2.1   材料选择   合成材料与天然材料均被广泛应用于静电纺丝技术与组织工程修复，在选择静电纺丝材料时往往需要考虑材料的亲水性、纤维直径、机械性能、生物降解性等。在合成材料中，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯由于其优秀的生物相容性和可降解性，是静电纺丝肌腱再生最常用的聚合物[1，15]。其中聚乙醇酸为亲水材料，有益于细胞黏附及增殖，韧性最高，但其降解时间过快(4-6周)[21-23]，肌腱胶原纤维的重建常于损伤后6-8周后开始[20]，单纯以聚乙醇酸材料修复肌腱或肩袖损伤显然不是最好的选择。对于聚乳酸和聚乙醇酸来说，可以通过改变浓度及结晶度来调节共聚物的性能，从而影响聚合物的力学性能和降解时间[24]，相比于聚乳酸和聚乙醇酸，聚己内酯及聚乳酸-羟基乙酸共聚物的降解时间更慢，但疏水性较高[23，25]。TAYLOR等[26]对电纺丝纳米纤维再生肩袖肌腱进行了体内外相关研究，发现聚乳酸-羟基乙酸共聚物电纺纳米纤维在体外可促进细胞增殖，支架植入体内8周后的生物力学测试结果显示修复效果优于对照组。
除了合成聚合物，天然聚合物如丝素蛋白、胶原蛋白和壳聚糖也被用于研究肌腱组织再生，然而它们都有比较相似的缺点：较低的机械性能、较差的加工性能和低效率的可再生性[27]。为了克服这些缺陷，研究常将天然材料与合成材料混合，构建的静电纺丝材料既具有良好的生物相容性又兼备优良的生物力学性能[28-34]。高超等[34]将聚己内酯与Ⅰ型胶原混纺制备出含25%Ⅰ型胶原含量的聚己内酯/Ⅰ型胶原电纺纤维膜，将兔肌腱干细胞与电纺纤维膜共培养3 d后发现，相比于纯聚己内酯的对照组，聚己内酯/Ⅰ型胶原电纺纤维膜具有更好的细胞黏附效果和细胞活性。
2.2   纳米纤维的取向性   肌腱结构是由排列整齐的纤维束形成的，胶原纤维束的直径为20 nm，肌腱纤维束的直径为3 mm[15]，如何使静电纺丝制成的纳米纤维从直径和形态上模仿肌腱的显微结构，是研究者应当首先考虑的问题。肩袖损伤难以自愈且无法恢复至原初状态，其主要原因是肌腱自愈过程中形成的瘢痕组织中胶原纤维组织结构紊乱，这也是造成愈合肌腱力学性能差的主要原因[35-36]。取向电纺丝纳米纤维具有较高的抗拉强度和拉应力，可以模仿肌腱组织中天然胶原纤维的结构和功能；非取向电纺丝纳米纤维比定向电纺丝纳米纤维具有更高的延展性，可以模仿腱骨处靠近骨侧的细胞外基质[31，36-37]。
研究人员就如何取舍取向结构与非取向结构展开了一系列的研究。MOFFAT等[36]对电纺纳米纤维的趋取向性与肩袖再生关系进行了探究，分别将人肩袖组织成纤维细胞接种于取向和非取向的聚乳酸-羟基乙酸共聚物静电纺丝纤维膜，取向电纺丝纳米纤维膜的力学性能高于非取向纤维膜，细胞黏附对纤维膜的弹性模量无影响，但降低了材料的极限拉应力和屈服强度；虽然纤维的取向性与细胞生长和增殖之间未见显著差异，但取向纤维相比于非取向纤维增加了基质沉积、改善了接种细胞和胶原基质方向的一致性、提高了相关基因的表达。ORR等[38]在体外研究了多层排列纳米纤维基质对肩袖再生的影响，将取向支架与人类脂肪来源干细胞结合，发现腱调节蛋白和胶原的水平增加，与随机取向的支架相比，取向结构支架的力学性能有显著提高。ERISKEN等[39]制备了取向的聚乳酸-羟基乙酸共聚物静电纺丝纤维膜修复肩袖损伤，支架的弹性模量为(421±23)-(510±32) MPa，抗拉强度为10-15 MPa。Chen及其研究团队[30]制备了取向及非取向的两种聚己内酯/丝素蛋白静电纺丝纤维膜并应用于肌腱组织工程，分别对其弹性模量进行测定，非取向电纺纤维膜的弹性模量为(3.93±0.05) MPa，取向电纺纤维膜为(70.52±2.83) MPa，二者具有显著差异。其他相关研究制备的取向静电纺丝支架弹性模量均在50-300 MPa之间，普遍较非取向纳米纤维膜的弹性模量高。综上所述，如何选择纤维排列的取向与否需要进行多方面的考虑：如纤维排列的显微结构、宏观的力学性质等。
2.3   改性与载药   由于单一性质的纳米纤维支架无法模仿肩袖复杂的解剖结构，静电纺丝过程中在电纺溶液中混入少量其他物质(如纳米羟基磷灰石、透明质酸、金属氧化物等)可改变电纺纤维膜的性质。这些物质不能单独电纺，混合电纺后被纳米纤维包裹，可以改变支架的原有性能，并赋予支架特殊性质，如促进细胞增殖、分化，提升力学性能，抗粘连等。一些研究将电纺纤维进行矿物梯度基质改性，并进行了相关研究[26]。SUN等[40]制备了用于兔肩袖大面积撕裂愈合的双纳米纤维基质，其目标是开发一种理想的基质，能够同时支持肌腱和骨组织再生，修复大面积的肩袖撕裂；将纳米羟基磷灰石混入电纺溶液中，构建了聚羟基乙酸/聚己内酯-胶原/纳米羟基磷灰石的共电纺双纳米纤维，将聚己内酯/纳米羟基磷灰石部分复合骨组织，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物/胶原部分包裹在损伤腱残端并连接腱与骨之间的断端。研究发现，聚乳酸-羟基乙酸共聚物/胶原-聚己内酯/纳米羟基磷灰石可以支持细胞生长、提高生存能力，以及促进胶原分泌和成骨细胞矿化；12周后，在基质中可见肌腱样组织和新骨形成，构建的双相纳米纤维基质具有良好生物相容性和生物力学性能，为肩袖组织工程原位再生提供了可靠的思路。LIU等[41]将透明质酸加入到聚己内酯支架中，发现随着透明质酸浓度的增加，支架的抗拉强度下降(透明质酸百分比从0%增加到12%时，抗拉强度相应从  2.13 MPa下降到1.55 MPa)，相反，拉伸模量随着透明质酸百分比的增加而增加；体外接种细胞共培养3 d显示，多能性小鼠干细胞附着在聚己内酯/透明质酸支架上，并随着透明质酸含量的增加促增殖作用明显；鸡跟腱断裂修复实验表明，与聚己内酯支架相比，12%聚己内酯/透明质酸支架的修复效果最好，创面无组织粘连，肌腱愈合评分最高[41]。CHAINANI等[42]利用机械、化学等方法制备猪肌腱细胞外基质，并将其涂在聚己内酯电纺支架表面，以没有细胞外基质涂层的聚己内酯作为对照组，体外接种培养人脂肪干细胞28 d后，细胞增殖、细胞外基质(主要为Ⅰ型胶原)分泌和相关成腱基因表达均高于对照组，接种细胞后支架的屈服强度也有所提高。纳米纤维改性也可用于辅助体内研究。MARTIN等[43]介绍了一种制造植入后放射成像可见的支架，将氧化锆纳米颗粒分子加入电纺丝溶液中制得的纳米纤维膜，在体外小鼠椎间盘和体外牛半月板撕裂模型中具有良好的生物相容性，具体表现为纤维组织覆盖、无钙化沉积。重要的是，使用微型计算机断层扫描可以使植入体内的支架成像，监测组织的愈合、支架的位移和与周围组织的碰撞，并且在需要翻修时可以更容易地定位支架。近年相关研究静电纺丝纤维膜的构建策略及性能参数，见表1。
静电纺丝纳米纤维还是良好的药物载体，由于电纺材料的可降解性，被包裹在纳米纤维中的药物随着材料的降解而逐渐释放，达到缓释药物的效果。纳米纤维的药物释放通过从表面解吸、气孔扩散、基质降解等多种因素，这些药物释放过程都可能受到材料(聚合物或其他材料)的选择、纳米纤维的孔隙度、形态和几何形状的影响[62]。一些研究集中在促进和调节细胞行为的替代方法上，如使用小分子对纳米纤维进行修饰。ZHANG等[49]使用曲古抑菌素A改善干细胞的成腱分化能力，负载曲古抑菌素A的电纺丝纳米纤维可提高修复肌腱的生物力学性能。ZHAO等[46]将碱性成纤维细胞生长因子加入到纳米纤维中，在最初的48 h内碱性成纤维细胞生长因子的突释率为15.4%，相比于无因子对照组，试验组体外接种人成纤维细胞增殖更快，并且在接种于非生物活性对照支架上的细胞上保持了成纤维细胞表型。LUI等[63]将不同比例的聚左旋乳酸和聚己内酯溶解在六氟异丙醇中，并将萘普生混入电纺溶液中，制备了搭载萘普生的纳米纤维支架，萘普生是一种防止肌腱瘢痕组织产生、抗肌腱组织粘连的药物；他们发现电纺膜中聚左旋乳酸与聚己内酯的比例和萘普生释放率呈负相关，且药物释放可以持续长达3周；体外接种小鼠细胞系表明，萘普生对细胞存活率或细胞形态没有影响。



2.4   腱-骨界面的仿生   如前所述，肩袖损伤修复过程中最难以实现的是腱-骨界面的再生，质地均匀、单一的静电纺丝支架显然无法实现腱骨连接处过渡组织的结构仿生。组织工程支架对腱-骨界面的仿生策略主要包括两种：分层支架，即在腱、腱骨及骨区域分别采用适宜的构造方式，并将3部分结合在一起；梯度支架，即支架的结构由腱到骨呈现出渐变的趋势，模拟腱骨区域过渡的组织结构[4，20]。Olvera及其团队[64]应用分层支架策略成功制备修复韧带-骨界面缺损的多相支架：在取向聚己内酯静电纺丝纤维膜的基础上，分别在韧带区域及骨区域以共价结合的方式附着一层韧带细胞外基质与软骨细胞外基质，并在软骨细胞外基质包覆纤维的远端区域添加羟基磷灰石层，以促进软骨内成骨，体内实验结果表明，当修复如骨-韧带界面时，组织特异性细胞外基质的衍生成分可作为指导间充质干细胞分化的线索。KISHAN等[65]通过双喷头混合静电纺丝，利用两种不同硬度的聚氨酯脲分别制备了取向纤维和非取向纤维的组分梯度支架，使用荧光染色验证了支架中两种成分含量的过渡结构，拉伸实验证实了电纺膜力学性能随纤维排列的变化呈现梯度改变，体外实验显示梯度的纤维排列诱导了干细胞的相应排列。
2.5   传统静电纺丝的限制与改进   如图3所示。



静电纺丝支架的构建策略主要在于3方面：材料的选择、纳米纤维的取向性及改性与载药，尽管不同研究构建策略不同，它们都围绕着同一根本目标而进行——模拟肩袖的组织力学结构与细胞生长微环境。虽然静电纺丝技术于肩袖组织工程修复领域已展现巨大潜力，但依旧存有不足之处：静电纺丝制得的纳米纤维膜厚度均在1.5 mm以下，在厚度上无法满足正常肌腱的需求，在修复肌腱断裂类损伤时需要后续处理，设计出三维立体结构[66]；静电纺丝纤维膜虽然具有良好的比表面积与合适的纤维直径，但其纤维结构过于致密，细胞只能生长于支架的表面，而不能进入支架[67]；静电纺丝材料大部分为可降解材料，支架移植体内后随时间逐步降解，对支架的机械性能产生影响，使其弹性模量、抗拉强度等显著降低，探索材料随时间降解的关系至关重要，降解速率须与组织再生和成熟的速度相匹配，以确保整体修复结构的机械强度在整个组织愈合周期均足够强大，以防止再次断裂的发生[17]；静电纺丝载药的相关研究是近年热点话题，静电纺丝使用的有机溶剂是否会降低或破坏药物的活性，相关问题尚待研究，以及静电纺丝载药时药物突释的问题需要更好的解决办法[68]。
近年来，多喷头静电纺丝相关研究的兴起可能解决以上所述的不足，其与单纯混合多种材料电纺的区别在于：多喷头静电纺丝支架具有多种纳米纤维结构，多组分纳米纤维比传统的纳米纤维具有更大的优势，因为多组分纳米纤维具有多种组分组合而来的新特性，避免了单一组分纳米纤维由于生物降解而导致的力学性能突发性降低[60]。同轴静电纺丝又称核-壳电纺，作为多组分纳米纤维制备手段的一种，它可以使一种材料的纳米纤维被另一种材料包裹，呈现出“内核-外壳”状结构，不仅具有独特的机械性能，其纳米纤维外层结构所构成的保护套也有效防止了载药时药物的突释[68]。SHEN等[69]对同轴电纺在肩袖组织工程中的应用进行了初步探索，通过同轴静电纺丝在聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维表面包裹一层碱性壳聚糖纤维，用以中和聚乳酸-羟基乙酸共聚物在生物降解过程中的酸性产物，避免了修复过程中因环境过酸而导致的无菌性炎症的发生。体外模拟酸性环境中培养人体真皮成纤维细胞时，壳聚糖介导的酸性中和作用可在体外显著减少炎症因子的分泌并下调相关炎症基因的表达；体外生物相容性评价表明，壳聚糖/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维的细胞黏附能力较聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维差，但细胞相容性较高，有促进细胞迁移和胶原分泌的能力。

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肩膀的稳定和运动由一组肌肉控制，这组肌肉的肌腱复合体称为肩袖。肩袖由冈上肌肌腱、冈下肌肌腱、小圆肌肌腱和肩胛下肌肌腱组成，将肩胛骨周围的肌肉与肱骨相连[1]。肩袖病是最常见的肌肉骨骼疾病之一，其发病率(16%)仅排在腰椎(23%)和膝关节(19%)之后，是肌肉骨骼疾病的第三大病因[2]。肩袖损伤比一般肌腱或韧带损伤更为复杂，这是因为腱骨连接处的构造尤为特殊，呈现出渐变的组织学构成，具体表现为：从肌腱组织到未矿化纤维软骨，再到矿化纤维软骨，再到骨组织，其组织在各区域之间没有明显的边界[3]。
根据美国相关的流行病学调查资料显示，肩袖损伤的发病率为5%-39%[4]，在老年人口中发病率显著增多，在60岁以下和60岁以上人口中分别为6%和30%[5]，其发生与高强度的肩关节重复性动作高度相关，高重复性工作人群较一般人群发病率显著提高[2]。国内研究表明，羽毛球运动员群体的肩袖损伤发病率高达30.89%[6]。目前，肩袖损伤的临床常用治疗方法主要为缝合修补术，根据损伤范围的大小主要分为单排技术、双排技术、穿骨固定技术等，术后虽然肌腱能有效地沿其原有的解剖形态逐渐愈合，但损伤前所表现出的腱-骨界面过渡组织不能有效再生，所产生的新愈合组织在强度、结构、黏弹性上与正常组织有显著差异[7-9]。肩袖慢性损伤常导致肌腱收缩、肌腱残端磨损及腱骨融合部位骨溶解，进一步增添了后续手术治疗及预后难度[10]。国内每年因治疗肩袖损伤产生巨大经济支出[11]，尽快开展肩袖损伤有效治疗的基础研究和转化研究、阻止肩袖损伤的进一步发展、减少肩袖损伤的发病率迫在眉睫。
组织工程的相关研究进展为肩袖损伤修复带来了希望，与传统手术方式不同的是，它寻求一种生物替代，使损伤的肩袖可以原位再生自体活体组织，且再生组织能够模仿原有健康组织的自然结构和功能，并具有长期活性[12]。目前应用于肩袖组织工程修复的支架构建技术有冷冻干燥[13]、3D打印等[14]，虽然他们都能提供适宜细胞生长的疏松多孔结构，但对于模仿肩袖组织的细胞生长环境有所欠缺。在所有种类的组织工程支架中，纤维结构与肩袖或肌腱组织的相似性最大，因为二者之间具有相似的显微结构和力学性能。有利于肌腱再生的纤维结构按期纤维直径可分为3类：纳米纤维结构、微纤维结构和纳米/微纤维结构。在微米及纳米/微米纤维结构中，较大的纤维尺寸可以更好地符合肌腱机械强度，而纳米纤维结构的纳米特性可以促进调节细胞生长形态、排列及表型表达[15]。
静电纺丝技术是用于制备纤维结构的最常见方法[16]，最早于2002年首次被LAURENCIN等用于组织工程修复领域[17]，其原理见图1所示：将聚合物溶液或熔体置于几千至上万伏的高压静电下，聚合物液滴在电场力的效果下形成泰勒锥，当电场力足够大时，聚合物液滴克服外表张力从而构成喷发细流，细流在喷发进程中溶剂蒸腾或固化，最终落在接收设备上，最终形成直径为数百纳米至数微米的纤维结构[18]。静电纺丝拥有应用上的高灵活性和产品的高鲁棒性，研究人员能够设计多种多样的具有特定显微结构的纳米纤维模型，这也要求研究人员需要精心选择合适的技术和材料来开发理想的修复模型[19]。应用静电纺丝技术制备的纳米纤维结构与天然肌腱组织细胞外基质相似，并具有纳米纤维本身的固有特性，包括高表面/体积比、可调性和灵活性[20]。结合国内外文献研究，该综述以静电纺丝支架为设计理念，介绍不同种类静电纺丝支架在肩袖及腱骨等方面组织工程领域的相关研究进展，讨论电纺丝材料的种类及其优缺点，探讨纺丝结构设计、材料、改性和载药，腱骨界面的仿生策略，并展望静电纺丝技术未来的发展与待突破的难题。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   由第一作者通过中国知网、万方、PubMed、Web of Science数据库进行在线文献检索，检索时间范围为2000-2020年。中、英文关键词为“静电纺丝，纳米纤维，肌腱，肩袖，组织工程；electrospun or electrospinning，nanofibers，tendon，rotator cuff，tissue engineering”，根据标准纳入与静电纺丝、肩袖、肌腱及组织工程有关的文献。
1.2   入选标准   根据文章摘要及标题进行初步筛选，然后按照以下标准筛选文章：①与静电纺丝及肌腱或肩袖修复相关；②具有一定的独创性及创新性，论点和论据可靠的专业性论著性文章；③近3年发布有代表性的文献综述(以英文为主)。
1.3   数据质量评估及检索结果   通过泛读和精读文献对初筛文章进行质量评估，删除无关及重复的文献，排除不合标准的文献，最后共选入文献69篇，见图2。

近10年来，静电纺丝技术于肩袖组织工程领域广泛应用且发展迅速，并对肩袖损伤有良好的修复效果。静电纺丝的支架构建在材料选择、纤维构成及改性与载药上的策略各异。天然材料与合成材料各有优势，两种及以上材料的混合电纺能产生独特的性质。非取向纤维具有更好的延展性，取向纤维在弹性模量、断裂强度上具有优势，二者模拟的细胞外基质结构不同。改性、载药等手段均能使纳米纤维支架获得特殊的性质，有助于肩袖和肌腱损伤修复。对于腱骨界面的仿生，构建多区域支架或梯度支架等设计往往比单纯静电纺丝更加优秀。静电纺丝技术尚有一定的局限性，多喷头电纺使支架具有多种成分的纳米纤维，同轴电纺解决了传统静电纺丝载药的突释问题，是良好的药物控释载体。综上所述，静电纺丝技术与肩袖组织工程再生高度契合，于肩袖损伤修复领域的应用还会有很大的发展前景。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

文题释义：
静电纺丝技术：将聚合物溶液或熔体置于几千至上万伏的高压静电下，聚合物液滴在电场力的效果下形成泰勒锥，当电场力足够大时，聚合物液滴克服外表张力从而构成喷发细流，细流在喷发进程中溶剂蒸腾或固化，最终落在接收设备上，最终形成直径为数百纳米至数微米的纤维结构，被广泛应用于组织工程及其他领域。
肩袖：附着、包绕于肱骨头的一组肌腱，起到了活动肩关节并维持肩关节稳定的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

肩袖损伤是肌肉骨骼系统常见疾病，静电纺丝技术制备的纳米纤维膜由于其结构与天然肌腱组织和细胞外基质相似，以及其固有的纳米特性与肌腱组织工程十分契合，研究文章中所描述的静电纺丝支架在材料选择，纤维构成，以及其他特殊作用均有差异，缺乏系统的总结。结合国内外文献研究，该综述以静电纺丝支架为设计理念，介绍不同种类的静电纺丝支架在肩袖及腱骨等方面的组织工程领域的相关研究进展，讨论电纺丝材料的种类及其优缺点，探讨纺丝结构设计、材料、改性和载药，腱骨界面的仿生策略，并展望静电纺丝技术未来的发展，总结待突破的难题。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程#br#

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