阿普唑仑治疗焦虑抑郁患者全膝关节置换后疼痛的安全有效性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.07.001

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (7): 985-992.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.07.001

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阿普唑仑治疗焦虑抑郁患者全膝关节置换后疼痛的安全有效性

梁欣^1，2，王恒³，李显蓉⁴

¹西南医科大学护理学院，四川省泸州市 646000；四川射洪县中医院，²手术室，³骨科，四川省遂宁市 629200；⁴西南医科大学附属医院胃肠外科，四川省泸州市 646000

修回日期:2017-02-04 出版日期:2017-03-08 发布日期:2017-04-11
通讯作者: 李显蓉，主任护师，西南医科大学附属医院胃肠外科，四川省泸州市 646000
作者简介:梁欣，女，1987年生，四川省射洪县人，汉族，2011年川北医学院毕业，护师，主要从事外科护理学研究。

Preoperative application of alprazolam for patients with anxiety and depression and pain after total knee arthroplasty: its safety and effectiveness

Liang Xin^{1, 2}, Wang Heng³, Li Xian-rong⁴

¹School of Nursing, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; ²Operation Room, ³Department of Orthopedics, Shehong Hospital of Traditional Chinese Medicine of Sichuan Province, Suining 629200, Sichuan Province, China; ⁴Department of Gastrointestinal Surgery, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 64600, Sichuan Province, China

Revised:2017-02-04 Online:2017-03-08 Published:2017-04-11
Contact: Li Xian-rong, Chief nurse, Department of Gastrointestinal Surgery, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 64600, Sichuan Province, China
About author:Liang Xin, Nurse, School of Nursing, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; Operation Room, Shehong Hospital of Traditional Chinese Medicine of Sichuan Province, Suining 629200, Sichuan Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

全膝关节置换后疼痛：全膝关节置换是骨关节炎中晚期治疗的首选手段。尽管全膝关节置换可以减少疼痛，改善运动功能，但其存在术后近远期并发症。研究提示有19%-30%接受全膝关节置换的患者在术后承受中重度的疼痛，术后疼痛导致依从性下降、镇痛药物使用过量等。目前围手术期疼痛管理存在缺乏规范化标准方案、治疗靶点较为单一、治疗滞后性等问题，因此有必要研究和发展新型疼痛管理方法。

焦虑抑郁状态：焦虑抑郁状态可以敏化中枢性疼痛。研究表明，焦虑抑郁状态可能影响全膝关节置换术后关节功能恢复，而骨科就诊患者抑郁焦虑状态存在比例较高，提示焦虑、抑郁以及疼痛相互影响，协同加重。虽然焦虑抑郁与慢性疼痛具有高度并存性，但是其具体发生机制仍不清楚。

摘要

背景：心理因素影响全膝关节置换后患者疼痛程度，干预围手术期心理状态对置换后疼痛以及关节功能的影响尚未见大量报道。

目的：观察阿普唑仑干预全膝关节置换前具有焦虑抑郁状态患者的安全性和有效性。

方法：选择61例单侧全膝关节置换前存在焦虑抑郁状态的患者，随机分为2组，术前2周干预组予以阿普唑仑片，对照组予以安慰剂。收集基线资料、手术相关资料，术前汉密尔顿评分和Beck抑郁量表评估焦虑抑郁状态变化，术后评估2组患者各时间点静息和活动时的疼痛评分，统计术后非类固醇镇痛药物和静脉自控镇痛泵使用情况，ELISA法检测外周血神经递质，利用相关量表评估关节置换后近中期关节功能，统计患者满意度和住院相关指标，检测药物不良反应。

结果与结论：①应用阿普唑仑后干预组焦虑抑郁状态有显著改善；干预后2周干预组外周血5-羟色胺和γ-氨基丁酸水平上升；②术后12 h、1 d、2 d、3 d、5 d、7 d时干预组静息疼痛目测类比评分显著低于对照组(P < 0.05)；术后12 h、1 d、2 d、3 d、5 d时干预组运动疼痛目测类比评分显著低于对照组(P < 0.05)；③干预组镇痛泵及镇痛药物使用均显著少于对照组，镇痛药物使用剂量与术前焦虑抑郁状态具有相关性；④2组术后西安大略-麦克马斯特大学骨关节炎指数和美国膝关节协会评分差异无显著性意义；⑤全膝关节置换后干预组满意度、睡眠指数、住院总时长等指标优于对照组。用药期间未见明显不良反应；⑥结果提示，对于全膝关节置换前诊断为焦虑抑郁状态的患者，置换前予以阿普唑仑干预可以缓解焦虑抑郁，改善围手术期静息和运动疼痛，减少术后镇痛药物的使用，增加患者满意度。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

ORCID: 0000-0002-0552-655X(梁欣)

关键词: 骨科植入物, 人工假体, 全膝关节置换, 围手术期疼痛, 焦虑, 抑郁, 阿普唑仑

Abstract:

BACKGROUND: Psychological factors could influence the degree of pain after total knee arthroplasty. However, the effects of perioperative psychological intervention on postoperative pain and joint function are rarely reported.

OBJECTIVE: To study the efficacy and safety of alprazolam for patients with anxiety and depression before total knee arthroplasty.

METHODS: Sixty-one patients with anxiety and depression before unilateral total knee arthroplasty were recruited. The patients were given the treatment of alprazolam (experimental group) or placebo (control group) at 2 weeks preoperatively. Baseline data were collected, preoperative anxiety and depression were assessed with Hamilton Anxiety Scale and Beck Depression Inventory, perioperative pain at rest and in activity at each time point was evaluated, postoperative NSAIDs drugs and intravenous self-control analgesia pump usage were recorded, the peripheral neurotransmitters were detected by ELISA, short- and mediate-term joint fuction was evaluated through Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index and Knee Society Score after joint replacement, patient satisfaction and in-hospital relevant indexes and adverse reactions were detected.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) After the application of alprazolam, anxiety and depression were improved notablely, and the levels of 5-hydroxytryptamine and γ-aminobutyric acid in peripheral blood were increased at 2 weeks. (2) The visual analogue scale scores at rest in the experiemntal group were significnatly lower than those in the control group at 12 hours, 1, 2, 3, 5 and 7 days postoperatively (P < 0.05); the visual analogue scale scores in activity in the experiemntal group were significnatly lower than those in the control group at 12 hours, 1, 2, 3, and 5 days postoperatively (P < 0.05). (3) Analgesia pump and analgesic drug usage in the experiemntal group were significantly less than those in the control group, and the analgesic drug dosage and preoperative anxiety depression were correlated. (4) There were no significant differences in the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index and Knee Society Score between two groups. (5) The patient satisfaction, sleep index and hospitation time in the experimental group were superior to those in the control group. No obvious adverse reactions occurred during medication. (6) Our results suggest that for patients diagnosised with anxiety and depression before total knee replacement, the preoperative application of alprazolam can alleviate anxiety and depression, improve perioperative pain at rest and in activity, reduce postoperative analgesia drug useage, and increase patient satisfaction.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Alprazolam, Pain, Anxiety, Depression, Tissue Engineeirng

中图分类号:

R318

梁欣，王恒，李显蓉. 阿普唑仑治疗焦虑抑郁患者全膝关节置换后疼痛的安全有效性[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(7): 985-992.

Liang Xin, Wang Heng, Li Xian-rong. Preoperative application of alprazolam for patients with anxiety and depression and pain after total knee arthroplasty: its safety and effectiveness [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(7): 985-992.

图/表（结果） 9

2.1 参与者数量分析 自2012至2015年共81例符合纳入标准的患者纳入研究，随访期间6例研究对象行其他重大手术，3例研究对象再入院治疗，7例研究对象主动退出研究，4例研究对象失访，余研究对象均获得完整随访资料，相关检测均完成。最终61例研究对象资料进入统计分析，其中干预组31例，对照组30例。试验流程图见图1。

2.2 基线资料与相关指标统计 61例研究对象中男36例，女25例，对比2组平均年龄、性别分布、体质量指数、患侧分布、病史等基线数据，经统计学检验，差异无显著性意义(P > 0.05)。提示2组基线数据差异无显著性意义。手术等待期、手术时间以及术中出血等手术相关指标相比，经统计学检查，差异也无显著性意义，见表1。

2.3 围手术期焦虑抑郁状态评估及相关神经递质水平 术前2周即用药前评估研究对象焦虑状态及抑郁状态，根据量表结果，用药前2组研究对象均有中度焦虑以及抑郁状态。用药前2组焦虑量表评分及抑郁量表评分，经t 检验，差异无显著性意义。干预2周后，干预组汉密尔顿焦虑评分和贝克抑郁评分显著下降，与对照组相比，经t 检验，差异有显著性意义(t=10.854，P=0.000；t=3.785，P=0.000)，提示应用阿普唑仑后干预组焦虑、抑郁状态均有显著改善。术前2周检测焦虑抑郁相关外周血神经递质水平，根据ELISA检测结果提示，用药前研究对象外周血5-羟色胺和γ-氨基丁酸水平相仿，经t 检验，差异无显著性意义。干预2周后，干预组外周血5-羟色胺和γ-氨基丁酸水平有所上升。与对照组相比，干预组外周血5-羟色胺质量浓度显著增加(t=15.484，P=0.000)。2组研究对象外周血γ-氨基丁酸质量浓度相比，差异无显著性意义(t=1.334，P=0.187)，见表2。

2.4 围手术期疼痛评估结果 术后12 h、1 d、2 d、3 d、5 d、7 d、14 d时，干预组静息疼痛目测类比评分显著低于对照组，经统计学检验，差异均有显著性意义(P < 0.05)，见表3。

术后12 h、1 d、2 d、3 d、5 d时，干预组运动疼痛目测类比评分显著低于对照组，经统计学检验，差异有显著性意义(P < 0.05)，但术后1周及2周时2组运动疼痛评分差异无显著性意义(t=0.798，P=0.428；t=0.943，P=0.349)，见表4。

2.5 镇痛药物使用情况 2组患者术后3 d内均使用静脉自控镇痛泵，如表5所示，术后12，24，48，72 h内干预组和对照组的镇痛泵按压次数相比，经t 检验，差异有显著性意义(P < 0.05)，干预组镇痛泵按压次数显著低于对照组。干预组镇痛泵使用时间低于对照组，使用总量也低于对照组，经t 检验，差异有显著性意义(t=2.458，P=0.017)。

2组患者术后非类固醇抗炎药物塞来昔布剂量逐渐降低，术后1，2，3，5，7 d时，干预组单日非类固醇抗炎药使用剂量均低于对照组，经t 检验，差异有显著性意义(P < 0.05)。干预组与对照组人均非类固醇抗炎药使用总量相比，经t 检验，干预组使用总量显著小于对照组(t=6.307，P=0.000)，见表6。

对镇痛药物使用剂量与术前焦虑抑郁状态相关性结果提示，干预组中术前汉密尔顿焦虑量表评分与术后镇痛药物使用剂量具有相关性(P=0.000，r=0.558)，Beck抑郁自评量表评分与术后镇痛药物使用剂量具有相关性(P= 0.026，r=0.360)。对照组中术前汉密尔顿焦虑量表评分与术后镇痛药物使用剂量具有相关性(P=0.001，r=0.708)，Beck抑郁自评量表评分与术后镇痛药物使用剂量具有相关性(P=0.050，r=0.348)。

2.6 关节置换术后近中期关节功能评估 置换前后WOMAC评分结果提示，2组研究对象的关节评分均较术前有所改善，在术前1周及术后1周、1个月、半年及1年，2组WOMAC评分经比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表7。

置换前后美国膝关节协会评分结果与WOMAC评分类似，术后随着时间推移，美国膝关节协会评分逐年上升，提示关节功能持续性改善。术前1周及术后1周、1个月、半年及1年，2组美国膝关节协会评分差异均无显著性意义(P > 0.05)，见表8。

2.7 关节置换术后患者满意度及住院相关指标 住院期间，全膝关节置换术后干预组满意度高于对照组，经t 检验，差异有显著性意义(t=0.798，P=0.428)。住院相关指标中2组研究对象下地时间类似，差异无显著性意义；但是干预组住院总时长少于对照组，睡眠指数也高于对照组，上述结果差异有显著性意义(t=2.022，P=0.048；t=2.012，P=0.049)，见表9。

2.8 药物不良反应统计 用药期间，监测2组研究对象阿普唑仑相关不良反应，其中2组常见不良反应发生率经卡方检验，差异无显著性意义(P > 0.05)。非类固醇抗炎药物使用期间检测肝肾功能和心血管事件，对照组有1例出现肝肾功能异常，见表10。

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引言

流行病学研究提示33%老年患者具有膝骨关节炎，膝骨关节炎以膝关节软骨进行性丢失，关节功能障碍以及慢性疼痛为特征，给患者、家庭及公共卫生医疗系统带来严重负担^[1]。全膝关节置换是骨关节炎中晚期治疗的首选手段，全膝关节置换人数日益增加。尽管全膝关节置换可以减少疼痛，改善运动功能，但其存在术后近远期并发症^[2]。研究提示有19%-30%接受全膝关节置换的患者在术后承受中重度的疼痛，术后疼痛导致依从性下降、镇痛药物使用过量等^[3-4]。

目前围手术期疼痛管理存在缺乏规范化标准方案、治疗靶点较为单一、治疗滞后性等问题，因此有必要研究和发展新型疼痛管理方法^[5-6]。临床工作中发现虽然有较好的手术技巧以及术后康复训练方案，患者满意度仍较差。镇痛药物的过度使用也是困扰全膝关节置换围手术期管理的难题。

在传统研究中影响疼痛的心身因素往往被忽视，相关研究被认为存在主观不可控等弊端。但是近年来疼痛形成机制研究提示中枢性疼痛是导致恶性疼痛的重要原因，而焦虑抑郁状态可以敏化中枢性疼痛^[7-9]。研究表明，焦虑抑郁状态可能影响全膝关节置换术后关节功能恢复，而骨科就诊患者抑郁焦虑状态存在比例较高。上述研究结果提示焦虑、抑郁以及疼痛相互影响，协同加重^[10]。存在心理状态异常的患者，其疼痛症状与病情进展不符。虽然焦虑抑郁与慢性疼痛具有高度并存性，但是其具体发生机制仍不清楚^[11]。关于干预术后心理状态对术后疼痛、关节功能恢复影响的相关研究尚未见大量报道。

文章设计随机对照试验，利用精神类药物阿普唑仑在全膝关节置换术前干预患者的焦虑抑郁状态，利用术前等待期积极干预患者心理状态，评估不同组别研究对象术后疼痛程度以及近中期关节功能变化，对比干预组与安慰剂对照组镇痛药物用量及其与心理状态的相关性，为全膝关节置换围手术期的疼痛管理研究奠定基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 设计 随机对照单盲试验。

1.2 时间及地点 于2012至2015年在四川省射洪县中医院骨科完成。

1.3 材料 文中使用的Scorpio系统由Link公司(德国)提供，属于全膝关节表面置换系统。该系统由股骨髁、膑骨、胫骨衬垫、胫骨平台、胫骨平台盘、远端金属块及其配套螺钉和胫骨楔及其配套螺钉组成。其中股骨髁采用铸造钴铬钼合金材料制造，其内表面为钴铬钼合金珍珠面涂层；胫骨衬垫和胫骨平台采用超高分子聚乙烯材料制造，其外围带有显影作用的钴铬钨镍锻合金金属丝；胫骨平台盘采用铸造钴铬钼合金材料制造，并带有用聚乙烯材料添塞的螺钉孔；远端金属块和胫骨楔采用铸造钴铬钼合金材料制造，并分别附带有与之匹配的螺钉。铸造材料其耐腐蚀性好，强度高，组织相容性理想，无明显毒副作用。适用于由退行性、类风湿性或创伤后关节炎引起的疼痛、功能丧失的膝关节疾病。

1.4 对象 自2012至2015年从接受单次全膝关节置换的患者中招募符合纳入/排除标准的研究对象61例。本研究方案经机构伦理委员会批准同意，相关方案获得患者和家属知情同意。

纳入标准：①拟行单侧全膝关节置换；②诊断存在焦虑、抑郁状态，汉密尔顿焦虑评分超过16分，贝克抑郁评分在10-23分之间；③年龄超过18岁；④诊断为骨关节炎、类风湿性关节、强直性脊柱炎等，具有全膝关节置换手术指征。

排除标准：①双侧膝关节置换，或者同侧髋膝置换，或围手术期其他部位手术；②术前1个月内具有重大创伤、疾病、手术及家庭变故等应激事件史；③合并肿瘤、感染等重大疾病或者其他系统的影响研究结果疾病；④具有精神疾病病史，或者服用精神心理类药物，特别严重抑郁和焦虑患者不纳研究；⑤具有麻醉药物依赖、药物成瘾病史；⑥采集病史困难，存在沟通障碍或者言语交流障碍等情况，不能配合相关资料收集病史；⑦存在阿普唑仑应用禁忌证者，如对苯二氮卓类药物过敏、青光眼、肝肾功能损伤等。

1.5 方法

1.5.1 分组与干预利用随机软件SAS将符合纳入排除标准的61例研究对象分配编号，奇数者入干预组(n=31)，偶数者入安慰剂对照组(n=31)。干预组予以阿普唑仑片(佳乐定，北京)，自术前2周起开始服用，截止术前1 d停止服用，1.2 g/d，分3次服用。安慰剂对照组予以剂型相似的安慰剂。

研究对象对分组、干预方法以及试验评价结果不知情。

1.5.2 样本量计算本研究主要涉及的观察指标是围手术期疼痛程度，以目测类比评分衡量。研究提示目测类比评分具有临床意义的最小差距为1分，以一类错误概率α=0.05(双侧检验)，二类错误概率β=0.10，利用Power And Sample Size(美国)网站进行样本量计算，估算总体样本量为60例左右。

1.5.3 结局判定研究对象出现失访、主动退出、资料收集缺失、指标检测失败、自身出现手术失败、手术延期、再入院治疗或者重大疾病均视为脱落。

1.5.4 膝关节置换手术方法及术后处理方案完善术前检查及麻醉评估后，研究对象接受全膝关节置换术，所有手术均有由1名手术医师完成，所用假体和材料均来自相同生产商(美国史赛克公司)。所有患者均于全麻下手术，采用屈膝位、髌骨为中心，取膝前正中切口，常规进行全膝关节置换，假体安置完毕后，严密止血，冲洗缝合，放置引流管。术中未采用股神经阻滞、关节腔局部浸润麻醉等镇痛方式。术后于麻醉ICU病房苏醒，体征平稳后返回病房，常规予以抗炎，补液，抗血栓，镇痛及营养支持治疗，其中镇痛方案为术后3 d内携带自控镇痛泵，术后5 d内使用非类固醇镇痛药物[帕瑞昔布肌注，40 mg/(次•d)，美国辉瑞公司]，1周后口服药物(塞来昔布胶囊，美国辉瑞公司)镇痛。对于严重疼痛或出现其他术后并发症患者，及时予以对症治疗。

1.6 主要观察指标

1.6.1 基线资料利用研究对象门诊及住院就诊医疗记录，包括门诊就诊记录、入院记录、住院病程记录、体温单、查体记录、影像学资料以及既往就诊记录，统计2组研究对象年龄、性别、体质量指数、外伤史、手术史、吸烟史、饮酒史、生育情况、婚姻状况等可能影响术后疼痛的基线资料和病史体征情况。根据手术记录、麻醉记录及术后护理记录。统计研究对象手术等待期、术中出血等指标。统计对比干预组与安慰剂对照组的基线资料差异。

1.6.2 围手术期焦虑抑郁状态评估在术前2周、术前1 d时评估研究对象焦虑、抑郁以及人格特征等心身因素。采用汉密尔顿焦虑量表评估焦虑状态。汉密尔顿焦虑量表总分能较好的反映焦虑症状的严重程度。总分≥29分，可能为严重焦虑；21-28分，肯定有明显焦虑；14-20分，肯定有焦虑；7-13分，可能有焦虑；< 7分，没有焦虑症状。采用Beck抑郁自评量表评估抑郁状况，记录量表总分：10分以下，无抑郁；10-15分，轻度抑郁；15-25分，中度抑郁；25分以上，重度抑郁。上述心身因素评估由精神心理科医师监管完成。

1.6.3 围手术期疼痛评估与镇痛药物剂量统计术后 12 h及1，2，3，5，7，14 d时评估2组研究对象各时间点的疼痛程度，分别记录研究对象各时间点静息时和活动时(仰卧屈膝)疼痛评分。采用目测类比评分法评估疼痛程度。目测类比评分分值范围为0-10分，0分代表无痛，10分代表无法忍受的疼痛。疼痛程度按目测类比评分分为轻、中、重度：1-3分为轻度疼痛，4-6分中度疼痛，7-10分重度疼痛。取疼痛最严重的体位、姿势、步态进行评估，上述评分由2名住院医师共同完成，取不同评估人员评分平均值作为评估结果。按照目测类比评分法标准，疼痛评分超过4分归为严重疼痛。统计术后1，2，3，5，7 d内镇痛药物塞来昔布胶囊使用的单日剂量及总剂量，并将镇痛平均剂量作影响因素相关性分析。统计2组研究对象术后静脉自控镇痛使用情况，记录术后首次按压时间和末次按压时间，统计有效按压次数，统计术后使用总量。

1.6.4 围手术期焦虑抑郁相关神经递质水平检测在术前2周及术前1 d时采集研究对象外周静脉血，处理后冻存，统一检测。利用ELISA检测外周血中焦虑抑郁相关神经递质5-羟色胺、γ-氨基丁酸水平。

检测方法：上述指标对应的外周血ELISA分析试剂盒提供样品稀释液、清洗液、抗体稀释液、亲和素-过氧化物酶复合物、复合物稀释液、TMB显色液、TMB终止液；重组人冻干标准品，预包被抗人抗体、96孔板，生物素标记抗人抗体等。外周血样本离心后，取上清液留存，已备ELISA检测。将留存上清液，用ELISA试剂盒提供的稀释液稀释5倍，分别加入ELISA试剂盒中提供的预包被96孔板内，分别加入100 µL稀释后样品和标准品，37 ℃孵育 90 min。移除上清液，清洗液清洗3次。每孔加入100 µL亲和素-过氧化物酶复合物，37 ℃孵育30 min。移除上清液，清洗液清洗5次。每孔加入100 µL TMB显色液，37 ℃避光反应30 min以内，加入TMB终止液。酶标仪读数，吸收波长450 nm。通过标准曲线计算样品中相应指标的浓度。

1.6.5 关节置换后近中期关节功能评估在术前1周及术后1 d、3 d、7 d、1个月、个6月、1年时对研究对象患肢膝关节进行功能评估，采用西安大略-麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western ontario and mcmaster universities osteoarthritis index，WOMAC)与美国膝关节协会评分评估。

WOMAC评分分为疼痛、僵硬和关节功能3部分，包括24个项目，由疼痛、关节僵硬、关节功能3方面内容组成：分值高于38分表示功能较差，29-38分表示功能尚可，15-28分之间表示功能良好，0-14分之间表示功能优秀。

美国膝关节协会评分包括疼痛、稳定性、活动范围、功能评分等部分组成：分值为85-100分，结果为优秀；70-84分，结果为良；60-69 分，关节功能尚可；低于60分，功能较差。

上述评分有2名住院医师共同完成，取评分平均值作为评估结果。

1.6.6 关节置换术后患者满意度及住院相关指标评估研究对象术后1周、出院时对于关节置换术的满意度，使用丹麦健康与医疗管理局满意度评分表评分，评分采用目测类比评分体系，0分代表非常不满意，10分代表非常满意。根据住院记录，统计研究对象住院时长、下地起始时间、睡眠指数等住院相关指标。利用匹兹堡睡眠质量指数问卷评估睡眠质量，将问卷结果换算为百分制。

1.6.7 药物不良反应统计用药期间严密观察阿普唑仑不良反应发生情况，如倦乏、头晕、口干、恶心、便秘、视物模糊、心悸、白细胞减少、皮疹、戒断症状等。监测非类固醇药物不良反应事件，如肝肾功能、心血管事件及消化道事件等。

1.7 统计学分析 采用SPSS 20.0统计软件包进行分析，计量资料数据以x(_)±s表示，两两比较采用t 检验；计数资料组间比较及两两比较采用卡方检验。多组计量资料比较时，先进行方差齐性检验，若方差齐，采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，认为组间均数按检验水准有差异者，进一步用SNK检验(Student-Newman-Keuls test)进行均数间两两比较。相关性分析采用Pearson相关性分析，P < 0.05被认为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

讨论

压力、应激、焦虑、抑郁、社会家庭因素都是影响全膝关节置换手术预后的因素。全膝关节置换术前疼痛心理状态与术后疼痛的相关性需要在临床上加以谨慎对待，术后心理状态可以直接影响患者康复训练效果、术后近中期满意度。研究结果提示按照不同就诊科室分类统计，慢性疼痛患者中其患有抑郁比例分别为：疼痛门诊52%，心理门诊 38%，骨科门诊56%(21%-89%)^[12]。上述结果提示骨科病例中焦虑抑郁与疼痛同时存在的比例高于其他科室。在前述研究中也得出了类似结论^[13]。中重度的抑郁及焦虑等不良心理状态通常发生与慢性疼痛保守治疗过长的患者^[14]。接受关节置换患者通常是慢性疼痛患者，其疼痛敏感以及行走功能障碍情况较多的情况^[15]。对于该类患者心理状态的及时准确的诊断以及治疗极为重要。

有研究发现骨关节炎的典型症状如疼痛、紧张等，单纯解热镇痛类药物治疗效果欠佳。Menendez等^[16]发现具有关节炎的慢性患者其抑郁、恐慌以及广泛性焦虑其发生率高于无关节炎的慢性疼痛患者。中重度焦虑和抑郁对全膝关节置换术后并发症的影响已见研究报道，但是其对术后镇痛药物使用量以及术后膝关节功能的影响尚未见相关研究报道。研究提示，镇痛药物的使用增加主要由于疼痛阈值的降低以及康复训练依从性较低。抑郁焦虑与疼痛的强关联性提示可以通过抗焦虑或者抗抑郁治疗阻断上述恶性循环的开始。本研究结果提示术前焦虑抑郁评分与术后镇痛药物的使用情况具有强关联性，呈正相关，即术前焦虑抑郁状态严重，其术后镇痛药物使用量越大。

本研究提示应用阿普唑仑后，全膝关节置换后患者疼痛评分在术后3 d明显低于未使用阿普唑仑的组别，提示阿普唑仑对于辅助疼痛管理具有重要作用。目前较多文献提示可以利用行为疗法干预心理状态辅助疼痛管理以及功能恢复，但是上述干预效果不一。小样本临床试验结果提示类风湿关节炎患者普遍存在抑郁状态^[17]。抗抑郁治疗组比安慰剂组可以减少患者的慢性疼痛。类风湿关节炎患者伴随抑郁予以阿米替林或者帕罗西汀治疗，2种治疗对症状、疼痛以及抑郁状态的改善具有类似作用。

本研究中使用的阿普唑仑是苯二氮平类药物。苯二氮平类药物被常用于治疗中重度抑郁及焦虑，具有抗焦虑、镇静、抗痉挛的作用，短期使用苯二氮平类药物安全性可靠。苯二氮平类药物通过可以促进中枢系统γ-氨基丁酸的释放，达到镇静、肌肉松弛、抗焦虑、抗痉挛的作用^[14^，^18]。本研究检测了患者外周血5-羟色胺以及 γ-氨基丁酸水平，发现治疗后前者具有显著升高，5-羟色胺降低是抑郁症的重要表现^[18]。在临床治疗中，苯二氮平类药物阿普唑仑可以作为三环类抗抑郁药物辅助用药。患者外周血γ-氨基丁酸水平无显著变化可能与γ-氨基丁酸主要在中枢神经系统分布有关^[19]。上述作用是阿普唑仑治疗术后早期共同存在抑郁与疼痛症状的基础。药物不良反应结果提示阿普唑仑应用后无明显不良反应，治疗组仅头晕的发生率高于对照组，由于头晕的具体原因较多，可能与血管性疾病、神经系统病症有关，其症状特异性较差。因此阿普唑仑总体安全性较好，可以在临床上推广使用。患者停药后未观察到戒断症状。

初次全膝关节置换后，有20%患者在术后1年随访期存在术后满意度较低，延长使用镇痛药物，功能恢复较差等情况。心理状态异常影响体格症状，而体格症状的加重会进一步加强心理异常^[20-22]。全膝关节置换术前等待期焦虑及抑郁的及时诊断和治疗尤为重要，本研究中，阿普唑仑可以有效地缓解术前抑郁焦虑，并在长期随访中具有较好的效果。但是在随访过程中发现全膝关节置换后2组患者关节功能评分WOMAC评分以及美国膝关节协会评分差异无显著性意义，考虑关节功能影响因素较多，单纯疼痛控制对远期功能改善的结论需要进一步研究证实。

在住院期间，阿普唑仑干预组其患者满意度显著高于对照组。患者睡眠指数结果提示干预组睡眠质量高于对照组，干预组住院总时长也优于对照组，住院时长的个体差异较为明显，临床观察到住院时长与患者满意度有一定相关性。

本研究结果提示阿普唑仑治疗关节置换术前焦虑抑郁状态效果较好，具有较好的安全性和有效性。但是本研究为随机对照试验，由于临床中心规模限制及人员限制，试验不能达到双盲标准，样本量较小，所得结论需要进一步证实。本实验中部分指标随访时间不足，需要在进一步研究中进行远期随访研究。

综上所述，焦虑抑郁症状与疼痛的相关性提示关节专科医师需要在术前考虑患者的心理状态，予以及时诊断和治疗。未经治疗的抑郁及焦虑状态是术后镇痛药物使用增加，患者满意度下降的危险因素。需要将焦虑量表及抑郁评分常规加入到术前评估及术后管理方案中。对全膝关节置换术前焦虑抑郁的患者，阿普唑仑可以缓解术前焦虑抑郁，改善围手术期静息疼痛和运动疼痛，减少术后镇痛药物的使用，增加患者满意度，改善睡眠和住院时长等住院指标，其可能机制是阻断了抑郁焦虑与疼痛的正反馈机制。上述疼痛管理辅助措施值得在临床上推广使用。

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阿普唑仑治疗焦虑抑郁患者全膝关节置换后疼痛的安全有效性

Preoperative application of alprazolam for patients with anxiety and depression and pain after total knee arthroplasty: its safety and effectiveness

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