2.1  受试者数量分析  纳入对象76例，进入结果分析60例，对照组16例数据不完整，试验组30例，见图2。

2.2  基线资料分析  两组患者的性别、侧别、年龄、身高、体质量、骨折AO分型、术前48 h内血液指标、术前住院时间及手术时间比较差异无显著性意义，具有可比性。见表2，3。

2.3  各组失血量比较  试验组与对照组患者在住院期间围术期的显性失血量、术后第1天隐性失血量、术后第3天隐性失血量及围术期失血量均低于对照组(P < 0.05)。试验组患者术后第1天隐性失血明显少于对照组，术后第3天试验组减少隐性失血的优势较术后第1天减弱。见表4。

2.4  各组住院时间比较  试验组与对照组患者术前住院时间、术后住院时间、总住院时间及手术时间均差异无显著性意义(P > 0.05)。试验组术后住院时间及总的住院时间两者比较虽然无显著性意义，但试验组的术后住院时间及总住院时间的平均时间较对照组短。见表5。

2.5  各组输血量比较  试验组中3例患者、对照组7例患者接受了输血。出院前下肢静脉彩超显示，两组均有3例患者出现下肢静脉血栓，均未发生肺栓塞事件。

2.6  典型病例  见图3。

随着世界人口老龄化问题的加剧，老年人股骨转子间骨折仍是全世界公共卫生的焦点之一^[1-2]。股骨转子间骨折可引起许多并发症(如肺部感染、压疮、泌尿系感染及下肢静脉血栓形成等)；并且在并发症发生后1年内死亡率增加^[3-6]。尽早手术是降低患者死亡率的最佳方案；目前髓内固定是首选治疗方法^[7]。高龄、骨折自身出血及扩髓及纤溶亢进等是造成隐性失血的主要原因^[8-9]。据报道，患者术后隐性失血高达1 500 mL，输血率为20%-60%^[10-11]。输血患者术后细菌感染风险显著增加，住院时间也会延长^[12-14]。

近年来，在加速康复外科理念指导下^[15]，寻找一种方法减少转子间骨折患者围术期失血，降低手术应激反应，从而减少术后并发症，缩短住院时间，是医者追求的目标。氨甲环酸是氨基酸赖氨酸的合成衍生物，半衰期3 h，在纤溶酶原激活中起着竞争性抑制剂的作用，被广泛应用于外科手术中减少失血^{[1，11，16]}。氨甲环酸在创伤骨科手术中应用是当前的热门议题，一些骨科医生担心应用氨甲环酸会增加术后下肢深静脉血栓和肺栓塞的发生风险^[17]；既往很多文献强调氨甲环酸在减少手术隐性失血、不增加血栓风险的安全性和有效性评估，却忽视对止血与抗凝平衡的研究，只强调氨甲环酸的作用，却忽视抗凝药物的作用^[18-19]。

试验将氨甲环酸与利伐沙班联合应用于老年股骨转子间骨折患者围术期止血与抗凝管理研究中^[20]，观察其应用效果，希望探索一种止血与抗凝平衡的临床管理途径。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1  设计  非随机对照试验。

1.2  时间及地点  于2018年1月至2019年4月在济宁医学院附属医院创伤骨科完成。

1.3  对象  纳入2018年1月至2019年4月在济宁医学院附属医院创伤骨科住院的老年股骨转子间骨折患者，计划行股骨防旋髓内钉手术治疗。试验属于山东省医师协会创伤外科分会止血与抗凝研究的分中心研究，试验已经于2018-09-11通过山东大学齐鲁医院伦理委员会审核,批准号：2018(133)号。

纳入标准：①诊断为单侧转子间骨折且需进行手术治疗的患者^[21]；②年龄大于65周岁的老年人；③体质量指数18-28 kg/m²。④同意参与此项研究，签署知情同意书者。

排除标准：①合并肺栓塞或深静脉血栓的患者，有血栓形成倾向的房颤患者、支架植入术后患者、安置心脏起搏器的患者等；②明显肝病(如乙肝、丙肝、急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化)的患者；③肌酐清除率<30 mL/min；④活动性出血或出血高风险；⑤收缩压>180 mm Hg或舒张压>110 mm Hg；⑥长期口服抗血小板药物患者；⑦需同时应用CYP3A4强效抑制剂者；⑧后天色觉障碍患者；⑨使用凝血酶患者，长期服用二甲双胍患者；⑩抽搐病史患者。

共有60例患者纳入此研究。将2018-09-11前手术的患者设为对照组30例(男13例，女17例)，术中未使用氨甲环酸，将2018-09-11以后手术的患者设为试验组30例(男11例，女19例)术中使用氨甲环酸1.0 g。患者入院后完善血常规+C-反应蛋白、凝血常规、肝肾功、D-二聚体、下肢静脉彩超检查、胸部X射线片及心电图等术前检查，排除手术禁忌证。对于糖尿病患者给予血糖监测；所有入组的患者给予利伐沙班10 mg/d抗凝，直至手术前24 h。两组患者的一般资料比较均无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。

1.4  材料  试验中的骨科植入物见表1。

1.5  方法

1.5.1  术中处理  所有患者均行腰硬联合麻醉，两组患者均行股骨防旋髓内钉治疗；所有患者手术均由高级职称主任医师完成。试验组切皮前30 min内给予0.5 g氨甲环酸(瑞阳制药，5 mL：0.25 g×5支；国药准字H37021992)/ 100 mL 5%葡萄糖溶液静脉滴注，缝皮前30 min内再次给予0.5 g氨甲环酸/100 mL 5%葡萄糖溶液静脉滴注；对照组给予同样容量的葡萄糖溶液静脉滴入。对于糖尿病患者术中给予血糖监测，术中共输入5%葡萄糖200 mL，量少，而且糖尿病患者术前禁饮食容易造成低血糖反应，不常规与胰岛素配伍，根据患者血糖监测情况给予降糖处理。术中测量患者显性出血量(实验用秤：英衡实验用电子秤，精度：0.01 g，见图1)。

1.5.2  术后处理  两组患者术后8 h均继续给予利伐沙班10 mg/d预防血栓，直至术后35 d，术后糖尿病患者给予血糖监测；除氨甲环酸和同种异体输血外无其他减少失血的措施。术后第1，3天复查患者血常规、凝血常规、D-二聚体；出院前复查患者下肢静脉彩超。确定70 g/L的血红蛋白水平作为同种异体输血限制的最低值。因此，在患有低血压，心动过速，头晕和平衡丧失等症状的患者中，当血红蛋白值在70-100 g/L时也给予同种异体输血(ABT)。术后根据NADLER等^[22]提出的方法计算患者血容量和Gross方程^[23-25]计算出隐性出血量及总失血量。计算公式如下：

(1)红细胞总体积减少=患者血容量×(术前血细胞比容-术后血细胞比容)；

(2)患者血容量=(k1×身高3[m])+(k2×体质量[kg])+k3，其中男性的k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1，女性的k1=0.356 1，k2 = 0.033 08，k3 = 0.183 3；

(3)理论失血量=总红细胞体积减少量/术前血细胞比容；

(4)围术期总失血量=隐性失血量+明显失血量=理论失血量+输血量；

(5)隐性失血量=理论失血量+输血量-明显失血量。

1.5.3  出院指征  患者全身状况良好，生命体征平稳，经手术治疗患肢疼痛等不适症状改善，无旋转畸形，无异常活动，髋关节功能明显改善，术后换药刀口敷料清洁干燥，刀口无红肿及渗出，即可出院。

1.6  主要观察指标  根据患者血液检查结果及术中资料的收集，利用Nadler及Gross方程计算患者围术期失血(显性失血、隐性失血及总失血量)，术后住院时间，输血情况，出院前行下肢静脉彩超血栓发生情况。

1.7  统计学分析  采用IBM SPSS 20.0统计学软件，计量资料首先进行统计学描述，再进行Levene’s方差齐性检验，若方差齐，则两组间比较采用两独立样本t 检验，对于方差不齐的观察指标作Satterthwaite近似t 检验，计量资料以x(_)±s表示。两组间计数资料的比较采用两个独立样本率比较的χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

       老年股骨转子间骨折致伤因素多为摔伤引起，多为骨质疏松性骨折，伤后贫血的发生率极高，康复时间长，并发症多，死亡率高^[26-27]。股骨近端多为松质骨，软组织覆盖多，血运丰富，骨折不愈合发生率低^[28]。保守治疗并发症多，多主张早期手术^[29]。股骨防旋髓内钉手术具有手术操作简单、可缩短手术时间、减少术中出血等优点，是治疗股骨转子间骨折的首选手术方式^[30-31]。近年来，有些学者发现转子间骨折髓内固定并不能减少手术创伤，术后血常规指标反映术后出血远远多于术中出血，因此提出隐性失血的概念^[32]。隐性失血首次由SEHAT教授提出^[33]，对于转子间骨折，术中扩髓及术后纤溶亢进造成的隐性失血量可达到围术期总失血量的83.3%^[34]。加速康复外科最早是20世纪90年代由丹麦医生KEHLET提出并实施的^[15]。在加速康复外科理念指导下，减少老年股骨转子间骨折患者围术期失血(特别是隐性失血)，降低手术应激反应，减少术后并发症，达到快速康复的目的是追求的目标。同种异体输血是纠正贫血的有效方法，但可传播疾病、造成免疫损伤及溶血等^[35]。因此，寻找一种方法能够减少患者围术期主动失血，尤其是隐性失血的发生，并且这种方法不增加术后并发症，是研究探索的方向。

氨甲环酸是一种理想的抗纤溶药物，通过阻止纤溶蛋白酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合位点结合，从而抑制纤维蛋白溶解，发挥抗纤溶作用。2013年及2019年欧洲指南强调创伤后条件许可下，应早期应用氨甲环酸以实施抗纤溶措施^[36-37]，可减少出血，改善预后；氨甲环酸应用在一些骨科手术的有效性、安全性已经被很多学者证实^[38-42]。但氨甲环酸给药的最佳剂量、时间、途径、频次仍然存在争议，仍缺乏更为长期的随访证据^[17]。一些骨科医师提出氨甲环酸可能会增加术后血栓的发生情况^[11，17]，不能单独、长期使用，只能术中短暂的大剂量序贯疗法，术后6-12 h开始给予抗凝处理。高龄下肢骨折患者是下肢血栓的高发人群，患者出院后需继续抗凝，利伐沙班是一种新型口服抗凝药，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性，直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子，从而达到抗凝的作用，而且利伐沙班是首个上市的口服直接Xa因子抑制剂，药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，在老年患者及骨科大手术的抗凝治疗中更具有优势，已在临床上广泛使用^[43]。因此，新型口服抗凝药(利伐沙班)可以更好地预防下肢静脉血栓的发生。

氨甲环酸作用于人体的纤溶系统，利伐沙班作用于人体的凝血系统，两种药物作用机制不同，联合使用，既弥补了氨甲环酸存在血栓形成的潜在风险，又弥补了利伐沙班引起出血的可能。此项研究目的是比较氨甲环酸联合利伐沙班和单纯利伐沙班抗凝，两组患者在围术期失血(显性失血、隐性失血及总失血量)、术后住院时间、输血情况及出院前行下肢静脉彩超血栓发生情况的差异。下肢血栓发生情况、围术期失血、尤其是隐性失血是主要观察指标，与对照组相比，试验组的隐性失血量更少，这表明即使与利伐沙班联合使用，氨甲环酸仍具有减少失血的作用，也未增加术后下肢血栓的风险。基于以上理论基础，作者认为可以将氨甲环酸和利伐沙班联合使用于老年股骨转子间骨折患者围术期平衡止血和抗凝的管理中，既能实现减少老年股骨转子间骨折患者围术期失血的目的，也能消除术后增加血栓发生风险的顾虑。此外，国内外尚无髋部骨折手术中平衡止血和抗凝的共识和指南。因此，应用氨甲环酸和利伐沙班使抗纤溶和抗凝血达到平衡，可作为一种思路，用于老年股骨转子间骨折快速康复的诊疗过程中，仍需更大样本量和更优方案进一步实践证明。

回顾既往文献，几乎没有相关报道将氨甲环酸和利伐沙班同时应用于老年股骨转子间骨折患者止血和抗凝的管理中，这是试验的一大创新点；此外，一些研究未区分囊内囊外骨折，直接将髋部骨折患者纳入一个群体^[10]，试验仅关注老年股骨转子间骨折的患者，这是试验的另一大创新点。既往一些研究将氨甲环酸与低分子肝素联合应用，如DRAKOS等^[44]在100例实验组患者的大腿外侧股骨近端深筋膜下给予氨甲环酸3 g，术后12 h给予低分子肝素抗凝至术后30 d，结果发现实验组(10 260 mL)比对照组    (18 240 mL)总输血量减少7 980 mL。MOHIB等^[45]分析氨甲环酸对转子间骨折术后输血率影响的一项研究，将100名患者分为实验组和对照组各50例；术前、术后3 h分2次静脉给予实验组患者15 mg/kg剂量的氨甲环酸，对照组给予安慰剂，术后皮下注射依诺肝素40 mg，每日1次，结果发现两组的RR值为0.51，证明了给予一定剂量的氨甲环酸能够降低近一半的输血率。试验结果与Drakos和Mohib的实验结果一致，除降低了输血量外，总失血量减少，未增加术后血栓的发生情况。LEI等^[4]在患者麻醉后，术前静脉给予1 g氨甲环酸或等剂量的生理盐水。而试验结果显示，与对照组相比，氨甲环酸给药使股骨转子间骨折患者术后红细胞损失减少至279.35 mL，隐性失血减少至700.3 mL(假设血细胞比容为30%)。他们还提出，给予1.0 g氨甲环酸可使输血率从56.09降至28.20%。LEI等^[4]的研究与该试验结果也是一致的，而其在文章中未提及术后抗凝的处理，对术后发生血栓不良事件的也未进行分析，这是需要关注的问题。

据报道，最新的研究TIAN等^[46]认为老年转子间骨折患者术后隐性失血持续至术后第2天，试验组的围术期出血量比对照组少，尤其是术后第1天隐性失血，试验组明显少于对照组。试验组术后第3天隐性失血与手术后第1天隐性失血的比较中，试验组降低隐性失血的优势明显下降。可认为氨甲环酸代谢后隐性失血仍在进展中，因此，是否可以考虑进行多次给予氨甲环酸以达到一定的血药浓度，止血效果更加显著，这有利于患者减少贫血程度。朱先任等^[47]在腰椎后路融合手术中通过重复静脉给予氨甲环酸，与单次给药相比，重复给药可进一步减少围术期总失血量、隐性失血量，证明了此观点。

综上，文章将氨甲环酸与利伐沙班联合使用于老年股骨转子间骨折，既强调氨甲环酸的抗纤溶作用，又注重利伐沙班的抗凝作用；稳定纤溶系统、避免手术应激出现纤溶亢进，可以减少术中、术后失血、尤其是隐性失血的发生；术后抗凝，对抗因高龄、制动、手术失血引起的血液高凝、循环淤滞、血管壁损伤等高凝因素，避免新鲜血栓的发生，氨甲环酸作用于人体的纤溶系统，利伐沙班作用于人体的凝血系统，二者给药时间不同，作用机制不同，既能够减少失血、又能避免血栓发生，最终促进患者快速康复，改善预后。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

文题释义：

氨甲环酸：是一种氨基酸赖氨酸的合成衍生物，半衰期3 h，在纤溶酶原激活中起着竞争性抑制剂的作用。由于其作用于纤溶系统，止血效果显著，如今被认为是一种安全有效的可减少围术期失血的药物，被广泛应用于神经、心脏、脊柱矫形、关节置换及颌面部外科等手术中止血。

利伐沙班：是首个上市的口服直接Xa因子抑制剂，药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，在老年患者及骨科大手术的抗凝治疗中更具有优势。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

既往很多文献介绍氨甲环酸用于外科手术用于隐性失血的研究，但仅仅强调氨甲环酸的作用，忽视抗凝的重要性，并未将止血抗凝相结合，或粗略的在文章中提及“常规抗凝”,并未提及具体方案，甚至研究对象的抗凝药物都不尽相同；因此亟待一种具体方案作为老年股骨转子间骨折治疗指南用于指导平衡止血和抗凝，减少术后并发症，尤其是术后严重贫血、失血性休克的发生，降低死亡率的发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程