老年股骨颈骨折半髋置换围术期依诺肝素的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1451

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

依诺肝素：依诺肝素是低分子量肝素，主要通过对抗Xa及Ⅱa因子活性达到抗凝的药物作用，目前临床上常规应用依诺肝素4 000 IU皮下注射，1次/d，预防老年髋部骨折术后并发下肢深静脉血栓。相比其他抗凝药(普通肝素、维生K、华法林)，依诺肝素具备以下明显优点：安全性高，不需检测凝血指标；抗凝血因Xa作用强，对凝血酶及其他凝血因子影响较小；半衰期长，每天给药1次即可；不良反应少，由抗凝导致的器官内出血少见的优点。

利伐沙班：是一种新型口服抗凝药物，具有高选择性，直接抑制凝血因子Xa活性。给药后2-4 h血药浓度达到峰值，半衰期为4-6 h，具有治疗窗广、生物利用度高、药代动力学稳定、有效性高等优点。

摘要

背景：静脉血栓形成是老年髋部骨折患者围术期较严重的并发症，需选取一种有效的干预方案降低其风险。

目的：对比老年股骨颈骨折行半髋关节置换围术期应用依诺肝素及利伐沙班对术中出血及术后深静脉血栓形成的影响。

方法：纳入北京市健宫医院骨科2016年1月至2018年1月收治的年龄65周岁以上股骨颈骨折患者共95例，随机分为2组，对照组43例于围术期卧床制动期间利伐沙班1次/d口服，术日停药1次；试验组52例于围术期卧床制动期间依诺肝素1次/d皮下注射，手术前12 h停用。所有患者对治疗方案均知情同意，且得到医院伦理委员会批准。比较2组术中出血量，术后出血量、围术期显性及隐性失血量、术后出血发生率以及术后深静脉血栓发病率。

结果与结论：①2组术中出血量、术后出血量、围术期显性出血量、术后出血发生率以及术后深静脉血栓发病率差异均无显著性意义(P > 0.05)；②但试验组围术期隐性失血量小于对照组(P < 0.05)；③提示依诺肝素在股骨颈骨折半髋关节置换围术期应用是安全可靠的，相比于利伐沙班，依诺肝素可减少围术期隐性失血量。

ORCID: 0000-0003-3553-1058(陈研)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 股骨颈骨折, 半髋关节置换, 围术期出血, 依诺肝素, 利伐沙班, 静脉血栓形成

Abstract:

BACKGROUND: Venous thrombosis is a serious perioperative complication in elderly patients with hip fracture. It is necessary to select an effective intervention program to reduce its risk.

OBJECTIVE: To compare the effects of enoxaparin and rivaroxaban on intraoperative hemorrhage and postoperative deep venous thrombosis during perioperative period of hemiarthroplasty in elderly patients with femoral neck fracture.

METHODS: A total of 95 patients with femoral neck fractures aged 65 years and older were enrolled in the Department of Orthopedics, Beijing Jiangong Hospital from January 2016 to January 2018. These patients were assigned to two groups. Patients in the control group (n=43) were orally administered rivaroxaban once a day during the perioperative bed rest, and the drug was discontinued once on the operation day. Patients in the trial group (n=52) were given a subcutaneous injection of enoxaparin during the perioperative bed rest, and the drug was stopped 12 hours before the operation. Informed consent was obtained from all patients. This study was approved by the Hospital Ethics Committee. The intraoperative blood loss, postoperative blood loss, perioperative dominant and occult blood loss, postoperative bleeding rate and incidence of postoperative deep venous thrombosis were compared between the two groups.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) There was no significant difference in the amount of intraoperative blood loss, postoperative blood loss, perioperative dominant blood loss, postoperative bleeding rate, and incidence of postoperative deep venous thrombosis between the two groups (P > 0.05). (2) However, the perioperative occult blood loss in the trial group was less than that in the control group (P < 0.05). (3) It is suggested that enoxaparin is safe and reliable in the perioperative period of hemiarthroplasty for femoral neck fracture. Compared with rivaroxaban, enoxaparin can reduce the occult blood loss during the perioperative period.

Key words: femoral neck fracture, hemiarthroplasty, perioperative bleeding, enoxaparin, rivaroxaban, deep vein thrombosis

中图分类号:

R459.9|R687.4+2|R318

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图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照试验。

1.2 时间及地点 于2016年1月至2018年1月在北京市健宫医院骨科完成。

1.3 材料 Ribbed型半髋关节假体的介绍见表1。

1.4 对象 回顾性分析2016年1月至2018年1月符合标准的老年股骨颈骨折患者共95例，按随机数字表法分为2组，其中试验组52例患者围术期使用最新生产的依诺肝素(商品名：普洛静，深圳市天道医药有限公司，批号：AC02420A)，男31例，女21例，年龄65-84岁，平均(74.24±8.26)岁；对照组43例患者围术期使用利伐沙班(拜耳医药保健股份公司)，男24例，女19例，年龄65-82岁，平均(75.86±9.78)。

纳入标准：①为股骨颈基底骨折、术式为半髋关节置换术；②围术期应用利伐沙班或依诺肝素抗凝治疗；③术者均为主任医师职称；④病历资料完整。

排除标准：①为其他类型股骨颈骨折，或合并其他髋部骨折；②对2种药物过敏；③术前已有血栓者；④病历资料不完整者；⑤合并严重心肺功能不全者；⑥严重肝肾功能不全及凝血功能异常者。

从2组患者基本情况及手术时间进行比较，差异无显著性意义(P > 0.05)，排除一般情况偏倚，2组具有可比性。

1.5 方法

1.5.1 围术期处理方法 2组患者入院后患肢固定，行患侧下肢牵引，试验组应用依诺肝素40 mg 1次/d，皮下注射进行预防性抗凝，术前12 h停药；对照组应用利伐沙班 10 mg 1次/d口服进行预防性抗凝，术日停药。2组术前行血常规、生化全项、凝血7项、心电图、心脏超声、双下肢动静脉彩超、患侧髋关节三维重建进行术前评估，无明显手术禁忌后行手术治疗。

2组术者均为主任医师职称，手术应用腰麻或者全麻，麻醉生效后，患者平卧于骨科牵引手术床，行半髋置换常规术式，应用人工半髋假体。手术结束，常规留置低位引流管。

术后第1天2组分别给予相应抗凝药预防性抗凝治疗，嘱患者自行行踝泵功能锻炼，给予患者下肢间歇充气加压装置治疗，2次/d。

1.6 主要观察指标 记录2组术中出血量、术后出血量、围术期显性及隐性失血、术后出血发生率以及术后深静脉血栓发病率。

围术期显性失血为术中出血量+引流血量+伤口渗血量(每块纱布被血液浸透记为5 mL出血量)，围术期隐性失血量为理论失血量+输血量-显性失血量；理论失血量应用Gross公式计算^[7]：术前血容量×2×(术前红细胞压积-术后红细胞压积)/(术前红细胞压积+术后红细胞压积)。

术后出血分为重度出血及轻度出血。重度出血为下列情况之一：①需要输血治疗；②需要手术干预；③危及重要器官；④有生命危险。轻度出血为切口渗血、局部淤青、血肿形成但无需处理。

当患者出现下肢红、肿、热、痛、静脉曲张或Homan征阳性时行下肢深静脉彩超检查，根据结果判定有无深静脉血栓。

1.7 统计学分析 数据采用SPSS 20.0软件分析。计量资料比较采用组间配对t 资料，计数资料采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义(α=0.05)。

讨论

深静脉血栓是骨折患者常见并发症之一，由于其一旦脱落即有10%左右来不及抢救的致死性肺栓塞发生率^[8-9]，因此，深静脉血栓一直是骨科医生及患者都需要密切注意及预防的大患。目前认为深静脉血栓的形成是多因素导致的。静脉血流瘀滞、静脉壁受损、伤后血液高凝状态是深静脉血栓形成的3大病因。有报道指出在创伤类疾病出现深静脉血栓的危险因素有年龄>60岁，体质量指数≥25 kg/m²，吸烟饮酒史，高能量损伤，多发或粉碎性骨折，骨折后血容量不足，硬膜外阻滞等9方面，采用不同骨科植入物无明显差异^[10-11]。也有文献指出股骨近端髓内钉术式较髋关节置换术式发生深静脉血栓概率高^[12]。

目前深静脉血栓的治疗分为溶栓药物、抗凝药物以及下腔静脉滤器置入手术治疗^[13]。随着介入技术的发展，置管溶栓手术的开展逐渐增多，但具体置管溶栓的远期疗效还需要进一步的研究^[14-15]。下腔静脉滤器置入手术则是姑息性手术，在抗凝的同时给下腔静脉安装一道门户，避免血栓脱落通过下腔静脉，但滤器作为一个异物同样会引起局部的血液凝集反应^[16]。抗凝药物治疗是目前最常用的方法。通过使用抗凝药物使血液摆脱高凝状态，但同时也增大了机体出血的风险。

目前的抗凝药物主要为抗凝血酶Ⅲ、维生素k拮抗剂、抗血小板聚集药物及Xa因子抑制剂等多种种类。抗凝血酶Ⅲ是由432个氨基酸残基组成的一种糖蛋白，可与凝血系统中的多种酶结合，抑制其活性，从而发挥抗凝作用。目前抗凝血酶Ⅲ的蛋白结构以及基因结构已经研究清楚，其提取纯化、重组表达、单抗的制备也取得了重要成果，抗凝血酶Ⅲ的相关药物也广泛应用于临床，但是它的抗凝机制、调节因子、与血栓形成的关系仍需进一步研究。维生素K拮抗剂靶点不明确，而且治疗窗窄，出血风险较高，临床应用受到限制。抗血小板聚集药物具有抗血小板黏附和聚集的作用，主要有阿司匹林和氯吡格雷，其主要抑制动脉血栓事件，对静脉系统血栓预防作用较差，现未作为静脉血栓预防的首选药物。肝素作为最早的抗凝药物，因其可以皮下注射，使用方便而被广泛使用，但其长期使用有出血风险，其出血风险与使用时间呈正相关^[17-18]。部分文献报道，依诺肝素可以明显降低髋关节周围手术术后深静脉血栓发生率，且不增加相关手术的出血概率，但其仍有出现血小板减少症的风险^[19-20]。Xa因子为血栓形成过程中外源性途径和内源性途径的交叉点，Xa因子抑制剂可抑制凝血酶生成的爆炸式放大效应，可高效、安全的抑制血栓形成。利伐沙班为Xa因子直接抑制剂，其生物利用度80%以上，疗效确切，通过高选择性抑制Xa因子来达到抗凝效果^[21-22]，具有较高的安全性，且停药后不复发^[23]。有学者报道利伐沙班与低分子肝素在静脉血栓的预防作用相当，但术后出血量研究不一致。此次研究希望通过对比依诺肝素与利伐沙班在老年股骨颈骨折行半髋关节置换围术期深静脉血栓形成及出血情况的影响，以发现更好的治疗方案来降低并发症，并使患者受益。

虽然临床上对下肢静脉血栓诊断的金标准为血管造影，但因其有创、花费高、常规检查有困难，所以作者选择无创、较准确、及时、安全的下肢血管彩超检查判定有无深静脉血栓^[24-25]。此次研究表明，依诺肝素组和利伐沙班组深静脉血栓发生率差异无显著性意义，说明两种药物在抗凝效果上是一致的，这与国内学者的研究结果相符^[26]。同时Kucher等^[27]的研究同样证明传统抗凝药物低分子肝素与利伐沙班相比患者的早期临床结局与静脉血栓复发风险差异无显著性意义。有学者研究指出依诺肝素术后出血率为5.2%，利伐沙班术后出血率为5.3%，术后出血概率随着药物使用剂量升高而增大^[28]。现在许多手术后常规抗凝方案为应用低分子肝素，其主要通过抗凝血酶Ⅲ发挥作用，其最常见的并发症为肝素诱导的血小板减少症^[29]。肝功能不全的患者若长期应用肝素，可因抗凝血酶Ⅲ耗竭而增加血栓形成的风险。低分子肝素皮下注射可引起疼痛及感染等问题会影响患者的依从性。利伐沙班为口服制剂，可通过抑制Xa因子和凝血酶原复合体来达到抗凝效果，其相比于低分子肝素是一种患者容易接受的抗凝药物。利伐沙班与多种药物(解热镇痛药、抑酸药、H2受体阻断剂)及食物不发生相互作用^[30]。因利伐沙班国内价格较高虽然国外的研究报道中已将其作为治疗静脉血栓栓塞症的首选用药，但国内患者接受还需要一段时间。有学者报道低分子量肝素和利伐沙班均可通过剂量依赖方式延长部分凝血活酶时间并降低血小板数目^[31]。老年患者多有动脉硬化，血管弹力降低，术后出血量往往较多^[32-33]，且对贫血的耐受力较成年人低，因此围术期显性失血量与血红蛋白下降水平不平衡，有学者提出隐性失血的概念^[34]。白云飞等^[35]的研究证实，利伐沙班组全髋关节置换围术期总失血量及隐性失血量较依诺肝素组高。此次研究结果显示依诺肝素围术期隐性出血量较利伐沙班少，但2组出血例数比较差异无显著性意义，此结果与上述理论基本一致。降低围术期的失血量对改善老年患者的预后有重要意义^[36]。此次研究中试验组与对照组患者男性均多于女性，与一般流行病学调查不符，可能与纳入的临床病例数较少，观察时间较短有关。此次研究不足之处在于病例数较少，只对术后有症状的患者行血管彩超检查，有漏诊深静脉血栓的可能。

综上所述，依诺肝素在股骨颈骨折半髋关节置换围术期应用是安全可靠的，皮下注射相较于利伐沙班口服可更容易控制血药浓度，保证抗凝效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程