白细胞介素10启动子基因多态性与强直性脊柱炎的易感性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.20.025

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (20): 3793-3800.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.20.025

• 组织构建临床实践 clinical practice in tissue construction • 上一篇

白细胞介素10启动子基因多态性与强直性脊柱炎的易感性

申成凯¹，吕成昱¹，王英振¹，张海宁¹，隋爱华²，孟飞¹

1青岛大学医学院附属医院关节外科，山东省青岛市 266003
2青岛大学医学院附属医院中心实验室，山东省青岛市 266003

收稿日期:2012-09-08 修回日期:2012-10-07 出版日期:2013-05-14 发布日期:2013-05-14
通讯作者: 吕成昱，博士，副教授，青岛大学医学院附属医院关节外科，山东省青岛市 266003
作者简介:申成凯★，男，1987年生，山东省兖州市人，汉族，2013年青岛大学毕业，硕士，医师，主要从事基因多态性方面的研究。 shenchengkai2010@126.com
基金资助:
山东省科学技术基金主要项目的部分支持(2008GG30002034)。

Association between interleukin-10 promoter regions gene polymorphisms and susceptibility of ankylosing spondylitis

Shen Cheng-kai¹, Lü Cheng-yu¹, Wang Ying-zhen¹, Zhang Hai-ning¹, Sui Ai-hua², Meng Fei¹

1 Department of Joint Surgery, the Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China
2 Central Laboratory, the Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China

Received:2012-09-08 Revised:2012-10-07 Online:2013-05-14 Published:2013-05-14
Contact: Lü Cheng-yu, M.D., Associate professor, Department of Joint Surgery, the Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China
About author:Shen Cheng-kai★, Master, Physician, Department of Joint Surgery, the Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China shenchengkai2010@126.com
Supported by:
Part of the Major Projects of Shandong Province Science and Technology Fund, No. 2008GG30002034

摘要/Abstract

摘要：

背景：在强直性脊柱炎患者中，基因多态性很可能影响细胞因子的分泌模式。
目的：在中国胶东半岛地区汉族人强直性脊柱炎患者中，探讨白细胞介素10启动子基因的单核苷酸多态性和单体型与强直性脊柱炎易感性的相关性。
方法：用酶联免疫吸附测定法测定血清中白细胞介素10的水平，用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性方法对白细胞介素10基因启动子中的-1082A/G、-819C/T和-592C/A位点的单核苷酸多态性进行分析。
结果与结论：收集了110例强直性脊柱炎患者和120例同种族的健康人，强直性脊柱炎患者组血清中白细胞介素10水平明显高于健康对照组(Z=10.9，P < 0.001)，单核苷酸多态性分析显示：在强直性脊柱炎患者组和健康对照组之间-592A/C位点基因型分布和等位基因频率没有明显差异，该研究中没有发现-1082GG基因型。强直性脊柱炎患者-1082G等位基因频率较健康对照组增加(P=0.047)，通过logistic回归分析，强直性脊柱炎患者-1082AG基因型的比值比为1.993(95%CI：1.046-3.800，P=0.034 )，而-819CC基因型的比值比为3.125(95%CI：1.246-7.836，P=0.015)，此外，单体型分析显示与ATA 基因型相比，GCC基因型显著增加了患强直性脊柱炎的风险(OR=2.19，95%CI：1.13- 4.26，P= 0.020)。结果表明白细胞介素10的基因单体型与中国胶东半岛地区汉族人强直性脊柱炎的易感因素相关。

关键词: 组织构建, 组织构建临床实践, 白细胞介素10, 基因多态性, 强直性脊柱炎, 单核苷酸多态性, 单体型, 细胞因子, 汉族, 等位基因, 基因型, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: Gene polymorphism in patients with ankylosing spondylitis, is likely to affect cytokine secretion pattern.
OBJECTIVE: To investigate the correlation between single nucleotide polymorphisms and haplotypes of interleukin-10 and the susceptibility of ankylosing spondylitis in Han population from Jiaodong Peninsula of China.
METHODS: The serum levels of interleukin-10 were measured with an enzyme-linked immunosorbent assay. The single nucleotide polymorphisms at positions -1082A/G, -819C/T and -592C/A in the interleukin gene promoter were analyzed using polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism.
RESULTS AND CONCLUSION: 110 ankylosing spondylitis patients and 120 ethnic-matched healthy controls were included in this study. The serum levels of interleukin-10 in the ankylosing spondylitis group were significantly higher than that in the healthy control group (Z=-10.9, P < 0.001). Single nucleotide polymorphisms analysis showed there were no significant differences in the allelic and genotypic frequencies of -592A/C between the ankylosing spondylitis group and healthy control group. No -1082GG genotype was found in this study. The frequency of -1082G allele was increased in ankylosing spondylitis group when compared with that in the healthy control group (P=0.047). In a logistic regression analysis, the odds ratio of -1082AG genotype was 1.993 (95% confidence interval, 1.046-3.800, P=0.034) for ankylosing spondylitis. And the odds ratio of -819CC genotype was 3.125 (95% confidence interval, 1.246-7.836, P=0.015) for ankylosing spondylitis. Furthermore, haplotype analysis revealed that GCC haplotype could significantly increase the risk of ankylosing spondylitis when compared with the ATA haplotype (odd ratio=2.19; 95% confidence interval, 1.13-4.26; P=0.02). The results indicate that the gene haplotype of interleukin-10 has relationship with the susceptibility of ankylosing spondylitis in Han population from Jiaodong Peninsula of China.

Key words: tissue construction, tissue construction clinical practice, interleukin-10, gene polymorphism, ankylosing spondylitis, single nucleotide polymorphism, haplotype, cytokines, Han population, alleles, genotype, provincial grants-supported paper

中图分类号:

R318

申成凯，吕成昱，王英振，张海宁，隋爱华，孟飞. 白细胞介素10启动子基因多态性与强直性脊柱炎的易感性[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(20): 3793-3800.

Shen Cheng-kai, Lü Cheng-yu, Wang Ying-zhen, Zhang Hai-ning, Sui Ai-hua, Meng Fei . Association between interleukin-10 promoter regions gene polymorphisms and susceptibility of ankylosing spondylitis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(20): 3793-3800.

图/表（结果） 4

2.1 两组研究对象的基本人口统计 见表1。强直性脊柱炎患者和健康对照组之间在平均年龄和性别分布方面差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.2 强直性脊柱炎患者和健康对照组血清白细胞介素10水平 强直性脊柱炎患者血清白细胞介素10水平明显高于健康对照组[(591.3±40.6) ng/L比532.2± 38.9) ng/L，Z=-10.9, P < 0.001]。

2.3 白细胞介素10基因多态性与血清白细胞介素10水平之间的关联性 在强直性脊柱炎患者中IL-10-1082AG基因型组(n=30)的IL-10水平[(598.7± 44.96) ng/L]与IL-10-1082AA基因型组(n=80) [(549.1± 44.39) ng/L]比较，差异有显著性意义(P < 0.001)，IL-10-819CC基因型组(n=20)的白细胞介素10水平[(565.3±36.59) ng/L]与IL-10-819TT基因型组(n=40) [(549.9±33.29) ng/L]比较，差异有显著性意义(P=0.041)，见图4。

2.4 强直性脊柱炎患者与健康对照组血清白细胞介素10等位基因和基因型频率相关性 白细胞介素10基因-1082A/G，-819C/T多态性的等位基因与基因型频率的计数，计算与总结见表2。每一组研究的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。在强直性脊柱炎患者中，-1082G的等位基因频率显著增加(P=0.047)。此外，强直性脊柱炎患者和健康对照组白细胞介素10基因-1082A/G，-819C/T多态性在基因型频率方面有显著差别(P分别为0.034，0.028)。通过计算OR和95%的CI来估计基因型与强直性脊柱炎之间的关联性，结果显示-1082A/G，-819C/T基因型与强直性脊柱炎高风险发病率具有关联性(-1082AG，OR=1.993，95%CI：1.046-3.800，P=0.034；-819CT，OR= 3.125，95%CI：1.246-7.836，P=0.015)。强直性脊柱炎患者与健康对照组在IL-10-592A/C基因多态性分布未见明显差别。

2.5 白细胞介素10基因的单体型分析 单体型分析和可能出现的5种单体型频率见表3。

连锁不平衡见于-1082位点的等位基因A与-819位点的等位基因T [D'=0.998 9]，-1082位点的等位基因A与-592位点的等位基因A[D'=0.998 9]，-819位点的等位基因T与-592位点的等位基因A [D'=0.942 7]。单体型分析表明在这5种单体型频率中，最常见的ATA基因型在强直性脊柱炎患者和健康对照组中分别占58.1%和66.2%。运用单体型分析发现与ATA单体型相比较，GCC单体型与强直性脊柱炎高风险发病率具有更强的相关性(OR=2.19，95%CI：1.13-4.26，P=0.02)。

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引言

强直性脊柱炎是以炎症性背疼、外周性关节炎、附着点炎和特殊器官(如前葡萄膜炎^[1-3])累及为主要临床特征的一种复杂的多因素疾病。强直性脊柱炎的发病率估计为0.2%-1.2%^[4-5]，具有症状的强直性脊柱炎患者会引起生产力的下降，健康护理资源的继发使用和生活质量的下降。然而强直性脊柱炎的发病机制仍然不是很清楚。人们普遍接受的是炎症性浸润，细胞因子、环境和遗传因素起着关键作用^{[4, 6-9]}。尽管人类白细胞抗原B-27(HLA-B27)显性基因与强直性脊柱炎相关，但只有1%-5% HLA-B27阳性的患者具有临床症状，而且HLA-B27贡献于强直性脊柱炎患者整体遗传倾向估计只有20%-30%^[10]。最近有越来越多的证据显示非主要组织相容性复合体基因在强直性脊柱炎中起着相应的作用^[4,11-12]。

在强直性脊柱炎患者中，有一种TH2的细胞因子分泌模式，产生较少的γ-干扰素和较多的白细胞介素10(interleukin-10，IL-10)、肿瘤坏死因子α^[13]。以前的研究显示强直性脊柱炎患者体内白细胞介素10的水平显著高于健康组^[14]，此外，许多细胞因子和免疫调节的表达水平受基因决定^[15-16]。因此，在强直性脊柱炎患者中，基因多态性很可能影响细胞因子的分泌模式。人类白细胞介素10基因位于染色体1q31-32，是由5个外显子和4个内含子组成，其中3个常见的单核苷酸多态性位点位于-1082A/G、-819T/C和-592A/C，而且它们与个体之间不同的白细胞介素10的分泌量有密切的联系和相关性^[17-18]。在一次对患有反应性关节炎的芬兰患者研究中发现，与健康组相比，白细胞介素10的G10和G12微卫星位点在反应性关节炎中表达不足，而G8等位基因与发展为慢性关节炎的低发生率可能相关。一个最新针对台湾患者的研究表明在强直性脊柱炎患者和健康组之间，白细胞介素10的-819T/C等位基因分布有不同的倾向^[19]，然而该研究并没有评估白细胞介素10基因单体型在强直性脊柱炎患者中的影响作用。在本实验中，进行-1082A/G、-819C/T和-592C/A位点的多态性测量以确定白细胞介素10基因单体型在中国胶东半岛地区汉族人强直性脊柱炎易感性中的作用。

材料方法

设计：通过对120例强直性脊柱炎患者和110名健康对照组进行基因分型性实验研究，确定哪种基因型与强直性脊柱炎的易感性相关联。

时间及地点：2011年3月至2012年4月，收集青岛大学医学院附属医院本部、东部院区及黄岛分院门诊就诊的强直性脊柱炎患者外周血，在体检中心和血站献血者中收集健康对照组。2012年1至5月在青岛大学医学院附属医院中心实验室完成实验研究。

对象：在初步实验中，45例强直性脊柱炎患者(患者组)和45名健康人(对照组)随机抽取进行基因分型。在患者组出现8个-819CC的基因型的样本(P1=17.8%)，而对照组出现3个(P2=6.7%)。此研究中强直性脊柱炎患者的人数由以下公式决定，n=213。

选择胶东半岛地区汉族人为研究对象，从而限制了因种族和地域不同而引起的人口层化的可能，此外随着实验的进展，P1值变得更大，最后110例强直性脊柱炎患者[男56例，女54例，平均年龄(35.4±11.3)岁]和120名健康人[男62例，女58例，平均年龄(34.8±10.6)岁]被纳入实验研究。患者根据强直性脊柱炎改良的纽约标准作出诊断^[20]，而且以下情况均排除在研究对象之外^[21]：高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟和肥胖。

健康对照组在卫生专业人员及亲属关系之间和献血者中收集。

强直性脊柱炎患者组和健康对照组性别和年龄之间差异无显著性意义，为了消除人群研究中的种族影响，所有的研究对象均来自于胶东半岛地区汉族人。每位参与者或家属签订书面的知情同意书以及青岛大学医学院附属医院伦理委员会批准的研究协议。

方法：

测量血清中的白细胞介素10水平：收集强直性脊柱炎患者和健康对照组外周血，使用特定的酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素10水平。根据制造商的指示，使用R&D DuoSet 人类白细胞介素10ELISA试剂盒(R&D Systems, Minneapolis,MN)。

DNA提取：根据制造商的说明使用向导基因组DNA净化试剂盒 (Promega, Madison WI)从EDTA抗凝的外周血白细胞中提取基因组DNA，测量白细胞介素10的基因多态性。通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法决定IL-10-1082A/G，-819C/T和-519C/A基因型。

IL-10-1082A/G：引物由上海生工生物工程技术服务有限公司提供^[22]，引物F：5'CCA AGA CAA CAC TAC TAA GGC TCC TTT 3'，R: 5'GCT TCT TAT ATG CTA GTC AGG TA 3'。

PCR扩增条件：95 ℃ 变性5 min，然后94 ℃ 30 s，56 ℃ 45 s， 72 ℃ 60 s的顺序进行35个循环，最后 72 ℃ 延伸10 min。PCR扩增产物为371 bp，取10 μL PCR扩增产物加入EconⅠ限制性内切酶5 U，37 ℃恒温水浴箱内消化过夜。等位基因A消化后产生280 bp和 97 bp切割片段，等位基因G消化后产生253 bp和97 bp切割片段。经3%琼脂糖凝胶电泳以及0.1%的溴乙锭染色后在紫外灯下观察结果，见图1。

IL-819C/T：引物由上海生工生物工程技术服务有限公司提供^[23]，引物F:5’TCA TTC TAT GTG CTG GAG ATG G 3’，R: 5’TGG GGG AAG TGG GTA AGA GT 3’。

PCR扩增条件：95 ℃ 变性5 min，然后94 ℃ 30 s，56 ℃ 45 s， 72 ℃ 60 s的顺序进行35个循环，最后 72 ℃ 延伸10 min。PCR扩增产物为209 bp，取10 μL PCR扩增产物加入MacⅢ限制性内切酶5 U，55 ℃消化1 h，等位基因C消化后产生125 bp和84 bp切割片段，等位基因T没有切割位点，消化后仍为209 bp片段。经3%琼脂糖凝胶电泳以及0.1%的溴乙锭染色后在紫外灯下观察结果，见图2。

IL-10-592C/A：引物由上海生工生物工程技术服务有限公司提供^[23]，引物F:5’GGT GAG CAC TAC CTG ACT AGC 3’，R: 5’CCT AGG TCA CAG TGA CGT GG 3’。

PCR扩增条件：95 ℃ 变性5 min ，然后94 ℃ 30 s，56 ℃ 45 s， 72 ℃ 60 s的顺序进行35个循环，最后 72 ℃延伸10 min。PCR扩增产物为412 bp，取10 μL PCR扩增产物加入RsaⅠ限制性内切酶5 U，37 ℃消化4 h，等位基因A消化后产生176 bp和236 bp切割片段，等位基因C消化后产生412 bp片段。经3%琼脂糖凝胶电泳以及0.1%的溴乙锭染色后在紫外灯下观察结果，见图3。

主要观察指标：血清白细胞介素10水平，基因型频率，等位基因频率，单体型频率。

统计学分析：血清白细胞介素10水平用x(_)±s表示，比较采用Mann-Whitney测试法。χ²检验和双样本t 检验用来比较各组之间的基本人口统计数据。χ²检验用来比较各组之间的等位基因和基因型频率，Hardy-Weinberg平衡定律用来比较基因型分布。采用logistic回归计算95%置信区间的比值比。分别计算每组基因型的比值比，选择最常见基因型做为参照组。单体型与连锁不平衡基于期望最大化算法使用SNPStats测试法确定。

所有统计分析使用的是12.0版本的SPSS统计软件。P值采用双侧，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

强直性脊柱炎是一种临床分类诊断明确的多基因遗传病。近年利用基因多态性对强直性脊柱炎的发病候选基因进行研究已经成为最有前景的分子遗传学研究方法。一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，称遗传多态性或基因多态性。这种多态性可以分为DNA重复序列多态性、DNA长度多态性和单核苷酸多态性。强直性脊柱炎基因重复序列多态性即可变数目重复序列，它是由于相同的重复顺序重复次数不同所致，它决定了小卫星DNA 长度的多态性，小卫星是由15-65 bp的基本单位组成，多数总长不超过20 bp，重复次数在人群中是高度变异的；强直性脊柱炎基因长度多态性即由于基因的某一片段的缺失或插入所致，如微卫星DNA由重复序列构成，基本序列只有1-8 bp；强直性脊柱炎基因位点的单核苷酸多态性是基因多态性的一种特殊形式，发生在基因组序列中由单个碱基的缺失和插入，但更多的是单个碱基的置换的一种DNA序列的变化。单核苷酸多态性通常是一种复等位基因(biallelic)或二态的变异。

强直性脊柱炎具有较强的遗传倾向，近十年来，强直性脊柱炎发病机制在基因多态性方面的研究已经有了很大的进展，发现了很多编码强直性脊柱炎的候选基因，并且对其中大部分进行了基因鉴定，从基因多态性到单核苷酸多态性分别都有相关的研究报道。其中HLA-B2705、B2704，TNF-α-308，IL-1RN的基因多态性与强直性脊柱炎的发病强相关，由于强直性脊柱炎是多因素多基因参与的共同结果，还需发现更多编码强直性脊柱炎的候选基因。目前存在的问题是，所有对强直性脊柱炎基因多态性的研究都是单基因的，至今还未考虑多个基因的多态性与强直性脊柱炎发病的相关性，如将HLA-B27、肿瘤坏死因子α与白细胞介素1的基因多态性同时进行研究，有关这方面的问题仍需进一步通过临床检验和细胞学实验予以证实。

强直性脊柱炎发病相关的基因可分为：主要组织相容性复合体和非主要组织相容性复合体两类。主要组织相容性复合体中研究最多的是人体白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)中的一种：HLA-B27。目前研究证实HLA-B27与强直性脊柱炎密切相关，强直性脊柱炎的HLA-B27阳性者比例在90%以上，在正常人群中占8%。HLA-B27基因的每一位点都存在复等位基因，这也是HLA-B27高度多态性的最主要原因。许多学者在HLA-B27基因多态性方面做了大量的研究，发现每个等位基因结构和功能的不同，与强直性脊柱炎的易感性的相关程度也有一定的差异。尽管HLA-B27显性基因与强直性脊柱炎相关，但只有1%-5% HLA-B27阳性的患者具有临床症状，而且HLA-B27贡献于强直性脊柱炎患者整体遗传倾向估计只有20%-30%。

除了HLA-B27外，对HLA区进行全基因组扫描和连锁关联分析后发现，在HLA区附近还存在其他与强直性脊柱炎易感性相关的基因。其中肿瘤坏死因子α是最具代表性的细胞因子，最近有越来越多的证据显示非主要组织相容性复合体基因在强直性脊柱炎中起着相应的作用^[4,11-12]。非主要组织相容性复合体最具代表性的为白细胞介素家族．包括白细胞介素1、白细胞介素10、白细胞介素6等。其中白细胞介素1家族基因定位已鉴定，以白细胞介素受体拮抗基因VNTR等位基因为代表。

强直性脊柱炎为SpA常见的亚型，是一种侵犯人体中轴骨，骶髂，外周关节和肌腱的慢性炎症性疾病^[24]。遗传和环境因素在其发病机制中起着重要作用已得到证实^{[9, 25]}。关于强直性脊柱炎患者Th2细胞因子分泌模式，白细胞介素10在强直性脊柱炎发病机制中有一定的促进作用。Baeten等^[13]曾报道，在SpA患者中，白细胞介素10血清水平明显高于健康对照组。Rudwaleit等^[14]报道强直性脊柱炎患者白细胞介素10 CD8⁺T细胞比例高于健康对照组。一项由Vazqyez-Del Mercado^[26]主持进行的研究显示强直性脊柱炎患者与健康对照组在白细胞介素10水平方面相比并无差别(P > 0.17)。由Kozaci等^[21]主持的另一研究则表明，强直性脊柱炎患者的白细胞介素10水平明显低于其健康对照组。应该指出的是，所有这些研究的样本量都很小。而在本研究中，通过测定110名强直性脊柱炎患者和120名健康对照组成员的血清白细胞介素10水平发现，强直性脊柱炎患者的血清白细胞介素10水平明显高于健康对照组。因而，本研究结果与Baetenetal 和Rudwaleiteral的研究结果相符合。3组研究结果均表明，与健康对照组相比较，强直性脊柱炎患者的外周血单核细胞产生了更多的白细胞介素10。

目前国内关于白细胞介素10基因多态性与强直性脊柱炎关联性研究的报道较少。Geodecke等^[27]研究报道IL-10-597和-824位点单核苷酸多态性与强直性脊柱炎发病年龄有弱相关性，但并没有发现白细胞介素10基因多态性与强直性脊柱炎易感性之间的关联性。Kaluza等^[18]曾报道，与健康对照组相比IL-10.G10和G12微随体的DNA序列在ReA患者中表达不足，但G8等位基因与减缓慢性关节炎的发展具有相关性。

本实验调查研究了中国胶东半岛地区强直性脊柱炎患者与白细胞介素10基因多态性-1082A，-819T和-592A等位点分布的相关性。与健康对照组相比，强直性脊柱炎患者IL-10-592A多态性的分布并无明显差别，然而-1082G等位点的频率明显增加。此外，-1082AG和-819CC基因型频率也明显升高。经logistic回归分析表明，在中国胶东半岛地区人群中，-1082AG和-819CC基因型与强直性脊柱炎高风险发病率相关联，这与本研究结果相一致。最近一项针对台湾人强直性脊柱炎患者和健康对照组的研究表明，IL-10 -819C/T与强直性脊柱炎呈现显著相关性的趋势(P=0.054)^[19]。

在目前的研究中，通过对白细胞介素10单体型基因与强直性脊柱炎遗传易感性进行关联分析结果表明，同ATA单体型基因相比，GCC单体型基因与强直性脊柱炎高风险发病率具有更强的相关性^[17]。此外，研究也表明，GCC单体型基因能够增加白细胞介素10的表达。最近研究发现与强直性脊柱炎高风险发病率相关联的-1082AG和-819CC基因型也可增加白细胞介素10的合成。因而可以推测，白细胞介素10的遗传变异可能通过改变白细胞介素10的表达来增加强直性脊柱炎的遗传易感性。

先前针对欧洲人群的研究只是观察了白细胞介素10基因启动子区的3种单体型基因(GCC,ACA,ATC)^[28]；然而，作者的这项针对中国胶东半岛地区汉族人群的研究发现至少有5种单体型基因，与之前针对中国人群的研究相符合^[29-30]。原因可能是不同人群的白细胞介素10启动子单核苷酸多态性基因型和单体型频率因种族不同而具有较大差异^[31-32]。

最后，研究结果表明IL-10-1082AG和-819CC基因型及GCC单体型与中国胶东半岛地区汉族人群中强直性脊柱炎的遗传易感性有较强关联性。然而，此研究结果受试验组和对照组样本量较小的限制，白细胞介素10基因多态性对强直性脊椎炎遗传作用的进一步阐明有待于收集大量样本以及不同地区、不同种族样本量的其他研究。

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强直性脊柱炎是一种慢性全身性炎症、进行性自身免疫性疾病，临床分类诊断为多基因遗传病。近年来，许多学者利用基因多态性对强直性脊柱炎的发病相关性基因进行了研究。发现与强直性脊柱炎发病相关的基因包过主要组织相容性复合体(MHC)类和非MHC类。MHC类以HLA-B27、肿瘤坏死因子α为代表。目前研究证实HLA-B27与强直性脊柱炎密切相关的一类白细胞抗原，已发现B2701，B2723等多个亚型。其中B2705分布最广，在白种人中占绝对优势，在亚洲人中B2704则是与强直性脊柱炎直接相关的亚型。通过对肿瘤坏死因子α的基因定位和免疫功能，可推测肿瘤坏死因子α的基因多态性与强直性脊柱炎的发生和发展相关。肿瘤坏死因子α中研究最多是-308位点，在中国其他位点如-238、-850、-863也有报道。通过全基因扫描和连锁关联分析确定了非MHC类因子，其中最具代表性的为白细胞介素家族．包括白细胞介素1、白细胞介素10、白细胞介素6等。其中白细胞介素1家族基因定位已鉴定，以白介素受体拮抗基因(IL-1RN)VNTR等位基因为代，其他的白细胞介素因子相关性还有待大量的实验研究，其他新的遗传易感基因如PD1的基因多态性可能与强直性脊柱炎易感性之间也存在遗传关联。由于强直性脊柱炎是多因素多基因参与的共同结果，还需发现更多编码强直性脊柱炎的候选基因。目前存在的问题是，所有对强直性脊柱炎基因多态性的研究都是单基因的．至今还未考虑基因单体型分析，多个基因的多态性与强直性脊柱炎发病的相关性，如将HLA-B27、肿瘤坏死因子α与白细胞介素1的基因多态性同时进行研究，有关这方面的问题仍需进一步通过临床检验和细胞学实验予以证实它是遗传性因素和后天危险因素综合作用下的复杂的病理、生理过程。另外基因多态性做为这个复杂的过程的一部分，对不同种族、更大规模的研究会对进一步了解强直性脊柱炎的发病机制，为早期诊断、早期治疗提供依据。

白细胞介素10启动子基因多态性与强直性脊柱炎的易感性

Association between interleukin-10 promoter regions gene polymorphisms and susceptibility of ankylosing spondylitis

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