2.2  药物

2.2.1  抗炎药  张乐等^[14]通过SD大鼠实验证实纳米化姜黄素能明显减轻肌腱损伤后的局部炎性反应，从而改善肌腱术后粘连程度并且不降低肌腱的愈合强度。吲哚美辛、塞来昔布等抗炎药^[15]，可以减低损伤肌腱周围的炎症反应，减少肌腱与周围组织的粘连。布洛芬可抑制环氧化酶1和环氧化酶2并减少肌腱粘连^[5]。

2.2.2  维生素C  维生素C可参与成纤维细胞合成胶原纤维已被公认，若降低腱周围维生素C的浓度，可减少腱结缔组织增生并长入腱内，从而为肌腱内源性愈合争取时间。张鹏^[16]采用链霉素复合缓释降解膜可降低腱旁结缔组织内维生素C浓度，从而抑制腱周结缔组织增生，使腱内增生快于腱周结缔组织增生，防止腱周结缔组织增生长入腱内，减轻粘连形成。肌腱损伤后过度的氧化应激反应会干扰细胞存活和募集，特别是减少对愈合至关重要的中性粒细胞和巨噬细胞的迁移。HUNG 等^[17]应用维生素C作为抗氧化剂，局部注射于鸡肌腱损伤术后模型中，5 g/L维生素C组和50 g/L维生素C组均可减轻肌腱粘连，但5 g/L组减轻粘连效果更好，他们推断，这可能是过量的维生素C抑制了血管再生时所需的适当的氧化应激反应。

2.2.3  转化生长因子β抑制剂  5-氟尿嘧啶可以抑制细胞有丝分裂，周智等^[18]将80例指曲肌腱损伤患者随机分为2组，实验组在肌腱缝合后局部给予5-氟尿嘧啶浸泡，并用大清止血膜覆盖，对照组生理盐水冲洗，在术后4，8周分别观察两组患者肌腱总主动活动度变化，实验组活动度均优于对照组且差异有显著性意义，在术后3个月测定两组患者转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9表达水平，实验组均少于对照组且差异有显著性意义。LOISELLE等^[19]研究证实基质金属蛋白酶9基因表达可引起小鼠肌腱粘连，即基质金属蛋白酶9是一种导致肌腱粘连的酶。XIA等^[20]发现转化生长因子β1会导致术后粘连组织的形成。5-氟尿嘧啶可以通过抑制组织中转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9的表达，起到防止粘连的作用。壳聚糖可以通过高表达miR-29b及下调TGF-β1/Smad3水平减轻肌腱粘连^[21]，还有研究表明，壳聚糖可以通过sirtuin 1信号传导途径防止兔屈肌腱修复期间的粘连^[22]。转化生长因子β3也可通过TGF-β/Smad信号通路调节Smad3和Smad7蛋白，从而减少外源性瘢痕^[23]。

2.2.4  其他  YURDAKUL SIKAR等^[24]研究发现透明质酸凝胶只能减少重建后的肌腱粘连，而Seprafilm防粘连膜既可以减少重建后的肌腱粘连，又可以减少未重建的肌腱粘连。几丁糖、聚乳酸应用于防止肌腱粘连已有大量成熟的研究^[25-26]。

2.3  生长因子 

2.3.1  血小板衍生生长因子  血小板衍生生长因子是贮存在血小板α颗粒中的一种碱性蛋白，有血小板衍生生长因子AA、血小板衍生生长因子AB、血小板衍生生长因子BB 3种二聚体形式。血小板衍生生长因子BB可以刺激G₀/G₁期的血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞进入分裂周期，但发挥这一作用有剂量依赖性^[27]。林樾^[28]将血小板衍生生长因子BB基因转染的大鼠肌腱细胞注射到跟腱损伤模型大鼠跟腱断端，维持了局部血小板衍生生长因子BB的局部浓度，克服了血小板衍生生长因子BB直接应用易被体内蛋白水解酶破坏的特点，证明了血小板衍生生长因子BB可以促进肌腱的内源性愈合，改善肌腱粘连。

2.3.2  血管内皮生长因子  血管内皮生长因子又叫血管通透因子，可促进新生血管的形成和血管通透性的增加。何爱咏等^[29]研究指出，血管内皮生长因子可以促进肌腱的内源性愈合，且50 ng和100 ng组较10 ng组更明显；但是徐红立等^[30]给予兔屈肌腱损伤模型局部应用血管内皮生长因子中和抗体，肌腱血管内皮生长因子表达降低，粘连程度改善。结合肌腱的内外源性愈合理论，外源性愈合是导致肌腱粘连的主要原因，并由此推断血管内皮生长因子主要是通过肌腱的外源性愈合发挥作用。血管内皮生长因子中和抗体可能是通过减轻局部炎症，减少肉芽组织中的血管，从而抑制血管内皮生长因子引起的肉芽组织过度增生，减轻局部粘连。柯尊山等^[31]研究表明血小板衍生生长因子BB和血管内皮生长因子基因在损伤后的肌腱组织中不表达，在粘连组织中仅少量表达。结合上文，可以认为在病理情况下，血小板衍生生长因子BB和血管内皮生长因子基因只会在损伤肌腱周围表达，起到促使肌腱周围粘连组织形成的作用，而不干预肌腱本身的生长，若人为给予一定浓度的血小板衍生生长因子BB或血管内皮生长因子在损伤肌腱上，则促进肌腱生长的作用更明显，因此而加速内源性愈合，一定程度上抑制了肌腱的外源性愈合。而给予血小板衍生生长因子BB或血管内皮生长因子中和抗体在损伤肌腱周围，则抑制了它们促进粘连组织形成的作用。

2.3.3  碱性成纤维细胞生长因子  碱性成纤维细胞生长因子具有刺激血管生成、成纤维细胞增殖、迁移及分泌胶原的作用^[32]。CHEN等^[33]研究发现内源性碱性成纤维细胞生长因子在兔跟腱损伤愈合早期起一定的作用。柯尊山等^[31]研究发现碱性成纤维细胞生长因子在损伤后肌腱组织中的表达高于粘连组织，说明碱性成纤维细胞生长因子在以促进内源性愈合为主的同时，有轻微的促使粘连形成的作用。THOMOPOULOS等^[34]研究表明内源性碱性成纤维细胞生长因子能促进肌腱细胞生长。沙德峰等^[35]在大鼠随机实验中，给予A组跟腱损伤模型缝合处包裹碱性成纤维细胞生长因子复合缓释降解膜，B组缝合处只给予缓释降解膜包裹，而C组缝合处不做任何处理，结果显示：A组缝合处不仅成纤维细胞和胶原纤维明显多于B、C组，且A组腱周粘连程度远较B、C组轻，可见碱性成纤维细胞生长因子促进肌腱内源性愈合的同时，预防了肌腱与周围组织的粘连，而这一作用主要是通过加速肌腱的内源性愈合来实现。TANG  等^[36]将碱性成纤维细胞生长因子基因通过腺相关病毒载体2转移至鸡屈肌腱，显著增加了肌腱的愈合强度，但不增加粘连形成。

2.3.4  胰岛素样生长因子1  TSUZAKI等^[37]研究证明胰岛素样生长因子1能缩短肌腱细胞的形成周期；任强 等^[38]研究发现，在跟腱损伤后的第4天，跟腱外的胰岛素样生长因子1出现强势表达，从而导致跟腱外源性愈合的迅速启动。此时跟腱内部胰岛素样生长因子1表达较弱，即内源性表达未完全启动，他们由此推断，是否可以在肌腱损伤后的第4天，在肌腱内部注射胰岛素样生长因子1或在腱周注射胰岛素样生长因子1抗体，使肌腱内部的胰岛素样生长因子1远高于肌腱外部，从而达到促进内源性愈合，预防肌腱粘连的目的。

2.3.5  转化生长因子β1  转化生长因子β在人体有3种同分异构体，其中转化生长因子β1与肌腱损伤后修复关系最密切。转化生长因子β可以促进Ⅰ型胶原纤维的产生，而Ⅰ型胶原纤维的形成是导致肌腱粘连的重要因素^[39]。夏长所等^[40]研究兔屈趾肌腱Ⅱ区伤口愈合过程中转化生长因子β1基因表达的变化，发现转化生长因子β1在正常和损伤肌腱均有表达，损伤肌腱表达更高，损伤后第1天就开始表达，第2，3周达到高峰，主要集中在肌腱缝合处的肌腱和腱外膜，伤口周围的腱鞘组织中转化生长因子β1表达水平更高，且各时间点腱鞘内表达均高于肌腱，由此可以推断转化生长因子β1主要促进肌腱的外源性愈合。张志敏等^[41]研究也证实抗转化生长因子β1抗体预防术后肌腱粘连，且不影响肌腱正常愈合。然而，在WU等^[42]最新研究中发现抑制转化生长因子β1的功能，虽然会改善肌腱滑动功能，减少肌腱粘连，但同时也会使该肌腱最大抗拉强度较对照组少12%-24%，如何做到既能抑制肌腱粘连，又不影响肌腱功能的恢复，还有待于新的研究成果的出现。

2.4  其他  术后早期功能锻炼能改善肌腱滑动功能，增强肌腱收缩力，但是需要术中对肌腱进行牢固缝合^[43]。应用网状缝合线缝合后^[44]，肌腱平均屈曲强度是4-0编织线缝合后肌腱的2倍，平均最大收缩强度也比后者高80%，可以为术后早期功能锻炼提供力学支持。MENG等^[45]对损伤肌腱进行氢处理，可减轻局部炎症反应及肌腱粘连。细胞外基质支架也可用于减轻肌腱粘连，且可以减轻术后疼痛^[46]。

1.1  资料提取策略  第一作者检索CNKI 数据库、万方数据库、Medline数据库。时间范围：2000年1月至2019年4月。英文检索词为“tendon injury AND tendon adhesions AND drug”“tendon injury AND tendon adhesions AND growth factor”“tendon injury AND tendon adhesions AND human amniotic membrane”，中文检索词为“肌腱损伤AND肌腱粘连AND药物”“肌腱损伤AND肌腱粘连AND生长因子”“肌腱损伤AND肌腱粘连AND羊膜”。

1.2  资料的纳入与排除标准 

纳入标准：①肌腱损伤后粘连的相关文献；②肌腱损伤后修复的相关文献；③同一领域挑选近期发表或发表在权威杂志上的文献。

排除标准：重复研究及Meta分析类文章。

1.3  文献证据综合提炼  计算机初检得到534篇文献，通过阅读文章题目及摘要进行初步筛选，删除与文章主题无关的文献，依据纳入标准和排除标准，最终纳入50篇文献进行综述，见图1。

在以上提到的防治粘连的方式中，人羊膜因其上皮细胞层可分泌多种生长因子^[47]，基底层含有多种胶原蛋白^[48]、层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖等可促进细胞黏附和生长的成分^[49]。羊膜在起到一定的物理屏障作用的同时，阻止了外周瘢痕组织干扰肌腱正常生长。脱细胞羊膜保留了羊膜的基底膜和致密层，去除了细胞成分，降低了抗原性，使得脱细胞羊膜在许多领域得到广泛应用。但脱细胞羊膜较羊膜缺乏分泌细胞因子的功能，具有多向分化潜能的间充质细胞也在制备过程被去除，因此研究认为新鲜羊膜在促进早期肌腱愈合方面更有优势^[11]。那么，有针对性的剔除羊膜上皮细胞表面抗原，或者让其失去抗原活性，而不去除上皮细胞，将成为今后研究羊膜临床应用的新思路。

药物防粘连机制多样，抗炎药可以抑制损伤肌腱周围炎症，减轻炎性渗出，减少粘连。6-磷酸果糖和5-氟尿嘧啶均通过干扰转化生长因子β1在肌腱粘连形成中的作用，而达到防粘连的目的。链霉素通过降低损伤局部维生素C浓度而减少肌腱粘连，而维生素C本身的抗氧化作用，亦有助于减少肌腱粘连，结合HUNG等^[17]的推断，是否可以认为一定剂量范围内的维生素C可以适当抑制损伤局部过度的氧化应激反应，使得损伤后肌腱粘连减轻，而超过这一剂量的维生素C则因过度抑制氧化应激反应，而使得血管再生时所需的氧化应激反应也不存在，反而影响肌腱的正常愈合，不利于减少肌腱粘连，这一剂量标准还有待于未来的研究阐明。为克服药物局部应用浓度不足、作用时间不够持久的弊端，许多学者将药物负载于缓释降解膜之上，效果较局部直接用药明显改善，希望有一种控释载体的出现，可以将药物以恒定剂量在损伤局部释放，不仅延长药物作用时间，还可以保证治疗所需最佳浓度；其次，目前的研究多局限于药物是否能起到减轻肌腱粘连的作用，而缺少对药物作用的相互比较，尚未找到最佳的适合临床上广泛推广的减轻粘连的药物。

以生长因子在损伤局部的表达规律为切入点，针对其在肌腱愈合过程中的主要作用，调控损伤局部生长因子浓度，抑制腱周组织粘连，但部分生长因子既具有促进肌腱愈合的作用，又有导致粘连的作用，如转化生长因子β1通过TGF-β1/Smad3信号通路发挥作用，虽可减少粘连，但也会减弱肌腱的最大抗拉强度，而壳聚糖同样会通过TGF-β1/Smad3通路发挥减少粘连的作用，同时壳聚糖还可以通过Sirtuin信号转导途径及增强miR-29b表达来达到减轻粘连的目的，但壳聚糖发挥作用后，肌腱的最大拉伸强度如何变化，尚无研究指出，是否可以就此找到减少粘连而不影响抗拉强度的方法，还有待于进一步研究。生长因子发挥作用有一定的剂量依赖性，如何稳定控制生长因子在损伤局部的浓度，能否像控制药物释放一样，有控释载体的出现，也需要新的研究来阐明。当前关于生长因子作用的研究，多局限单个生长因子的作用，而忽略了生长因子相互间作用的影响。

所有预防肌腱粘连形成的方式，都是对肌腱粘连过程的阻断，均有着内在的联系。例如局部应用血管内皮生长因子中和抗体，可以降低血管内皮生长因子在损伤局部的浓度，有效防治粘连。PETERSON等^[50]发现肌腱细胞受牵张力时血管内皮生长因子表达升高，受压力和剪切力时表达会降低，所以他们提出了肌腱术后早期功能锻炼可减轻粘连，可能与在压力作用下血管内皮生长因子表达下降，肉芽组织形成减少，外源性愈合受到抑制有关。那么今后的研究就可以根据血管内皮生长因子在损伤部位开始出现的时间，以及能让血管内皮生长因子表达减轻的最小压力及剪切力来制定出术后早期锻炼的开始时间以及锻炼的强度。因此，肌腱损伤后无粘连修复的核心是透彻研究肌腱粘连形成的机制，特别是对粘连发生过程中的基因表达及信号转导通路的研究，从而可以做到从源头上预防损伤后肌腱粘连。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

文题释义：
肌腱损伤：肌腱的过度使用、退变和外伤，均会引起肌腱的急性或慢性损伤。造成急性肌腱损伤的原因主要有：挫伤、撕裂及拉力过载。拉力过载甚至导致肌腱实质的断裂或肌腱附着点的撕脱骨折。急性肌腱损伤多发生于运动量大的年轻人，或因外伤而发生。慢性肌腱损伤发生率随年龄的增大而增长，多由肌腱的炎症及变性造成。部分药物，如喹诺酮类也可造成肌腱损伤。
肌腱粘连：肌腱有内源性愈合和外源性愈合两种愈合机制。血液、组织液和淋巴液是肌腱的营养来源。肌腱发生损伤后，肌腱周围结构遭到破坏，使肌腱细胞得不到足够营养供应，增殖较慢，即内源性愈合不能迅速参与到肌腱修复当中。腱周炎性细胞大量聚集，并渗透到肌腱损伤部位，形成肉芽组织，最后机化形成瘢痕粘连肌腱，这就是外源性愈合。因此，要减少乃至完全预防肌腱粘连，重要的是对肌腱周围结构的重建，促进内源性愈合及抑制外源性愈合。

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在现有研究当中，内外源性愈合理论得到学术界的一致认可，有力的解释了肌腱损伤后粘连形成的原因，结合这一理论，广大学者从抑制外源性愈合、促进内源性愈合或者以特殊屏障将内外源性愈合隔离开来等方面不断探索，在一定程度上减轻了损伤后肌腱的粘连，但尚无方式能做到损伤后肌腱的无粘连修复。文章从3个大的方面展开综述后，对不同的防粘连方式进行总结，发现许多预防肌腱粘连的方式，最终都是通过干扰共同的粘连形成通路，达到减轻粘连的目的。由此推断，想要做到损伤后肌腱的无粘连重建，核心是彻底阐明肌腱粘连的形成过程，例如，损伤后局部的基因表达、信号转导通路的变化，只有对这些根本的机制完全研究清楚后，才可以从源头上预防肌腱粘连，促进肌腱愈合，做到损伤后肌腱的无粘连重建。

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