2.1   雌激素对正畸牙移动的作用   牙周膜连接类牙骨质和牙槽骨，是一层机械敏感的纤维软组织。牙周组织将正畸力从牙齿传递到牙槽骨，并为骨改建提供稳定的微环境。机械力作用下，细胞因子在张力侧和压力侧不均匀释放，牙槽骨发生骨改建[1]，从而正畸牙齿发生移动。
正畸牙移动与骨改建有关，因此推测所有影响骨改建和雌激素变化的因素都可能影响正畸牙移动。在大鼠模型中，牙齿移动可以分成3个阶段：第1阶段，初始牙齿移动；第2阶段，延迟牙齿移动；第3阶段，牙齿移动的线性增加。雌激素水平发生改变时，骨改建效果也出现差异，而且机械力下牙齿移动速率也出现变化。有研究显示，对大鼠上颌第一磨牙28 d持续加力，发现去卵巢组牙齿移动速度明显快于对照组[2]，表明去卵巢后大鼠雌激素减少，骨改建增加，正畸力作用下牙齿移动速率增加[3]。周翊飞等[4]研究并对比灌服避孕药与等量生理盐水对实验大鼠的作用，发现大鼠服用避孕药后雌激素增加，机械力作用下骨改建速率下降;实验表明雌激素水平上升，正畸牙移动速率减慢。有研究通过自身对照的方法对12例14-18岁月经初潮的女性患者进行分析发现，患者在月经周期(雌激素水平低)加载正畸力后尖牙向远中移动距离大于排卵期(雌激素水平高)[5]。不同生理周期雌激素分泌量差异较大，正畸牙移动速率也会发生相应改变。以上文献说明雌激素的含量与骨代谢及正畸牙移动速率呈负相关关系。
在临床正畸治疗过程中，正畸医生应该获得患者的完整病历信息，对于不同生理周期或者其他因素引起雌激素水平波动的女性患者，应当考虑正畸牙移动速率异常的情况，制定更合理的治疗计划并加载合适的正畸力，这样可以提高矫治效率且避免副反应，达到更好的矫治效果。
2.2   雌激素对骨改建的作用



2.2.1   雌激素抑制骨吸收   破骨细胞是唯一的骨吸收细胞。骨吸收作用能启动旧骨基质的清除和新骨的重塑，使骨重塑周期保持稳态化。在绝经期雌激素缺乏会导致骨密度下降，组织学染色显示牙槽骨密度降低、破骨细胞数量减少，若补充雌激素上述情况则可减轻。
雌激素可抑制破骨细胞的分化。巨噬细胞集落刺激因子和核转录因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor kappa B ligand，RANKL)是破骨细胞分化的必需因子。巨噬细胞集落刺激因子与巨噬细胞集落刺激因子受体结合活化磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和生长因子受体结合蛋白2基因，进一步诱导蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)和细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)传导通路，促进破骨细胞分化[6]。巨噬细胞集落刺激因子可诱导骨髓表达核转录因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear  factor kappa B ligand，RANK)受体，RANK与RANKL相互作用后促进破骨细胞分化。巨噬细胞集落刺激因子还可以激活蛋白激酶B、原癌基因及细胞外信号调节激酶传导通路并与RANKL相互作用，促进破骨细胞分化[7]。雌激素则通过抑制巨噬细胞集落刺激因子的表达，进而抑制破骨细胞分化。     
RANKL-RANK-骨保护素传导通路是促进增殖、分化和存活的主要调节系统[8]。研究显示，由牙周膜细胞和骨衬细胞产生的RANKL为破骨细胞生成和正畸牙移动提供了动力[9]。在炎症条件下破骨细胞分化也依赖RANKL[10-11]，因此RANKL是特异性诱导破骨细胞生成的重要因子。另外，骨保护素对RANKL功能的调节作用至关重要。最近动物实验研究表明，成骨细胞是骨改建中骨保护素的主要来源[12-13]。骨保护素是一种诱饵受体，能与RANKL结合，抑制RANK与RANKL的相互作用，调控破骨细胞的增殖、分化与凋亡，影响其生理功能。有实验研究证实，RANKL及骨保护素在介导破骨细胞的分化及生成有关键作用，为骨吸收疾病的靶向治疗提供依据[14-15]。有实验证明，压力增加成骨细胞和RANKL表达，降低了骨保护素的表达，而张力则相反[1]。RANKL/骨保护素升高可增加破骨细胞的分化，也解释了机械力作用下压力侧比张力侧骨组织破坏严重。雌激素上调骨保护素及下调RANKL的表达，从而抑制破骨细胞的分化。
雌激素还可以通过减少牙槽骨及牙周组织中分泌的白细胞介素1、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等因子，进而抑制破骨细胞的分化。白细胞介素1是激活破骨细胞并增加其分化的重要因子。在合适的微环境下，白细胞介素1可能通过激活小眼球转录因子诱导破骨细胞分化[16]。肿瘤坏死因子α在激活下游丝裂原活化蛋白激酶磷酸化后直接影响骨细胞中RANKL的活性并增加破骨细胞的分化[17]。WU等[18]明确了肿瘤坏死因子α促进RANKL诱导破骨细胞形成的机制，即肿瘤坏死因子α可以经由PI3K/AKT信号通路上调外周血B淋巴细胞诱导成熟蛋白的表达，促进RANKL介导的破骨细胞生成。这也为治疗炎症性骨疾病指明了方向。利用嵌合小鼠经12 d正畸牙移动实验后[19]，结果显示正畸牙移动过程中，肿瘤坏死因子α可以促进破骨细胞形成，增加骨吸收。此外，在此过程中肿瘤坏死因子α的表达可能较低，肿瘤坏死因子α反应性基质细胞促进肿瘤坏死因子α形成，这对破骨细胞的形成起重要作用。白细胞介素6激活酪氨酸蛋白激酶2(JAK2)/信号转导与转录激活因子(STAT3)传导通路诱导RANKL表达，促进破骨细胞分化[20]。细胞培养并染色检测破骨细胞的形成，并探讨应用酪氨酸蛋白激酶2特异性抑制剂(AG490)阻碍骨细胞JAK2/STAT3通路。结果显示，白细胞介素6可以通过激活酪氨酸蛋白激酶2和RANKL促进破骨细胞分化[21]。白细胞介素1、肿瘤坏死因子α及白细胞介素6在破骨细胞分化中的作用也进一步说明RANK/RANKL/骨保护素调控系统是在诱导骨吸收过程中有关键作用。
此外，绝经后雌激素由于破骨细胞过度的分化和活性而加速骨质流失，增加了绝经后妇女患骨质疏松症的概率。有研究发现雌激素对人破骨细胞分化蛋白质组的影响表现为上调酪氨酸激酶(LYN)，其具有抗破骨作用。实验研究显示，与对照组相比，酪氨酸激酶基因敲除组中雌激素抑制破骨细胞作用，提示酪氨酸激酶是雌激素抑制破骨细胞存活、分化及功能影响的关键递质[22]，这也为骨质疏松的进一步研究提供支持。近年来有些研究通过药物影响雌激素水平，进而调节破骨细胞功能以减少骨质疏松的骨丢失。如款冬酮可以抑制破骨细胞分化和促进破骨细胞凋亡[23]。
丝裂原活化蛋白激酶通路激活后可以上调核转录因子κB，诱导肿瘤坏死因子α、白细胞介素β、白细胞介素6、诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶2等表达，这是正畸牙移动的关键步骤[24]。现已发现3种主要丝裂原活化蛋白激酶传导通路：p38丝裂原活化蛋白激酶通路、Jun氨基端激酶通路和细胞外信号调节激酶通路，其中前两者是应激活性蛋白激酶[25]。雌激素可以经多个位点参与丝裂原活化蛋白激酶通路。如雌激素水平下降，过量的肿瘤坏死因子α及白细胞介素1可以激活p36α丝裂原活化蛋白激酶传导通路，增强RANKL和白细胞介素6的表达，从而促进破骨细胞的分化[26]。
雌激素促进破骨细胞的凋亡：雌激素不仅可以抑制破骨细胞的分化，还可以促进破骨细胞凋亡[27]。已有实验表明，雌激素通过脂肪酸合成酶/脂肪酸合成酶配体传导通路增加破骨细胞受体相互作用蛋白140的表达，促进破骨细胞的凋亡[28]。通过微阵列分析，KIM等[29]阐明了雌激素与雌激素受体α结合后减少了“氧化磷酸”和线粒体复合物Ⅰ基因的表达，减弱呼吸作用并减少破骨细胞数目，促进初期破骨细胞前体细胞的线粒体凋亡，加快破骨细胞凋亡。另外雌激素与雌激素受体β结合后可以作用于破骨细胞，诱导其凋亡[30]，见图3，表1。







2.2.2   雌激素促进骨形成 
雌激素对成骨细胞的作用：雌激素可以通过促进生成促进转化生长因子β、胰岛素样生长因子Ⅰ、骨形态发生蛋白6等因子，促进间充质细胞向成骨细胞分化。雌激素缺乏导致的成骨功能受损和骨改建，氧化应激增强此作用。有研究指出，雌激素缺乏导致小鼠骨组织氧化应激，抗氧化酶水平和活性降低，而抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸治疗改变去卵巢引起的成骨和骨转换异常[31]。结果表明，雌激素缺乏阻碍骨形成，而通过增加氧化应激加速骨转换，提示雌激素抑制氧化应激作用，增加成骨细胞活性。
GAVALI等[32]研究证实，在成骨细胞分化过程中，雌激素上调Rab蛋白GTP酶激活蛋白1抗体后可促进自噬减少成骨细胞的凋亡，延长其生存时间。还有研究发现，雌二醇可以活化G蛋白偶联雌激素受体30诱导成骨细胞增殖，经细胞外信号调节激酶1/2传导通路促进成骨细胞线粒体自噬作用，减少成骨细胞凋亡[33]。此外，雌激素激活Src/Shc/ERK传导通路，下调Jun氨基端激酶，进而改变转录因子活性，抑制成骨细胞凋亡，延长成骨细胞寿命。成骨细胞增加，骨量增多，正畸牙齿移动速率下降。
雌激素促进骨髓间充质干细胞的成骨分化：骨髓间充质干细胞是有较强自我更新和多向分化潜能的间充质干细胞，来源广泛，是组织工程技术理想的种子细胞，其骨向分化潜能可实现牙周组织再生，在人类医学中的应用前景广阔[34]。有动物实验证实，10-9 mol/L的雌激素促进大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的能力最强[35]。WANG等[36]也观察到雌激素受体α mRNA的表达与进行性骨髓间充质干细胞的生成和成骨分化有关，骨髓间充质干细胞可能是雌激素维持骨形成的主要靶细胞。
G蛋白偶联受体40受雌激素调节并介导体内体外成骨分化。有研究发现，G蛋白偶联受体40可能经Wnt/β-catenin传导通路作为雌激素诱导成骨分化的内源性启动子发挥作用[37]。机械刺激与雌激素是促进骨髓间充质干细胞活性的两个关键因素。有实验表明，机械力通过F-肌动蛋白转导促进骨髓间充质干细胞的增殖和分化，雌激素增强了这种作用，说明雌激素在调控骨髓间充质干细胞的机械生物学效应和机械转导过程中起重要作用[38]。有研究表明，雌激素通过诱导雌激素受体β与富含AT序列的特异性结合蛋白2(Special AT-rich sequence binding protein 2，SATB2)基因-488位的雌激素反应元件结合来介导SATB2的上调，而SATB2在调节骨髓间充质干细胞的干性、自噬和抗衰老方面具有潜在的作用[39]。结果表明，雌激素可能经由雌激素受体β-SATB2传导通路促进骨髓间充质干细胞的干性和成骨，并减少衰老，抑制骨质流失。Notch信号可以促进骨髓间充质干细胞的增殖和分化[40]。体外细胞实验发现，雌激素通过增加Jagged1的表达增强骨髓间充质干细胞中的Notch信号，促进骨髓间充质干细胞的增殖和分化[41]，提示雌激素可以通过激活Notch信号增加骨量，Notch信号也为绝经后骨质疏松症研究打开新思路。因此，以上文献说明雌激素可以通过多种途径激活并调控骨髓间充质干细胞的干性、增殖及分化，但具体的机制尚不明确，仍需进一步研究。
雌激素促进牙周膜干细胞的成骨分化：牙周膜干细胞由SEO等[42]于2004年首次从人类牙周组织中分离，与骨髓和牙髓间充质干细胞有类似的生物学特征，并维持着牙周组织的动态平衡，是目前牙周组织再生最具潜力的种子细胞。
牙周膜干细胞体外长期培养过程中，其干性作用逐渐下降，并伴随增殖、分化能力下降，凋亡增加，雌二醇能促进人牙周膜干细胞增殖，改变细胞周期，增加其干性相关基因表达，促进其成骨分化。而且，在此过程中PI3K/AKT传导通路可能有促进作用。因此，雌二醇的此种作用可能会增加牙周膜干细胞在组织工程中的应用[43]。
Wnt/β-catenin传导通路在调控胚胎发育和细胞增殖以及骨形成中都至关重要。国内国外研究均证实，在微环境下，雌激素可激活人牙周膜干细胞中Wnt/β-catenin传导通路，促进人牙周膜干细胞的成骨分化[44-45]。有研究显示，加入雌激素后人牙周膜干细胞成骨相关指标表达量上调，而抑制经典Wnt/Ca2+通路后相关指标表达量不变[46]，推测雌激素可能激活非经典Wnt/Ca2+传导通路，进而促进人牙周膜干细胞的成骨分化。提示雌激素可以活化经典及非经典的Wnt/Ca2+传导通路并促进人牙周膜干细胞的成骨分化，但二者间的作用机制尚不明确，仍需进一步研究。大量研究证实，雌激素受体α及雌激素受体β可以影响牙周膜干细胞成骨分化过程。沈兰花等[47]研究并对比卵巢切除组与假手术组中大鼠的成骨能力(体质量、骨密度等)，发现雌性激素减少后牙周膜干细胞成骨能力下降并且雌激素受体在其中也起到重要的调节作用。CAI等[48]通过分离人牙周膜干细胞证实了其多向分化的能力。研究显示在人牙周膜干细胞成骨分化的后期阶段，雌激素相关受体α的表达明显增加，此外以雌激素相关受体α为靶点的重组慢病毒介导的miRNA转染显著抑制碱性磷酸酶的活性、矿化能力和成骨相关基因的mRNA表达，表明雌激素相关受体α可促进人牙周膜干细胞体外成骨分化。以上文献说明雌性激素可以增加人牙周膜干细胞干性并通过多种通路及媒介促进成骨分化，但他们之间的相互作用尚需研究，见图4，表2。







2.3   雌激素对正畸诱导牙根吸收的影响及机制   机械力作用过程中，受压侧的牙周膜细胞坏死，透明带形成，牙停止运动。在清除透明带的过程中，单核巨噬细胞和多核巨细胞可能会破坏由成牙骨质细胞组成的牙根外层，甚至牙本质也可能受到影响。牙本质的吸收是不可逆转的，并且对牙齿结构破坏严重。
有研究表明，雌激素缺乏及其对骨代谢的影响会影响牙齿移动和牙根吸收的速度。正畸牙移动增加了牙根吸收的风险，也是正畸中的常见副反应[49]。正畸牙移动诱导牙根吸收被认为是正畸诊疗中的多因素并发症，如力的大小与方向、个体差异和激素水平等。
雌激素有抑制牙根吸收及促进牙根再生的能力，这种能力可以很好地保护正畸治疗中的牙根。据报道，雌激素缺乏后，破牙骨质细胞增加牙根吸收的速度及范围。破牙骨质细胞具有与破骨细胞相似的生物学特征，在正畸牙移动过程中产生因子，如RANKL、白细胞介素1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和巨噬细胞集落刺激因子等可以促进破牙骨质细胞的分化和激活，从而诱导牙根吸收。因此，雌激素的骨保护作用与抑制破牙因子、促进破牙细胞分化有关。例如在正畸治疗中，力作用下肿瘤坏死因子α诱导破牙细胞形成，导致牙根破坏[19]。SIRISOONTORN等[2]在卵巢切除组与未切除组大鼠的磨牙加力实验中，去卵巢组近中根部可见宽而浅的吸收凹坑；在远中根部可观察到较深的吸收凹坑，分布在牙根的颈部、中部和根尖的1/3处，说明在压力作用下，雌激素减少可以促进正畸牙根吸收。这种吸收的差异可能是牙根的角度和形态差异导致骨改建不平衡的结果。雌激素经由RANKL-RANK-骨保护素传导通路对牙根吸收修复后期的破牙骨质细胞产生抑制作用。雌激素还可以诱导增加成牙骨质细胞活性，促进牙根及周围牙周组织吸收陷窝的再生。细胞外信号调节激酶1/2传导通路可能是雌激素促进成牙骨质细胞活性的途径之一。
临床上，正畸治疗导致的牙根吸收难以避免，雌激素替代治疗能否促进牙根的修复再生，对患者及正畸发展有重要的意义[50]。有研究使用不同品系的小鼠进行研究，结果显示在没有牙齿移动的BALB/C小鼠中，雌激素引起的牙根吸收程度与RANKL/骨保护素比值为正比例关系[51]。在两种品系小鼠中，正畸牙移动后缺乏雌激素均可诱发正畸诱导的炎性牙根吸收，其机制包括RANKL/骨保护素失衡、炎症反应和破牙细胞反应。在正畸力作用下，压力侧牙周组织中RANKL上调和骨保护素下调是激活并导致严重的牙根吸收的关键因素[52]。尽管雌激素对骨组织的作用已得到公认，但关于其对正畸诱导的牙根吸收的影响的信息较少。见表3。

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已有研究表明绝经期妇女雌激素分泌减少，破骨细胞活性增强，加快骨代谢，骨质流失率升高。雌激素可以促进破骨细胞及成骨细胞生成，抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞分化和增殖，因此雌激素缺乏时骨改建速率增加，导致骨质流失。正畸治疗中，在正畸力作用下，牙周组织的反应及骨组织的改建是正畸牙移动的基础。
雌激素对骨改建的调节有关键作用，因此可以推测雌激素影响正畸牙移动速率。临床上，正畸治疗人群中女性患者占一半以上，在女性不同的生理周期(月经期、妊娠期和绝经期)，雌激素水平有较大差别，牙齿沿正畸方向移动速度也相应改变。临床实践中，可以根据雌激素水平的差异适当调整治疗计划，提高正畸效率及矫治效果。正畸诱导牙根吸收是临床上常见的副反应，是正畸医生关注的问题。研究证实，雌激素有抑制正畸诱导牙根吸收的作用。
文章综述近期国内外关于雌激素对正畸牙移动、破骨成骨机制及正畸诱导牙根吸收作用最新进展，为进一步的研究和临床实践提供更全面参考。此外骨髓间充质干细胞及牙周膜干细胞是组织工程的种子细胞，雌激素通过多种途径增加其干性及成骨增殖分化，在组织工程中有重要作用。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2020年11月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   检索起止2004年1月至2021年4月。
1.1.3   检索数据库   检索PubMed、中国知网和万方数据库。
1.1.4   检索词   英文检索词为“estrogen，orthodontic tooth movement，orthodontically induced root resorption，osteoclast，osteoblast，bone marrow mesenchymal stem cells”；中文检索词为“雌激素、正畸牙移动、正畸诱导牙根吸收、成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞、牙周膜干细胞”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述、述评、病例报告和荟萃分析。
1.1.6   手工检索情况   无。
1.1.7   检索策略   中英文数据库检索策略，见图1。

1.1.8   检索文献量   共检索到文献186篇，英文文献159篇，中文文献27篇。
1.2   纳入与排除标准
1.2.1   纳入标准   ①根据文章题目及摘要进行初步筛选，通过对文献泛读或精读后提炼出与文章相关的文献；②文献来源应可靠，首先考虑SCI来源期刊或中文核心期刊。
1.2.2   排除标准   研究目的和内容与文章无关，以及内容陈旧、重复及未能获取全文的研究。
1.3   数据提取和质量评估   共检索到文献186篇，英文文献159篇，中文文献27篇，排除与研究目的相关性差及内容陈旧、重复及未能获取全文的文献，最终纳入53篇符合标准的文献进行综述，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   目前已有较多实验研究雌激素对正畸牙移动、骨改建的影响机制，也取得初步成果。但是此过程的主要机制及这些机制作用大小尚未可知。另外关于雌激素对正畸牙诱导牙根吸收的研究较少，有些实验属于推测，还需进一步研究。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   有文献指出雌激素仅提及通过调节多种细胞因子影响正畸骨改建，途径单一[53]。中国已有文献指出在正畸牙移动过程中牙根吸收与患者自身条件及治疗相关因素有关，但未提及雌激素在正畸过程中对牙根吸收的影响。而且2篇综述时间较久，近几年已有新的研究提供新思路。
3.3   综述的局限性及重要意义   随着正畸技术的改进，近几年有正畸需求的患者逐渐增多，其中女性居多。正畸带来健康、美的同时也会有其他问题，比如正畸周期和牙根吸收等。文章从雌激素对正畸牙移动、骨改建和正畸诱导牙根吸收的影响入手，探讨雌激素对骨组织及牙根的作用及相关影响机制，也说明雌激素在正畸治疗中的关键作用。
雌激素可以抑制骨改建，进而降低正畸牙移动速率；通过对牙骨质细胞的作用，减少正畸牙移动过程中牙根的吸收并促进再生。但目前多为基础或动物实验并且影响机制尚不完全明确，研究结果对人体的适用有限，而且对正畸诱导牙根吸收方面的研究较少。为更深入了解雌激素对正畸牙移动速率和正畸诱导牙根吸收的作用及具体机制，多开展高质量的动物实验或者临床试验，了解正畸牙移动、骨改建及牙根吸收的主要机制。为进一步的研究及临床实践提供理论支持。还可以与组织工程联合，更好地进行骨修复及牙修复。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：
正畸牙移动：正畸牙移动是正畸治疗的基础，指在正畸治疗过程中，牙齿受到正畸力加载后牙周组织发生的一系列生物学改建。生物学原理为牙周骨组织的塑建，包括骨组织的可塑性、牙骨质的抗压性、牙周膜内环境的稳定性。许多因素如系统因素、机械力等都可能对其造成影响。
正畸诱导牙根吸收：是在正畸牙移动过程中产生相关因子如白细胞介素1等，可以促进破牙骨质细胞的生成和分化，从而导致的牙根吸收，是正畸治疗常见的并发症，可导致牙齿冠根比例增加，不利于牙齿的功能与健康，严重者可发生牙齿的松动甚至脱落，受正畸治疗和个体差异等多因素影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

正畸牙移动和正畸诱导牙根吸收是正畸治疗中的重要部分，雌激素可以通过影响牙周组织骨改建调节正畸牙移动速率并可能抑制正畸诱导的牙根吸收。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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