有预防和治疗作用，且在不同电流强度的电针针刺下对神经元激活以及伴随的炎症调节是特异性的，这一发现为穴位治疗效果的特异性提供了一种全新的解释[9]。除此之外，有研究发现针刺足三里能够通过促进乙酰胆碱的转录及合成，抑制肺组织中核因子κB通路相关蛋白的表达而发挥抗炎作用，改善脓毒症大鼠肺损伤程度，提高脓毒症大鼠生存率[10]。

前期理论和实践研究表明刺激足三里能够减轻心肌损伤[11-14]，但是其与脓毒症相关性心肌疾病的关系以及核因子κB信号通路在其中的作用尚不清楚，故此次研究拟从穴位足三里出发，探讨足三里在脓毒症心肌损伤中的作用及其抗炎机制，通过盲肠穿孔结扎术制备脓毒症大鼠模型，观察电针足三里穴对大鼠炎症因子、心肌损伤标志物及凋亡相关蛋白的影响，以丰富脓毒症心肌损伤的中西医结合治疗内容。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   设计   随机对照动物实验，采用单因素方差分析。
1.2   时间及地点   实验于2021年10月在上海睿太莫斯动物中心完成。
1.3   材料
1.3.1   实验动物与分组   SD雄性大鼠48只[SYXK(沪)2016-0004]，体质量(220±20) g，由上海中医药大学实验动物中心提供，饲养于标准动物房，温度(25±2)℃，湿度(50±4)%，12 h明暗周期，自由饮食饮水。适应性饲养1周后进行实验。采用随机数字表法将48只大鼠分为对照组、模型组、电针组(足三里组)、非经非穴组，每组12只。实验方案经上海中医药大学动物实验伦理委员会批准，批准号：PZSHUTCM2100409029。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。

1.3.2   主要试剂与仪器   大鼠白细胞介素1β ELISA Kit(货号：1310122)、大鼠白细胞介素6 ELISA Kit(货号：1310602)、大鼠肿瘤坏死因子α ELISA Kit(货号：1317202)，购于达科为生物科技有限公司；大鼠CK-MB ELISA Kit(货号：CSB-E14403r)、大鼠 cTnI ELISA Kit(货号：CSB-E08594r)购于武汉华美生物有限公司；BCA蛋白定量试剂盒(美国Thermo，货号：23227)；兔抗Bcl-2抗体(美国Abcam，货号ab196495)，兔抗Bax抗体(美国CST，货号14796S)，兔抗p65抗体(美国CST，货号：8242S)，兔抗IκBα抗体(美国CST，货号：4812S)，GAPDH(美国CST，货号：5174S)；ECL化学发光试剂盒(货号：014711000，上海雅酶生物技术有限公司)。

华佗电针治疗仪(苏州医疗用品有限公司)，0.30 mm×13 mm毫针(苏州医疗用品有限公司)，多功能酶标仪(Thermo scientific公司)，电泳仪、转膜仪及凝胶成像分析系统(美国Bio-Rad公司)。

1.4   实验方法   
1.4.1   脓毒症大鼠模型制备   除对照组外，其余各组均参照RITTIRSCH等[15]造模方法构造脓毒症大鼠心肌损伤模型，用3%戊巴比妥钠(3 mL/kg)腹腔注射麻醉大鼠，麻醉后剔除局部毛发，沿腹部正中线作1 cm左右切口，游离盲肠并结扎穿孔，结扎长度为盲肠长度的1/2，盲肠穿孔前将盲肠内容物推向盲肠远端，盲肠穿孔要避免刺破血管；盲肠穿孔后将盲肠还纳腹腔，皮下注射预热生理盐水。对照组仅开腹游离盲肠不进行盲肠穿孔结扎，其余操作同模型组。 

1.4.2   取穴与针刺方法   手术造模3 h后将4组大鼠分别固定在操作台，其中电针组采取电针双侧“足三里”穴位进行治疗，参照“实验动物针灸穴位图谱”[16]，取双侧“足三里”(膝关节后外侧，腓骨小头外下方5 mm处)；非经非穴选取大鼠双侧髂嵴上10-15 mm、后正中线旁开20 mm区段内选择一点作为非经非穴点[16-17]；两组均将毫针直刺4-6 mm，适当提插捻转后连接电针仪，刺激参数为疏密波，电流0.5 mA，
频率10 Hz，针刺局部轻轻抖动为度，每天针刺1次，持续15 min，连续治疗3次[8-9]。对照组和模型组每次在操作台上固定15 min，不予以其他处理。
1.4.3   标本采集与处理   电针治疗3次后，每组在造模成功的大鼠中随机选择8只，腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，待血液静置凝固后3 000 r/min离心10 min，取上清液后分装待测。每组剩余大鼠中选择3只，暴露心脏，利用氯化钠溶液进行组织灌注，后将心肌组织一部分置于40 g/L的多聚甲醛中固定，其余心肌组织存放于-80 ℃冰箱待检。
1.4.4   ELISA检测炎症因子及心肌损伤标志物水平   按照ELISA试剂盒说明将待测血清样品及标准品加入ELISA酶标板中，后经洗板，加入酶标抗体、底物液、终止液等流程，于酶标仪波长450 nm处测定吸光度值。根据标准曲线计算各样本中包括血清中炎症因子白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6及心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)、心肌肌钙蛋白(cardiac troponin I，cTnI)等细胞因子水平。
1.4.5   苏木精-伊红染色检测心肌组织病理变化   将固定在40 g/L多聚甲醛中的心肌组织，通过乙醇梯度脱水、透明、浸蜡等操作后，进行石蜡包埋及切片制作(厚度约5 μm)，经过常规脱蜡、苏木精染色、1%伊红染液染色、脱水、二甲苯透明等步骤，封固后在光学显微镜下(×200)观察心肌组织形态结构的变化。
1.4.6   TUNEL染色法检测心肌细胞凋亡率   石蜡切片制作完成后，通过脱蜡、水合、细胞通透、加TUNEL反应液、底物DAB反应显色等步骤，并在显微镜(×200)下观察TUNEL染色结果并拍照，其中阳性细胞呈棕黄色，随机选取5个视野进行统计分析，计算其中的阳性细胞所占百分比[18]。
1.4.7   Western blot检测核因子κB信号通路相关蛋白——Bax、Bcl-2、p65、IκBα蛋白的表达水平   采用蛋白质免疫印迹法检测相关蛋白表达的变化，取50 μg心肌组织加入400 μL RIPA裂解液于低温组织破碎仪充分裂解，部分心肌组织利用细胞核蛋白与细胞浆蛋白抽提试剂盒进行组织裂解。将组织裂解液以4 ℃、12 000 r/min离心10 min后取上清液，利用BCA蛋白检测试剂盒测定蛋白浓度。将变性后的蛋白样品进行凝胶电泳(SDS-PAGE)后转至PVDF膜上，5%脱脂牛奶室温封闭1 h后洗膜，分别加Bax(1∶1 000 )、Bcl-2(1∶1 000)、IκBα(1∶1 000)、p65(1∶1 000)、GAPDH(1∶1 000)，4 ℃过夜洗膜后加入HRP标记二抗(1∶1 000)，室温2 h，TBST洗膜，均匀滴加ECL化学发光液进行显色曝光拍照，利用Image J软件测得各组蛋白灰度值，并计算蛋白相对表达量。 
1.5   主要观察指标   ①大鼠心肌损伤标志物CK-MB、cTnI及血清炎症细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β的表达；②心肌组织病理及心肌细胞凋亡水平的变化；③心肌组织中Bax、Bcl-2、P65、IκBα蛋白的表达。
1.6   统计学分析   文章统计学方法已经上海中医药大学生物统计学专家审核。采用SPSS 19.0软件进行实验数据的统计分析，计量资料以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，以P < 0.05为差异有显著性意义。

脓毒症心肌损伤的发病机制复杂，目前尚未完全阐明，其引起的心肌功能抑制主要表现为心肌收缩和舒张功能损害，以心脏扩大、心室射血分数下降、对容量负荷收缩反应性的降低等为主要特征[19]，涉及氧化应激、炎症递质失调、线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡等多种病理机制，是多种细胞因子作用的结果，其中在整个病理生理过程中促炎因子、抗炎因子等构成了复杂的炎症网络系统，在调节、放大的持续心肌损伤的病理过程中发挥着重要作用。临床研究表明约50%的脓毒症患者会出现不同程度的心肌损伤，出现心肌损伤的脓毒症患者死亡率达到80%左右[20-21]，因此加强脓毒症心功能障碍的防治具有重要意义。

针灸作为中国传统医学不可或缺的部分，具有“通经脉，调血气”、调动人体的正气、抵御病邪、增强机体免疫的功能，具有良好的脏器保护作用。针灸在穴位选择上往往具有特异性，这主要是因为穴位与非穴位或与其他穴位在针刺效应及主治功用方面具有不同的特点，即其对相应器官、组织功能具有某种独特的作用。因此，在治疗组穴位的选择上，选取经穴足三里，而非经非穴作为研究经穴特异性功能的对照治疗组[22]。其中足三里属足阳明胃经的下合穴，具有补益气血生化之源、固护后天之本的作用，现代研究证明足三里具有抗炎及双向免疫调节的重要功能[23]，足三里穴部位微血管、淋巴管及神经分支十分丰富，针刺刺激足三里，可使穴区附近微血管灌注量增加，神经及淋巴管的血供运行改善，从而使神经末梢的兴奋性提高，进而可通过调节神经免疫网络而实现电针整体免疫调节的作用[24]。此外，针刺足三里可减轻脓毒症大鼠心肌受损程度，改善血流动力学指标，起到心脏保护作用，其机制可能与抑制炎性因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6释放，减轻过氧化损伤有关[12-14]。相关研究认为其抗炎作用主要与胆碱能受体的激活有关，刺激穴位足三里能够降低脂多糖诱导的脓毒症动物模型血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6以及γ-干扰素等促炎细胞因子的水平，且电针前切断迷走神经或阻断a7nAChR能显著减弱或消除电针足三里的上述作用[24]。《Nature》最新研究显示，背根神经节感觉神经元在低强度针刺刺激激活迷走神经-肾上腺抗炎通路中不可或缺，并可据此预测在不同部位低强度电针刺激抗炎的效果，从而为穴位相对特异性的存在提供了现代神经解剖学基础。针刺足三里也可通过此类神经元和迷走神经依赖方式，显著抑制脂多糖诱导的炎症反应[25]。

核因子κB是由5种蛋白质p65(RelA)、p50、RelB、c-Rel、p52组成的二聚转录因子家族[26]，其作为炎症反应的始动环节，活化后能够调控下游炎性因子的表达，在脓毒症疾病的发展预后中起着重要的作用。当机体受到免疫原刺激，就会使其过度激活，从而驱动大量促炎基因表达，加重不良的心室重构，引发严重的功能障碍[27]。一般脓毒症相关动物模型可分为内毒素攻击模型和局部感染模型[28]，相比内毒素攻击模型的可控性强、动物反应性一致等优点，盲肠结扎穿孔模型能够通过盲肠穿孔结扎构建局部感染坏死，同时伴有血流动力学改变和凝血系统异常等全身脏器功能损伤的表现。研究发现，在局部感染模型上进行抗炎药物试验与临床研究结果具有较强的相似性及相关性[29]。此次实验通过盲肠结扎穿孔术构造脓毒症大鼠心肌损伤模型，苏木精-伊红染色结果显示电针足三里能够改善大鼠心肌组织炎性浸润程度、减轻心肌组织损伤严重程度；利用TUNEL染色法观察心肌细胞凋亡，其中模型组的细胞凋亡率明显高于正常对照组，且在盲肠结扎穿孔术诱导下，核因子κB炎症信号通路上的关键蛋白p65、IκBα的表达水平上调，血清样本中的炎症因子白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及心肌损伤标志物CK-MB、cTnI水平明显上调。通过电针刺激足三里，能够显著降低心肌细胞凋亡率及炎症损伤，调节核因子κB信号通路相关蛋白的变化，从而减轻盲肠结扎穿孔术诱导的脓毒症相关性心肌损伤。

肠道菌群与心血管相关性疾病关系密切[30]，脓毒症心肌损伤患者往往伴随胃肠功能紊乱的表现，体现了传统医学中“心合小肠”的理论。此外，足三里属足阳明胃经，循行经过心胸部，根据“经脉所过，主治所及”的原则，足三里在调节胃肠道功能的同时对心胸疾病也有一定的治疗效果[31]。同时，穴位足三里作为补益要穴，能够增强机体免疫力从而达到促进气血运行、培元固本的效果[32]。在此基础上创新性地将足三里与核因子κB信号通路及脓毒症心肌损伤疾病联系在一起，通过实验进一步验证了足三里对脓毒症心肌损伤治疗作用及足三里穴的抗炎作用机制，在一定程度上丰富了穴位足三里相关基础实验研究，为足三里参与心肌相关疾病的治疗提供了一定的基础。

综上所述，脓毒症心肌损伤主要与机体炎症反应有关，电针足三里可减轻脓毒症心肌损伤，具有一定的心脏保护作用；能够抑制血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β的水平，降低心肌细胞凋亡，其作用机制可能与核因子κB信号通路的调控有关，这一发现为临床治疗脓毒症心肌损伤提供了新思路，也为中西医结合治疗脓毒症相关性疾病提供了新的研究方向，具有进一步研究的意义。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：
脓毒症心肌损伤：发病机制复杂，涉及氧化应激、炎症递质失调、线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡等多种病理机制，是多种细胞因子作用的结果，其中在整个病理生理过程中促炎因子、抗炎因子等构成了复杂的炎症网络系统，在调节持续心肌损伤病理过程中发挥着重要作用。
核因子κB信号通路：核因子κB是由5种蛋白质p65(RelA)、p50、RelB、c-Rel、p52组成的二聚转录因子家族，它是各种炎症反应的重要转导通路，参与细胞炎症以及免疫应答等重要生命活动。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

现代研究发现电针预处理能够有效抑制氧化应激、炎症反应，具有调节细胞自噬、降低凋亡等作用。足三里穴位于犊鼻下3寸，小腿外侧缘，主治胃肠疾患，既是临床强壮保健要穴，也是治疗腹腔脏器炎症性疾病的常用穴位。Nature最新研究表明针刺足三里对脂多糖诱导的炎症有预防和治疗作用，且在不同电流强度的电针针刺下对神经元激活以及伴随的炎症调节是特异性的，这一发现为穴位治疗效果的特异性提供了一种全新的解释。除此之外，有研究发现针刺足三里能够通过促进乙酰胆碱的转录及合成，抑制肺组织中核因子κB通路相关蛋白的表达而发挥抗炎作用，改善脓毒症大鼠肺损伤程度，提高脓毒症大鼠生存率。

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