2.1  基本检索结果  按照设计的检索式在CCTR中检索出29篇，MEDLINE中122篇，Embase中28篇，中国期刊全文数据库和中文科技期刊全文数据库共234篇，共413篇。通过阅读题目和摘要，筛选出可能相关的共21篇^[8-29]。找出全文并仔细阅读后，最终纳入11篇^[8-18]，其中英文8    篇^[8-14，18]，中文3篇^[15-17]，排除10篇^[19-28]。排除的10篇中1篇为胸骨切开术后瘢痕^[19]，1篇为甲状腺切除术后瘢痕^[20]，1篇试验组为肉毒毒素+点阵激光+凝胶膜的综合治疗^[21]，5篇试验组都采用了肉毒毒素加用减张压迫法^[22-26]，1篇无对照^[27]，1篇是治疗已经形成的增生性瘢痕^[28]。手工检索及附加检索无补充，见图1。

2.2  纳入临床试验特征  见表1。

2.3  纳入临床试验质量分析  见表2。

2.4  纳入临床试验偏倚分析  见图2。

(1)温哥华瘢痕量表(VSS)：温哥华瘢痕量表是最常用的瘢痕评分标准，包括色泽、血管、柔软性、厚度4个方面，最高分15分，最低分0分，分数越高说明瘢痕情况越严重，反之，则影响程度越小。6个临床试验报道了温哥华瘢痕量表^{[8-9，11-12，16-17]}。6个临床试验有统计学异质性，Tau²=2.52，Chi²=90.70，df=5(P < 0.000 01)，I²=94%，于是采用了随机效应模式，2组比较差异有统计学意义(WMD=-1.61，95%CI=-2.96至-0.26，P=0.02)，试验组在改善温哥华量表评分方面优于对照组。见图3。

(2)目测类比评分(VAS)：目测类比评分是主观评价量表，0分为无痛，10分为剧痛。共有9个临床试验采用了目测类比评分作为评价指标^{[8，10-14，16-18]}，1个临床试验显示肉毒毒素组中位评分8.9，而对照组7.2^[14]，差异有统计学意义，另一个临床试验显示目测类比评分肉毒毒素组评分提高2.92，而对照组为2.38^[18]，P=0.046，差异有统计学意义。7个临床试验纳入Meta分析^{[8，10-13，16-17]}，因其有统计学异质性，Tau²=2.96，Chi²=299.67，df=6(P < 0.000 01)，I²=98%，于是采用了随机效应模式，结果2组差异有统计学意义(WMD=1.7，95%CI=0.38-3.02，P=0.01)，试验组在目测类比评分方面优于对照组。见图4。

(3)患者瘢痕评价量表(PSAS)：2个临床试验研究了患者瘢痕评价量表^[13，16]，其中一个只是描述了中位分数^[13]，试验组9分(6-18分)，对照组8分(6-26分)，2组差异无统计学意义，另外一个临床试验显示患者瘢痕评价量表试验组为(8.21±0.14)分，对照组(7.89±0.17)分^[16]，P > 0.05，差异无统计学意义，数据无法合成，但结论一致，患者瘢痕评价量表评分方面肉毒毒素并不优于对照组。见图5。

(6)瘢痕宽度：5个临床试验将瘢痕宽度作为结局指  标^{[8-9，11-12，17]}，其中2个分别观察了2个部位的宽度^[11-12]，也将分别纳入统计。5个临床试验有统计学异质性，Tau²=0.00，Chi²=13.02，df=6(P=0.04)，I²=54%，于是采用了随机效应模式，2组差异有统计学意义(WMD=-0.17，95%CI=-0.22至-0.12，P < 0.000 1)，试验组在改善瘢痕宽度方面优于对照组。见图6。

(2)患者满意度：1个临床试验比较了患者满意度^[17]，结果试验组优于对照组(t=2.120，P=0.038)。见图7。

增生性瘢痕是在创伤愈合过程中成纤维细胞过度增生而引起的真皮纤维化，患者可能有痒痛不适。面部创伤或手术后增生性瘢痕，不仅影响容貌，而且可能带来社交障碍，甚至引起抑郁症或创伤后心理障碍^[1]，严重降低患者生活质量^[2]。皮肤外科及整形外科医生们一直致力于研究术后增生性瘢痕的预防措施，如硅相关产品、压力疗法、光电治疗等，效果报道不一。研究者不断尝试新的方法，比如脂肪干细胞提取物^[3]、他克莫司软膏外用^[4]，但目前并没有公认最有效安全的方法。

肉毒毒素是由肉毒梭状芽胞杆菌产生的一种神经毒素，能干扰周围运动神经末梢突触前膜释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛和抑制过度出汗。目前一共发现 A、B、Cα、Cβ、D、E、F和G 8个不同的血清型，最常用的是A型。美国食品和药物管理局(FDA)1989年首次批准其用于治疗斜视和眼睑痉挛，之后在皮肤美容领域有广泛的应用^[5]。目前研究证实A型肉毒毒素能减轻伤口张力、减少胶原生成和抑制成纤维细胞，故可用于增生性瘢痕的预防及治疗^[6]。

系统评价是一种针对有意义的卫生保健问题(如临床问题，包括诊断、治疗、病因和预后等)，系统、全面地检索相关的研究文献，采用正确的研究方法去筛选出符合纳入标准的研究文献，并对其进行严格评价、分析和综合后给出该项卫生保健问题的结论。

虽然有许多关于A型肉毒毒素预防术后增生性瘢痕的临床试验，A型肉毒毒素的效果颇具争议。单个临床试验存在样本量小的问题，而多中心、大样本临床试验费时费力，难以获取。系统评价将全世界高质量的原始研究综合在一起，对同质性较高的试验进行数据合并，即Meta分析，可以得出具有高度可信度的结论，弥补单一临床试验的不足及平衡试验间的差异。文章旨在对A型肉毒毒素预防面部增生性瘢痕进行系统评价，评估其有效性及安全性^[7]。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1  文献检索  计算机检索PubMed(建库至2019年)、Embase(2003至2019年)、Cochrane图书馆临床对照试验库(Cochrane Central Register of Controlled Trails)2019年、中国生物医学文献数据库(CBM，1979至2019年)、维普中文数据库(VIP，1989至2019年)、中文期刊全文数据库(CNKI，1979至2019年)、万方数据库(1995至2019年)中公开发表的文献，截止时间2019年11月。附加检索所有文献的参考文献、会议资料、学位论文及图书馆手工检索，如果文中数据不全通过邮件、电话等方式与作者联系，随机方法不清楚的全部与作者联系确认。

1.2  纳入与排除标准 

1.2.1  研究设计  A型肉毒毒素与空白对照或生理盐水安慰剂比较，局部注射预防面部创伤或手术后瘢痕的随机或半随机对照试验。

1.2.2  观察对象  面部创伤或手术后的患者，术前、创伤或术后即刻、创口无明显瘢痕形成时，患者无年龄、性别限制。

1.2.3  干预措施

治疗组：单独局部注射A型肉毒毒素。

治疗组排除标准：A型肉毒毒素与其他方法的联合应用(包括其他药品局部注射、激光、其他光电治疗方法)。

对照组包括：①空白对照；②生理盐水局部注射；③其他安慰剂局部注射。

对照组排除标准：①激光或其他光电治疗；②硅凝胶膜或其他硅产品；③压力治疗；④放射治疗；⑤其他单一或综合治疗。

1.3  文献质量评价  2位研究者根据事先设计的资料提取表提取资料，1位研究者填写资料提取表，另一位负责核对资料信息，不同意见时采用讨论解决或第3名研究者加入讨论，缺乏的资料通过电话或电子邮件与原文作者联系获取。提取的主要资料包括：①一般情况：试验时间、地点、名称、作者信息；②研究特征：设计类型、研究对象、基线可比性、治疗对照措施；③结果测量：结果指标、随访情况、不良反应报告。按照Cochrane系统评价员手册5.2版的评价标准评价纳入研究的质量，由2名研究者从4个方面独立完成质量评价，遇到分歧时通过讨论或与第3位研究者讨论后解决。将研究质量从高到低分为A，B，C 3级。

1.4  风险偏倚评估  采用Cochrane手册提供的风险评估方法进行风险评估，并用Revman 5.3软件生成风险偏倚图。

1.5  结局指标  

1.5.1  主要指标  ①温哥华瘢痕量表(Vancouver scar scale，VSS)；②目测类比评分(VAS)；③患者瘢痕评价量表(Patient scar assessment scales，PSAS)；④观察者瘢痕评价量表(Observer scar assessment cale，OSAS)；⑤石溪瘢痕评价量表(Stony Brook scar evaluation scales，SBSESs)；⑥瘢痕宽度。

1.5.2  次要指标  瘢痕颜色、柔韧度、患者症状、患者满意度、不良事件等。

1.6  统计学分析  若纳入临床试验的数据可以进行定量分析，采用Cochrane系统评价软件RevMan 5.3进行分析。通过比较纳入对象的年龄、性别、手术或创伤的类型、严重度、注射的时机、注射的剂量、方法、次数等信息判断各试验间的临床异质性。若临床试验之间存在明显的异质性，分别描述各个临床试验。若临床试验间无明显的异质性，采用卡方检验计算其统计学异质性。若各临床试验间无明显统计学异质性(P ≥ 0.1，I² ≤ 50%)，则选用固定效应模型(fixed-effects model)分析，否则选择随机效应模型(random-effects model)。使用相对危险度/危险比(relative risk/risk ratio，RR)或比值比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(95% confidence intervals，95%Cl)分析二分类变量资料；当各临床试验采用相同的测量工具时，使用计算加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信区间计算计量资料，否则使用计算标准化均数差(standard mean difference，SMD)及其95%可信区间计算计量资料。认定P < 0.05为差异有显著性意义。当主要测量指标的纳入的试验个数足够多，需再采用漏斗图分析发表偏倚。若纳入研究中的数据不能进行Meta分析时，只对各研究进行描述性分析。

GASSNER等^[29]2000年在一项随机、双盲、安慰剂对照的灵长类动物研究中，对6只食蟹猴的前额两边进行对称的标准化切除，3个月后观察，发现术后单次注射A型肉毒杆菌毒素组对改善皮肤瘢痕外观的效果明显优于安慰剂组，该文章同时指出，关于肉毒毒素A预防增生性瘢痕的人体试验正在梅奥诊所展开。2年后，来自梅奥诊所面部整形外科的SHERRIS等^[30]报道了在人面部瘢痕使用肉毒毒素A取得较好疗效的随机单盲临床试验，之后，越来越多的关于肉毒毒素预防及治疗增生性瘢痕的临床研究紧跟其后，研究结果大多倾向有效，但也存在争议。

PRODROMIDOU等^[31]2015年对肉毒毒素预防及促进烧伤后瘢痕的愈合方面进行了系统评价。该研究纳入10个临床试验，123例患者接受A型肉毒毒素，9例患者接受B型肉毒毒素，2组在温哥华瘢痕量表评分上有明显差异，但文章指出由于纳入的临床试验大多数评价指标不同，且很多临床试验没有设置对照组，所以不能得出肉毒毒素有效的结论。ZHANG等^[32]2016年对肉毒毒素预防增生性瘢痕进行了系统评价，纳入了9个研究，在患者满意度、患者视觉评分等方面优于对照组，认为有效，但评价指标存在患者主观性指标比较多，可能产生偏倚。国内外也少数其他针对术后预防增生性瘢痕的系统评价^[33-34]，但并无针对面部肉毒毒素应用的系统评价。

面部是一个特殊的解剖区域，面部表情肌的活动导致动态皱纹的发生，也增加了面部切口的张力，张力与瘢痕的形成密切相关^[35]。同时，面部是医生和患者更关注的区域，对于瘢痕的修复要求更高，也是日常肉毒毒素应用最多的区域。肉毒毒素对于大多数中国患者来讲价格不菲，从成本-收益的角度出发，使用频率明显高于其他部位。目前单个临床试验的研究结果不一致，且存在样本量小的问题，尚无多中心大样本的临床试验。文章旨在对原始研究进行搜索，筛选高质量的随机对照临床试验进行综合，并对同质性高的试验进行数据的合并，评价肉毒毒素预防面部增生性瘢痕的有效性及安全性，其结论具有高度可信性，为临床工作提供参考。

虽然文章得出在一些客观量化的观察瘢痕的指标上肉毒毒素明显优于安慰剂，但是轻微不良事件也有增加，提示需要术前术后与患者良好的沟通。另外，文章也有一些局限性：①纳入文献较少，临床试验的质量有待提高，建议今后的临床试验尽量清晰的描述随机方法，并且做到分配隐藏；②评价指标中除了瘢痕的宽度，其他都是主观评价的量表，有一定的局限性；③评价指标里面关于患者心理状态、患者依从性及成本-利益的指标较少，建议临床研究关注患者心理、依从性，并且从成本-利益角度分析医生和患者的偏好^[36]；④大多数临床试验都有不同的失访率，增加了研究的偏倚；⑤肉毒毒素相对于光电或药物治疗价格昂贵，但相比硅凝胶膜使用更方便，目前进行两者比较的研究尚少，文章并没有将肉毒毒素与激光或硅凝胶膜等常见预防瘢痕的方法进行比较，建议今后添加这部分内容；⑥肉毒毒素的有效时间为2-6个月，而文章纳入的研究大部分观察时间为6个月，不能评价其远期效果，是否能维持疗效或需要再次注射，仍是需要继续研究和探讨的问题。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：

A型肉毒毒素：A 型肉毒素是一种肉毒梭状芽胞杆菌产生的神经毒素，共8个血清型，临床常用A型，作用机制是干扰周围运动神经末梢突触前膜释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛性麻痹，目前在皮肤和美容领域已得到应用。

瘢痕的评估量表：目前国际通用的评估瘢痕的量表主要有：温哥华瘢痕量表(Vancouver scar scale，VSS)、目测类比评分(VAS)、患者瘢痕评价量表(Patient scar assessment scale，PSAS)、观察者瘢痕评价量表(Observer scar assessment scale，OSAS)、石溪瘢痕评价量表(Stony Brook scar evaluation scales，SBSESs)。

面部是一个特殊的解剖区域，面部表情肌的活动导致动态皱纹的发生，也增加了面部切口的张力，张力与瘢痕的形成密切相关。同时，面部是医生和患者更关注的区域，对于瘢痕的修复要求更高，也是日常肉毒毒素应用最多的区域。肉毒毒素对于大多数中国患者来讲价格不菲，从成本-收益的角度出发，使用频率明显高于其他部位。

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