中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (18): 4713-4725.doi: 10.12307/2026.767
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非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的分子机制
廖兴传1，李光第1，2，吴亚滨1，刘星余3，万佳佳1
- 1贵州医科大学，贵州省贵阳市 550004；2贵州医科大学附属医院，贵州省贵阳市 550004；3上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心贵州医院，贵州省贵阳市 550004
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收稿日期:2025-09-03接受日期:2025-10-18出版日期:2026-06-28发布日期:2025-12-08 -
通讯作者:李光第，博士，主任医师，硕士生导师，贵州医科大学，贵州省贵阳市 550004；贵州医科大学附属医院，贵州省贵阳市 550004 -
作者简介:廖兴传，男，2000年生，广西壮族自治区贺州市人，汉族，贵州医科大学在读硕士，规培医师，主要从事骨关节炎方面的研究。 -
基金资助:国家自然科学基金地区科学基金项目(82160432)，项目负责人：李光第；贵州省科技厅基础研究项目(黔科合基础-ZK[2022]-一般427)，项目负责人：李光第；贵州医科大学国家自然科学基金培育项目(20NSP045)，项目负责人：李光第
Molecular mechanisms underlying non-coding RNA regulation of ferroptosis in osteoarthritis
Liao Xingzhuan1, Li Guangdi1, 2, Wu Yabin1, Liu Xingyu3, Wan Jiajia1
- 1Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; 2Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; 3Shanghai Children’s Medical Center, Guizhou Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Guiyang 550004, Guizhou Province, China
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Received:2025-09-03Accepted:2025-10-18Online:2026-06-28Published:2025-12-08 -
Contact:Li Guangdi, MD, Chief physician, Master’s supervisor, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China -
About author:Liao Xingzhuan, MS candidate, Physician, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China -
Supported by:Regional Science Fund of National Natural Science Foundation of China, No. 82160432 (to LGD); Basic Research Project of Guizhou Provincial Department of Science and Technology, No. Qiankeheji ZK[2022]-General 427 (to LGD); National Natural Science Foundation of Guizhou Medical University, No. 20NSP045 (to LGD)
摘要：
文题释义：
非编码RNA：指不编码蛋白质的RNA分子，包括微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA等多种类型，在细胞中扮演着多种关键的调控角色，可参与调控基因表达、细胞功能以及信号通路等，最终影响包括骨关节炎在内多种疾病的发生发展。
铁死亡：是一种铁依赖性的新型程序性细胞死亡方式，其本质是脂质过氧化导致的细胞膜系统崩溃，与传统细胞死亡方式相比，铁死亡在形态、生化特征及调控机制上均具有独特性。并且许多研究证明铁死亡与恶性肿瘤、神经退行性疾病以及骨关节炎等多种疾病的病理进程密切相关。
背景：尽管非编码RNA及铁死亡在骨关节炎发生发展中的作用已被初步确立并成为研究热点，但目前研究仍面临诸多挑战。
目的：系统分析并综述非编码RNA在调控骨关节炎铁死亡过程中作用，并汇总相关研究进展。
方法：检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed数据库建库至2024年12月发表的相关文献，以“骨关节炎，非编码RNA，微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA、铁死亡”为中文检索词，以“osteoarthritis，non-coding RNA，microRNA，long non-coding RNA，circular RNA，ferroptosis”为英文检索词进行检索，排除陈旧以及重复的观点，将检索到的文献进行整理，选取86篇文献进行综述。
结果与结论：①长链非编码RNA、环状RNA可作为内源性竞争RNA结合微小RNA，从而调控铁死亡相关基因的表达水平，进而影响骨关节炎发生；②铁死亡的发生机制主要涉及铁代谢紊乱、脂质过氧化以及抗氧化系统崩溃，其中脂质过氧化是核心生化特征；③软骨细胞铁死亡的发生可加剧骨关节炎病理进展；④目前非编码RNA通过调控铁死亡影响骨关节炎的研究还处于早期阶段，未来还需大量研究验证其作为生物诊断标志物以及治疗靶点的可行性。
https://orcid.org/0009-0000-4217-789X(廖兴传)；https://orcid.org/0000-0001-8852-034X(李光第)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
中图分类号:
引用本文
廖兴传, 李光第, 吴亚滨, 刘星余, 万佳佳. 非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的分子机制[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(18): 4713-4725.
Liao Xingzhuan, Li Guangdi, Wu Yabin, Liu Xingyu, Wan Jiajia. Molecular mechanisms underlying non-coding RNA regulation of ferroptosis in osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(18): 4713-4725.
2.1 非编码RNA概述及在骨关节炎中的作用 非编码RNA是指由基因组转录而来的不编码蛋白质的RNA分子，根据其长度和形状，非编码RNA分为多种类型，包括微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA等[18，22]，由于不具备编码蛋白质的功能，在过去很长一段时间内，被普遍视作“无用之物”。但是随着广泛深入的研究，许多研究者发现非编码RNA参与多种生物学过程，它们可调节生理和发育过程甚至疾病的发生发展，并且有可能成为疾病治疗的靶点[23]。
竞争性内源性RNA是一类能够通过共享的微小RNA反应元件竞争性结合相同微小RNA的RNA分子，从而调控彼此表达水平[24]。这类RNA包括蛋白编码mRNA、假基因转录物、长链非编码 RNA、环状 RNA等，其核心机制在于，当不同RNA分子通过微小RNA反应元件竞争结合有限的微小RNA时，会削弱微小RNA对靶基因的抑制作用，形成复杂的调控网络，最终影响细胞的生理或病理过程[25]。当微小RNA通过结合微小RNA反应元件抑制靶mRNA稳定性或翻译时，富含微小RNA反应元件的竞争性内源性RNA(长链非编码 RNA、环状 RNA等)可通过“吸附”微小RNA分子，间接解除其对mRNA的靶向抑制，从而调控蛋白质的转录后翻译，见图4。目前已有大量研究表明在骨关节炎疾病的发展进程中，存在许多不同的长链非编码 RNA/环状 RNA-微小RNA-mRNA轴，其影响相关蛋白质的表达以及关键信号通路，进而参与骨关节炎的病理过程[26]。
综上，竞争性内源性RNA机制构成了非编码RNA调控基因表达的核心模式之一，在骨关节炎病理进程中扮演关键角色。值得深入探讨的是，在铁死亡这一特定背景下，网络如何特异性地整合和传递氧化还原信号？不同非编码RNA构成的竞争性内源性RNA模块之间是否存在协同或拮抗效应？这些问题的解答将有助于构建更精细的骨关节炎铁死亡调控图谱。
2.2 铁死亡分子机制及在骨关节炎中的作用 铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，其核心特征在于铁依赖性脂质过氧化的异常累积。在形态学、生化特征及遗传调控层面，铁死亡均显著区别于凋亡、自噬等其他细胞死亡途径，其发生机制错综复杂，主要涉及铁代谢紊乱、脂质过氧化及抗氧化系统崩溃[9-10]。近年来，越来越多的研究发现，铁死亡在骨关节炎的病理进程中扮演着不可忽视的驱动角色，骨关节炎关节微环境中的铁离子过载、炎症刺激及机械应力均可触发软骨细胞铁死亡，最终导致软骨细胞外基质破坏和滑膜组织炎症加剧[15，27]。
2.2.1 铁代谢紊乱 细胞内铁过载是铁死亡的关键驱动因素，细胞通过转铁蛋白受体1识别并结合血液中的转铁蛋白-铁复合物(Fe3+)，经内吞作用进入细胞后，Fe3+在酸性内体中还原为Fe2+，随后通过二价金属转运蛋白释放到细胞质中，形成不稳定的游离铁池[28]。这一过程增强了细胞内铁的可利用性，过量Fe2+可通过与过氧化氢反应生成羟基自由基(此过程被称为芬顿反应[29])，进而攻击含多不饱和脂肪酸的磷脂，形成脂质过氧化物并导致铁死亡的发生[17]。
核受体辅激活因子4通过选择性自噬途径靶向铁蛋白，将其降解并释放游离铁至胞质[30]，显著提升游离铁池水平，从而促进芬顿反应和脂质过氧化，促进铁死亡发生。有研究表明核受体辅激活因子4介导的铁蛋白自噬可导致软骨细胞铁死亡和加重创伤后骨关节炎，并且c-Jun氨基末端激酶-JUN轴直接调控核受体辅激活因子4表达，在白细胞介素1β诱导的软骨细胞铁死亡和骨关节炎发病机制中发挥重要作用[31]。因此针对铁代谢过程中的转铁蛋白受体1、核受体辅激活因子4等关键分子的干预策略可以为治疗铁死亡相关疾病提供新方向。血红素加氧酶1可以通过从血红素中释放亚铁来发挥促铁死亡作用，但也有研究表明敲低或敲除血红素加氧酶1后会加剧铁死亡的发生[32]，因此其在铁死亡中的作用尚未清楚。
2.2.2 脂质过氧化 铁死亡中的脂质过氧化是铁依赖性细胞死亡的核心生化特征。长链脂酰辅酶A合成酶4通过将多不饱和脂肪酸连接辅酶A，随后由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3将其酯化至膜磷脂中，形成易被氧化的多不饱和脂肪酸磷脂结构。此步骤显著增加细胞膜对脂质过氧化的敏感性[33]。
活性氧是一类含氧的高活性分子，包括过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(O2-)、次氯酸(HOCl)、单线态氧(1O2)和羟基自由基(·OH)等，其可参与细胞信号传导、免疫防御和基因表达调控，过量活性氧导致氧化应激，损伤脂质、蛋白质和DNA，与肿瘤疾病的发展密切相关[34]。在铁死亡发生过程中，过量Fe2?通过芬顿反应生成高反应性羟基自由基，直接攻击多不饱和脂肪酸的亚甲基位点，引发脂质自由基链式反应，其过程产生脂质活性氧以及丙二醛、4-羟基壬烯醛等氧化产物，最终破坏膜完整性并诱导跨膜蛋白失活[35]。
脂氧合酶可以调节铁死亡中脂质过氧化过程，人类有6个脂氧合酶基因[36](即脂氧合酶5、脂氧合酶12、脂氧合酶12B、脂氧合酶15、脂氧合酶15B和脂氧合酶E3)。其中，脂氧合酶15 可与磷脂酰乙醇胺结合蛋白1结合，促进脂质过氧化物的产生，介导RSL3诱导的铁死亡[37]。脂氧合酶12是p53依赖性铁死亡的重要因子，其可调控p53介导的铁死亡，在一些肿瘤疾病中发挥重要作用[38]。此外，氧化还原酶在促进铁死亡中发挥协同作用，细胞色素P450还原酶和细胞色素b5还原酶将电子从NAD(P)H转移到氧气中产生过氧化氢，以促进芬顿反应，最终导致脂质过氧化和铁死亡发生[39]。
2.2.3 抗氧化系统崩溃 铁死亡中抗氧化系统的崩溃是推动脂质过氧化不可逆增长的核心机制，其过程涉及谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化酶4失活、辅酶Q10抗氧化功能受损等多重环节。两种经典铁死亡激活剂erastin和RSL3可以通过不同途径导致细胞内抗氧化系统崩溃，诱导铁死亡[40]。
胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(System Xc?)是一种广泛分布在磷脂双层中的氨基酸抗转运蛋白，由溶质载体家族7成员11和溶质载体家族3成员2两个亚基组成。胱氨酸和谷氨酸通过System Xc?以1∶1的比例进出细胞。被细胞摄取的胱氨酸在胞内首先被还原为半胱氨酸，后者参与谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽在谷胱甘肽过氧化物酶的作用下可清除活性氧和活性氮[41]。影响谷胱甘肽合成的主要决定因素是半胱氨酸的可用性以及限速酶谷氨酸半胱氨酸连接酶的活性[42]，
其中谷氨酸半胱氨酸连接酶的活性受氧化应激和转录途径所影响，当核因子E2相关因子2通路失活时，谷氨酸半胱氨酸连接酶活性下调，从而进一步加剧谷胱甘肽耗竭[43]。Erastin作为一种经典铁死亡激活剂，其可以通过抑制System Xc?诱导铁死亡发生，当System Xc?被抑制或表达下调时，细胞内胱氨酸供应不足，直接导致谷胱甘肽水平下降，从而引起谷胱甘肽过氧化物酶活性下降、细胞抗氧化能力减弱、脂质活性氧积累[10，44]。
谷胱甘肽过氧化酶4利用还原型谷胱甘肽将脂质过氧化物(PL-OOH)转化为无毒的脂醇(PL-OH)，其表达或活性受硒和谷胱甘肽控制[9]。当谷胱甘肽水平不足时，谷胱甘肽过氧化酶4的催化活性丧失，无法清除脂质过氧化物，导致其在膜内积累并引发氧化链式反应。而铁死亡激活剂RSL3可与谷胱甘肽过氧化酶4结合并使其活性丧失，直接诱导铁死亡发生[45]。谷胱甘肽过氧化酶4活性中心的硒代半胱氨酸(Sec)是其发挥抗氧化功能的核心，动物实验研究发现将硒代半胱氨酸替换为普通半胱氨酸(Cys)的谷胱甘肽过氧化酶4突变体(谷胱甘肽过氧化酶4-普通半胱氨酸)完全丧失了其催化活性，无法还原脂质过氧化物，导致细胞抗过氧化能力显著降低[46]。因此在缺乏硒的环境下谷胱甘肽过氧化酶4的活性降低，抗氧化能力下降，从而触发铁死亡。
铁死亡抑制蛋白1是一种不依赖于谷胱甘肽系统的铁死亡关键调控分子，可发挥与谷胱甘肽过氧化酶4平行的铁死亡抑制作用[47]。铁死亡抑制蛋白1通过催化还原辅酶Q10和维生素K，分别生成具有强效自由基清除能力的辅酶Q10H2和VKH2。这些还原型分子能够直接中和脂质过氧化自由基，从而发挥与谷胱甘肽过氧化酶4平行的细胞保护作用。若铁死亡抑制蛋白1表达水平下降或辅酶Q10合成过程受阻，该通路将失去代偿能力，从而加速脂质过氧化物的积累。此外，铁死亡抑制蛋白1还能通过ESCRT-Ⅲ依赖的膜修复途径抑制铁死亡发生[48]。在线粒体层面，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)定位于内膜，其功能是将泛醌(CoQ)还原为泛醇(CoQH2)，泛醇作为一种具有抗铁死亡活性的自由基捕获抗氧化剂，能够阻止脂质过氧化，从而发挥抑制线粒体内膜铁死亡的作用[49]。四氢生物蝶呤同样也是细胞内一类重要的自由基捕获抗氧化剂，其可显著保护脂质免受氧化损伤，而GTP环水解酶1可以通过调控四氢生物蝶呤的生成水平影响细胞铁死亡的发生。因此靶向激活GTP环水解酶1/四氢生物蝶呤信号通路可能作为一种有效干预铁死亡的治疗策
略[15，50]。
核因子E2相关因子2是抗氧化应答主调控因子，可调节溶质载体家族7成员11、血红素加氧酶1、重组人铁蛋白重链1及谷氨酸半胱氨酸连接酶等一系列关键靶基因的表达，在协调细胞对抗铁死亡的多层面防御程序中发挥着不可或缺的作用[51]。值得注意的是，近期一项研究揭示了核因子E2相关因子2在特定肿瘤微环境中的独特调控机制：在Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1功能缺失性突变或Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1蛋白失活的肿瘤细胞中，核因子E2相关因子2信号通路被异常激活，从而诱导铁死亡抑制蛋白1的表达上调。这一发现表明，除了经典的抗氧化基因调控外，核因子E2相关因子2还可通过激活铁死亡抑制蛋白1-辅酶Q10通路，协同强化细胞对铁死亡应激的抵抗能力[52]。
2.2.4 骨关节炎中铁死亡的调控与治疗靶点 软骨细胞损伤是骨关节炎进展过程中的一个主要事件，不同的细胞死亡形式如凋亡、坏死性凋亡、焦亡等能够导致细胞外基质降解、软骨退变，加剧骨关节炎进展。铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡形式，从被提出至今已逐渐成为研究焦点，近年来，多项研究证实促炎因子或铁过载模型通过增加活性氧、脂质活性氧和铁离子水平，同时下调谷胱甘肽过氧化酶4、溶质载体家族7成员11等抗氧化蛋白，诱导软骨细胞铁死亡[13，53-54]，并且铁死亡抑制剂Fer-1以及铁螯合剂去铁胺可逆转这些效应，减轻软骨退变[13，55]。如表1所示，近年来涌现出大量调控骨关节炎软骨细胞铁死亡的关键分子及潜在治疗靶点。深入分析这些分子及其通路可发现几个显著特征：①核因子E2相关因子2通路是核心的抗氧化防御节点，被多种保护性分子(如黄芩素、生物素A等)激活，其提示核因子E2相关因子2是骨关节炎中关键的治疗靶点；②System Xc?/谷胱甘肽过氧化酶4轴是铁死亡的核心执行通路，是众多调控因子的共同靶点；③炎症
信号(如白细胞介素6/缺氧诱导因子1α、核因子κB/丝裂原活化蛋白激酶)与铁死亡进程紧密交织，形成恶性循环。这提示骨关节炎中的铁死亡并非孤立事件，而是嵌入在复杂的炎症-代谢-细胞死亡网络中的关键环节。未来研究需致力于解析这些通路间的交互关系及其在非编码RNA调控下的整合机制。
2.3 非编码RNA调控铁死亡参与骨关节炎疾病进展 目前有研究表明非编码RNA可以通过靶向铁死亡相关基因或信号通路调控铁死亡的发生，在骨关节炎的软骨退变、滑膜炎症及细胞代谢失衡中发挥重要作用。
2.3.1 微小RNA调控骨关节炎中的铁死亡 在骨关节炎的发病机制中，微小RNA扮演着重要角色，其能够调节软骨细胞的凋亡与增殖、细胞外基质的代谢以及炎症反应等生物学过程，且有研究指出，微小RNA还可通过铁死亡机制发挥调控效应。
在铁死亡发生过程中，溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化酶4是重要的抗氧化蛋白，其在骨关节炎软骨细胞中受到微小RNA的调控。KONG等[68]研究发现，在骨关节炎的发病进程中，成纤维样滑膜细胞扮演着关键角色，其能够分泌含有
miR-19b-3p的外泌体。当成纤维样滑膜细胞外泌体与软骨细胞接触时，miR-19b-3p靶向结合溶质载体家族7成员11的3’UTR，抑制其转录翻译，导致溶质载体家族7成员11蛋白的合成显著减少，从而影响谷胱甘肽合成以及谷胱甘肽过氧化酶4活性，诱导软骨细胞铁死亡。根据WANG等[69]的研究发现，miR-181b在erastin诱导的骨关节炎细胞模型中呈现异常升高的特征，并且双荧光素酶报告基因试验证实了miR-181b与溶质载体家族7成员11具有靶向调控关系。功能验证实验表明，抑制miR-181b表达可增加溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽过氧化酶4和FTH1的蛋白水平，有效降低丙二醛以及Fe2?水平，从而抑制铁死亡相关的软骨细胞损伤。该研究不仅为骨关节炎发病的分子机制提供了新视角，也为靶向miR-181b/溶质载体家族7成员11轴干预软骨细胞铁死亡提供了潜在治疗策略。
此外，软骨中间层蛋白可介导骨关节炎中铁死亡相关基因的调控，研究发现在脂多糖诱导下，软骨细胞中的软骨中间层蛋白水平显著增加，miR-140-3p通过靶向软骨中间层蛋白抑制铁死亡发生[70]。miR-140-3p的过表达会下调软骨中间层蛋白，同时上调溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化酶4，进而降低氧化应激标志物超氧化物歧化酶、丙二醛及Fe2+的表达水平。该研究结果提示，miR-140-3p作为骨关节炎进展的关键调节因子，其通过靶向结合软骨中间层蛋白并调控炎症、氧化应激通路及铁死亡过程，从而影响骨关节炎的发生与发展。ZHOU等[71]研究发现miR-1可以通过靶向间隙连接蛋白43抑制软骨细胞的铁死亡并减轻骨关节炎进展。在炎症因子白细胞介素1β刺激下的骨关节炎软骨细胞中间隙连接蛋白43表达升高，并且谷胱甘肽过氧化酶4和溶质载体家族7成员11降低，当过表达miR-1时表现出间隙连接蛋白43的下调，并且可以减弱细胞内活性氧和脂质活性氧的积累。这些研究结果表明miR-1可以通过靶向间隙连接蛋白43并减弱炎症反应和维持软骨细胞的稳态来调节软骨细胞铁死亡。XUE等[72]研究揭示了miR-181a-5p通过靶向抑制硒蛋白合成关键因子硒结合蛋白2，从而调控谷胱甘肽过氧化物酶编码基因谷胱甘肽过氧化物酶1和谷胱甘肽过氧化酶4的表达，最终导致软骨细胞的氧化应激抵抗能力减弱。其结果提示miR-181a-5p可能在骨关节炎中发挥抑制硒结合蛋白2表达的作用，从而间接调控软骨细胞铁死亡发生，加剧软骨氧化损伤。此外，miR-34a-5p在晚期骨关节炎滑膜组织中显著上调，并且已被证实在神经细胞中可以通过靶向和抑制细胞衰老相关蛋白1来诱导铁死亡，提示其可能通过调控铁死亡影响骨关节炎进展，但miR-34a-5p在骨关节炎中的作用靶点与铁死亡的直接关系需要进一步研究确认[73-74]。
当前研究证据不断积累，证实了微小RNA在骨关节炎进程中扮演着关键的调控角色，其作用机制部分通过调控软骨细胞铁死亡过程得以实现。多种微小RNA分子被证实能够靶向作用于铁死亡核心调控分子或其上游关键信号通路，进而直接或间接地影响软骨细胞内氧化还原稳态以及脂质过氧化进程。这些发现不仅揭示了微小RNA参与骨关节炎中铁死亡调控的复杂分子互作网络，更奠定了重要的理论基础：一方面，特定微小RNA的表达谱变化有望成为骨关节炎早期诊断的新型生物标志物；另一方面，靶向干预关键微小RNA，以重建抗氧化防御体系或阻断促铁死亡信号通路，代表了极具前景的、旨在延缓甚至阻断骨关节炎病理进展的疾病修饰治疗策略。
2.3.2 长链非编码 RNA调控骨关节炎中的铁死亡 长链非编码 RNA在骨关节炎中可通过海绵作用竞争性结合微小RNA，释放靶mRNA表达，从而发挥调控铁死亡作用。研究发现，骨髓间充质干细胞分泌外泌体传递长链非编码 RNA 小核仁RNA宿主基因7至骨关节炎软骨细胞，小核仁RNA宿主基因7作为miR-485-5p的分子海绵，上调铁死亡抑制蛋白1表达，提高谷胱甘肽活性并抑制活性氧累积，降低丙二醛水平，从而延缓软骨降解[75]。该研究结果显示，骨髓间充质干细胞释放的外泌体中的小核仁RNA宿主基因7通过调节miR-485-3p/铁死亡抑制蛋白1轴，有效抑制软骨细胞的铁死亡和炎症反应，从而缓解骨关节炎症状，显示出潜在的治疗价值。ZHU等[76]研究发现长链非编码 RNA MEG3在骨关节炎软骨细胞中低表达，其过表达可通过吸附miR-885-5p解除其对溶质载体家族7成员11的抑制，增强胱氨酸摄取和谷胱甘肽过氧化酶4活性，减少脂质过氧化，恢复软骨细胞活力，减轻软骨细胞铁死亡。GU等[77]发现长链非编码 RNA GAS5作为竞争性内源性RNA结合并抑制miR-205，从而调节骨关节炎患者成纤维样滑膜细胞中的炎症和氧化应激。当长链非编码 RNA GAS5的表达下调时，展现出对细胞的显著保护效应，具体表现为肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的分泌减少，而溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化酶4的表达水平上升，进而有效缓解了铁死亡现象，增强了细胞的活力并提升了其生长速率。另一项研究发现，长链非编码 RNA HOXA11-AS可直接结合转录抑制因子POU 2类同源框2，阻止其与溶质载体家族3成员2启动子区域的结合，从而上调溶质载体家族3成员2表达，促进System Xc?功能，增强抗氧化能力，从而抑制软骨细胞铁死亡[78]。值得注意的是，长链非编码 RNA HOXA11-AS的作用机制区别于经典的竞争性内源性RNA模式，它并非通过吸附微小RNA来间接调控靶基因，而是直接与转录因子相互作用，实现对溶质载体家族3成员2的直接转录调控。 这一发现揭示了长链非编码 RNA调控基因表达和细胞命运的一种新型且更为直接的分子机制。鉴于其在抵抗铁死亡等关键病理生理过程中的重要作用，继续深入探索长链非编码 RNA HOXA11-AS以及具有同类直接作用模式的长链非编码 RNA的功能和机制，对于全面理解疾病发生发展、发现新的治疗靶点具有重要的科学意义和潜在的应用价值。
YANG等[79]运用生物信息学方法，系统性构建了骨关节炎软骨细胞中铁死亡相关基因所介导的全景竞争性内源性RNA调控网络。该网络涉及氧化应激反应、氧稳态平衡以及细胞铁死亡的调控，其中成功鉴定出3种关键长链非编码 RNA(AC011511.5、C9orf139、AL358072.1)，参与下游多种关键铁死亡基因的调控，并初步揭示了其潜在的分子互作机制。长链非编码 RNA AC011511.5被预测可通过竞争性结合4种微小RNA(hsa-miR-520c-5p、hsa-miR-518d-5p、hsa-miR-518f-5p、hsa-miR-665)，进而解除这些微小RNA对下游关键铁死亡相关基因(GABARAPL2、HMOX1、NOX4、STMN1和TXNIP)的转录后抑制作用。而分析预测结果显示长链非编码 RNA AL358072.1可通过竞争性结合hsa-miR-138-5p和hsa-miR-122-5p，从而调控SQSTM1、JDP2、HERPUD1、SLC38A1、AGPAT3和UBC等下游关键铁死亡相关基因。同样地，hsa-miR-138-5p和hsa-miR-490-3p被长链非编码 RNA C9orf139竞争性结合，进而调控SQSTM1、JDP2、HERPUD1、SLC38A1、PROM2和AGPAT3铁死亡相关基因。并且该研究通过体外细胞实验验证了AC011511.5、C9orf139及AL358072.1在骨关节炎软骨细胞中的表达水平存在显著差异。这一发现初步支持了该生物信息学预测的可靠性，并提示这3种长链非编码 RNA在骨关节炎病理微环境中可能具有潜在功能活性。然而，它们参与调控骨关节炎软骨细胞铁死亡进程的具体分子机制仍属未知领域，因此需要进一步研究探讨它们在骨关节炎中的分子调控机制。
长链非编码 RNA在骨关节炎铁死亡调控中主要扮演“分子海绵”角色，通过竞争性内源性RNA机制竞争性结合微小RNA，间接调控下游铁死亡相关基因。相较于微小RNA，长链非编码 RNA的调控更具网络性和间接性，其研究仍处于发展阶段，多数机制源于生物信息学预测或初步功能验证。关键挑战在于：①验证预测的竞争性内源性RNA调控轴在体内的真实性和贡献度；②探索长链非编码 RNA除竞争性内源性RNA外的其他调控功能(如转录调控、蛋白互作)在铁死亡中的作用；③阐明不同长链非编码 RNA模块间的协同与层级关系。未来还需结合多组学技术及临床验证进一步挖掘其转化潜力。
2.3.3 环状 RNA调控骨关节炎中的铁死亡 随着非编码RNA研究的不断深入，环状 RNA通过竞争性内源性RNA机制调控骨关节炎铁死亡的作用逐渐被揭示。凭借独特的闭合环状结构，环状 RNA展现出优异的稳定性，能够高效充当特定微小RNA的“分子海绵”，从而解除其对下游靶基因的抑制作用，在氧化应激、脂质过氧化及铁代谢失衡等病理过程中发挥核心调控功能。例如，circTRIM25被证实通过海绵吸附作用结合miR-138-5p，显著解除miR-138-5p对其靶基因环磷腺苷效应元件结合蛋白1的转录抑制，导致环磷腺苷效应元件结合蛋白1蛋白水平升高。功能研究表明，环磷腺苷效应元件结合蛋白1的积累会加剧白细胞介素1β诱导的软骨细胞内脂质过氧化，进而触发铁死亡。功能拯救实验证实，沉默circTRIM25不仅能够有效抑制活性氧和丙二醛的生成，还能显著减少白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子的释放，同时延缓细胞外基质中胶原蛋白和蛋白聚糖的降解。这些研究为靶向调控circTRIM25/miR-138-5p/环磷腺苷效应元件结合蛋白1轴以治疗骨关节炎提供了可靠的实验依据[80]。另一项研究聚焦于circFNDC3B(hsa_circ_0001361)，该环状 RNA在白细胞介素1β诱导的软骨细胞中异常低表达，过表达circFNDC3B可通过竞争性结合miR-525-5p解除对血红素加氧酶1的抑制作用，功能验证实验表明血红素加氧酶1可以减轻细胞外基质降解并促进细胞增殖，进而缓解骨关节炎病理进程[81]。鉴于血红素加氧酶1本身是铁死亡调控网络中的核心分子，该研究结果强烈提示circFNDC3B可能通过激活miR-525-5p/血红素加氧酶1通路，间接抑制软骨细胞的铁死亡进程。相反地，circ_0136474则可能具有促铁死亡效应，其可通过吸附miR-766-3p上调DNA甲基转移酶3A，加剧白细胞介素1β诱导的软骨细胞氧化损伤。而敲除该环状 RNA可提高谷胱甘肽水平，减少活性氧、丙二醛的积累，从而恢复细胞活力，缓解骨关节炎进展[82]，提示circ_0136474/miR-766-3p/DNA甲基转移酶3A轴作为干预靶点的潜力。
目前聚焦于环状 RNA调控骨关节炎软骨细胞铁死亡的直接证据相对有限，但基于其独特分子特性以及已报道的环状 RNA在骨关节炎病理进程中的调控作用，环状 RNA具有作为更稳定的潜在生物标志物及治疗靶点的独特价值，未来需重点解决的难题有：①筛选和验证具有骨关节炎铁死亡调控特异性的关键环状 RNA；②深入解析其竞争性内源性RNA网络的具体效应以及与长链非编码 RNA的协同或拮抗作用；③探索其环状结构赋予的特殊功能。
综上，近年来非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的作用机制及研究进展汇总可见表2及图5，通过对现有文献的系统梳理，作者发现当前关于非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的研究领域存在关键性挑战与局限：①绝大多数研究聚焦于非编码RNA通过调控经典抗氧化防御系统(特别是SLC97A11/谷胱甘肽过氧化酶4轴)来影响铁死亡敏感性。相比之下，非编码RNA对铁代谢相关蛋白(如核受体辅激活因子4、转铁蛋白受体1)的调控则鲜有深入探讨。②现有成果几乎完全来源于体外细胞模型和动物模型的实验数据。虽然这些研究为机制探索提供了重要基础，但非编码RNA作为铁死亡调控因子在骨关节炎患者
体内的表达谱、特异性、作用机制及其作为诊断标志物或治疗靶点的临床可行性尚未得到充分验证。
2.4 靶向非编码RNA与铁死亡的治疗策略 随着非编码RNA在调控骨关节炎铁死亡中核心作用的明确，靶向这些非编码RNA以干预铁死亡进程，进而缓解骨关节炎病理进展，已成为极具前景的治疗策略。
2.4.1 抑制促铁死亡非编码RNA 针对在骨关节炎中发挥促铁死亡作用的非编码RNA，如miR-19b-3p、miR-181b、miR-181a-5p、miR-34a-5p、circTRIM25和circ_0136474等，核心策略是抑制其表达或功能。主要手段包括设计特异性的反义寡核苷酸靶向降解或封闭促铁死亡微小RNA[83]，使其无法结合下游靶标(如溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽过氧化酶4、硒结合蛋白2、细胞衰老相关蛋白1)；利用小干扰RNA或短发夹RNA技术沉默促铁死亡的长链非编码 RNA或环状 RNA[84-85]。目标在于解除这些非编码RNA对关键铁死亡抑制因子(如System Xc?、谷胱甘肽过氧化酶4、硒蛋白合成)的负向调控，从而减轻软骨细胞脂质过氧化和死亡。
2.4.2 增强抑铁死亡非编码RNA 对于具有抑制骨关节炎软骨细胞铁死亡功能的非编码RNA，如miR-140-3p、miR-1、长链非编码 RNA 小核仁RNA宿主基因7、长链非编码 RNA MEG3、长链非编码 RNA HOXA11-AS和circFNDC3B等，策略侧重于提升其表达水平或增强其活性，这可通过合成并递送微小RNA模拟物来实现，模拟内源性抑铁死亡微小RNA的功能，从而上调保护性基因(如溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽过氧化酶4、铁死亡抑制蛋白1)或抑制有害因子(如软骨中间层蛋白、间隙连接蛋白43)；或通过病毒/非病毒载体介导的基因过表达技术[86]，在软骨细胞中稳定高表达抑铁死亡的长链非编码 RNA或环状 RNA，使其更有效地发挥“分子海绵”作用(如吸附miR-485-5p、miR-885-5p)或直接调控基因表达(如HOXA11-AS上调溶质载体家族3成员2表达)，最终增强细胞抗氧化能力。
2.4.3 干预竞争性内源性RNA调控网络 鉴于长链非编码 RNA和环状 RNA主要通过竞争性内源性RNA机制吸附微小RNA来调控铁死亡，直接干预该网络的节点是另一重要策略。这包括：①利用反义寡核苷酸或小干扰RNA特异性敲低充当“促铁死亡海绵”的长链非编码 RNA/环状 RNA，如沉默circTRIM25释放miR-138-5p，抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白1表达；②调控网络中关键微小RNA的表达；③在明确调控轴的前提下，直接靶向下游关键的效应mRNA，如使用小分子激活剂增强核因子E2相关因子2活性以及谷胱甘肽过氧化酶4功能。目标是精细调节复杂的竞争性内源性RNA网络，恢复其对铁死亡进程的平衡控制。
2.4.4 挑战与未来方向 尽管前景广阔，靶向非编码RNA调控铁死亡治疗骨关节炎仍面临显著挑战。首要难题是高效、特异性的关节腔递送，需要开发安全可靠的纳米载体或工程化外泌体，将反义寡核苷酸、小干扰RNA、微小RNA模拟物或过表达载体精准送达软骨细胞，潜在的脱靶效应和安全性问题需通过严谨评估来解决。其次，非编码RNA表达的时空特异性及其在骨关节炎不同阶段的动态变化尚不明确，且其作用机制复杂，可能涉及多通路调控并产生截然不同的效应，亟待深入研究。此外，当前研究多基于细胞和动物模型，亟需推进临床前安全性和有效性验证，并最终迈向临床试验。未来探索将靶向非编码RNA策略与直接铁死亡抑制剂(如铁抑素1、铁螯合剂)或抗炎药物联合应用，可能产生协同效应，是开发有效延缓甚至逆转骨关节炎软骨退化疾病修饰疗法的关键方向。
竞争性内源性RNA是一类能够通过共享的微小RNA反应元件竞争性结合相同微小RNA的RNA分子，从而调控彼此表达水平[24]。这类RNA包括蛋白编码mRNA、假基因转录物、长链非编码 RNA、环状 RNA等，其核心机制在于，当不同RNA分子通过微小RNA反应元件竞争结合有限的微小RNA时，会削弱微小RNA对靶基因的抑制作用，形成复杂的调控网络，最终影响细胞的生理或病理过程[25]。当微小RNA通过结合微小RNA反应元件抑制靶mRNA稳定性或翻译时，富含微小RNA反应元件的竞争性内源性RNA(长链非编码 RNA、环状 RNA等)可通过“吸附”微小RNA分子，间接解除其对mRNA的靶向抑制，从而调控蛋白质的转录后翻译，见图4。目前已有大量研究表明在骨关节炎疾病的发展进程中，存在许多不同的长链非编码 RNA/环状 RNA-微小RNA-mRNA轴，其影响相关蛋白质的表达以及关键信号通路，进而参与骨关节炎的病理过程[26]。
综上，竞争性内源性RNA机制构成了非编码RNA调控基因表达的核心模式之一，在骨关节炎病理进程中扮演关键角色。值得深入探讨的是，在铁死亡这一特定背景下，网络如何特异性地整合和传递氧化还原信号？不同非编码RNA构成的竞争性内源性RNA模块之间是否存在协同或拮抗效应？这些问题的解答将有助于构建更精细的骨关节炎铁死亡调控图谱。
2.2 铁死亡分子机制及在骨关节炎中的作用 铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，其核心特征在于铁依赖性脂质过氧化的异常累积。在形态学、生化特征及遗传调控层面，铁死亡均显著区别于凋亡、自噬等其他细胞死亡途径，其发生机制错综复杂，主要涉及铁代谢紊乱、脂质过氧化及抗氧化系统崩溃[9-10]。近年来，越来越多的研究发现，铁死亡在骨关节炎的病理进程中扮演着不可忽视的驱动角色，骨关节炎关节微环境中的铁离子过载、炎症刺激及机械应力均可触发软骨细胞铁死亡，最终导致软骨细胞外基质破坏和滑膜组织炎症加剧[15，27]。
2.2.1 铁代谢紊乱 细胞内铁过载是铁死亡的关键驱动因素，细胞通过转铁蛋白受体1识别并结合血液中的转铁蛋白-铁复合物(Fe3+)，经内吞作用进入细胞后，Fe3+在酸性内体中还原为Fe2+，随后通过二价金属转运蛋白释放到细胞质中，形成不稳定的游离铁池[28]。这一过程增强了细胞内铁的可利用性，过量Fe2+可通过与过氧化氢反应生成羟基自由基(此过程被称为芬顿反应[29])，进而攻击含多不饱和脂肪酸的磷脂，形成脂质过氧化物并导致铁死亡的发生[17]。
核受体辅激活因子4通过选择性自噬途径靶向铁蛋白，将其降解并释放游离铁至胞质[30]，显著提升游离铁池水平，从而促进芬顿反应和脂质过氧化，促进铁死亡发生。有研究表明核受体辅激活因子4介导的铁蛋白自噬可导致软骨细胞铁死亡和加重创伤后骨关节炎，并且c-Jun氨基末端激酶-JUN轴直接调控核受体辅激活因子4表达，在白细胞介素1β诱导的软骨细胞铁死亡和骨关节炎发病机制中发挥重要作用[31]。因此针对铁代谢过程中的转铁蛋白受体1、核受体辅激活因子4等关键分子的干预策略可以为治疗铁死亡相关疾病提供新方向。血红素加氧酶1可以通过从血红素中释放亚铁来发挥促铁死亡作用，但也有研究表明敲低或敲除血红素加氧酶1后会加剧铁死亡的发生[32]，因此其在铁死亡中的作用尚未清楚。
2.2.2 脂质过氧化 铁死亡中的脂质过氧化是铁依赖性细胞死亡的核心生化特征。长链脂酰辅酶A合成酶4通过将多不饱和脂肪酸连接辅酶A，随后由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3将其酯化至膜磷脂中，形成易被氧化的多不饱和脂肪酸磷脂结构。此步骤显著增加细胞膜对脂质过氧化的敏感性[33]。
活性氧是一类含氧的高活性分子，包括过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(O2-)、次氯酸(HOCl)、单线态氧(1O2)和羟基自由基(·OH)等，其可参与细胞信号传导、免疫防御和基因表达调控，过量活性氧导致氧化应激，损伤脂质、蛋白质和DNA，与肿瘤疾病的发展密切相关[34]。在铁死亡发生过程中，过量Fe2?通过芬顿反应生成高反应性羟基自由基，直接攻击多不饱和脂肪酸的亚甲基位点，引发脂质自由基链式反应，其过程产生脂质活性氧以及丙二醛、4-羟基壬烯醛等氧化产物，最终破坏膜完整性并诱导跨膜蛋白失活[35]。
脂氧合酶可以调节铁死亡中脂质过氧化过程，人类有6个脂氧合酶基因[36](即脂氧合酶5、脂氧合酶12、脂氧合酶12B、脂氧合酶15、脂氧合酶15B和脂氧合酶E3)。其中，脂氧合酶15 可与磷脂酰乙醇胺结合蛋白1结合，促进脂质过氧化物的产生，介导RSL3诱导的铁死亡[37]。脂氧合酶12是p53依赖性铁死亡的重要因子，其可调控p53介导的铁死亡，在一些肿瘤疾病中发挥重要作用[38]。此外，氧化还原酶在促进铁死亡中发挥协同作用，细胞色素P450还原酶和细胞色素b5还原酶将电子从NAD(P)H转移到氧气中产生过氧化氢，以促进芬顿反应，最终导致脂质过氧化和铁死亡发生[39]。
2.2.3 抗氧化系统崩溃 铁死亡中抗氧化系统的崩溃是推动脂质过氧化不可逆增长的核心机制，其过程涉及谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化酶4失活、辅酶Q10抗氧化功能受损等多重环节。两种经典铁死亡激活剂erastin和RSL3可以通过不同途径导致细胞内抗氧化系统崩溃，诱导铁死亡[40]。
胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(System Xc?)是一种广泛分布在磷脂双层中的氨基酸抗转运蛋白，由溶质载体家族7成员11和溶质载体家族3成员2两个亚基组成。胱氨酸和谷氨酸通过System Xc?以1∶1的比例进出细胞。被细胞摄取的胱氨酸在胞内首先被还原为半胱氨酸，后者参与谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽在谷胱甘肽过氧化物酶的作用下可清除活性氧和活性氮[41]。影响谷胱甘肽合成的主要决定因素是半胱氨酸的可用性以及限速酶谷氨酸半胱氨酸连接酶的活性[42]，
其中谷氨酸半胱氨酸连接酶的活性受氧化应激和转录途径所影响，当核因子E2相关因子2通路失活时，谷氨酸半胱氨酸连接酶活性下调，从而进一步加剧谷胱甘肽耗竭[43]。Erastin作为一种经典铁死亡激活剂，其可以通过抑制System Xc?诱导铁死亡发生，当System Xc?被抑制或表达下调时，细胞内胱氨酸供应不足，直接导致谷胱甘肽水平下降，从而引起谷胱甘肽过氧化物酶活性下降、细胞抗氧化能力减弱、脂质活性氧积累[10，44]。
谷胱甘肽过氧化酶4利用还原型谷胱甘肽将脂质过氧化物(PL-OOH)转化为无毒的脂醇(PL-OH)，其表达或活性受硒和谷胱甘肽控制[9]。当谷胱甘肽水平不足时，谷胱甘肽过氧化酶4的催化活性丧失，无法清除脂质过氧化物，导致其在膜内积累并引发氧化链式反应。而铁死亡激活剂RSL3可与谷胱甘肽过氧化酶4结合并使其活性丧失，直接诱导铁死亡发生[45]。谷胱甘肽过氧化酶4活性中心的硒代半胱氨酸(Sec)是其发挥抗氧化功能的核心，动物实验研究发现将硒代半胱氨酸替换为普通半胱氨酸(Cys)的谷胱甘肽过氧化酶4突变体(谷胱甘肽过氧化酶4-普通半胱氨酸)完全丧失了其催化活性，无法还原脂质过氧化物，导致细胞抗过氧化能力显著降低[46]。因此在缺乏硒的环境下谷胱甘肽过氧化酶4的活性降低，抗氧化能力下降，从而触发铁死亡。
铁死亡抑制蛋白1是一种不依赖于谷胱甘肽系统的铁死亡关键调控分子，可发挥与谷胱甘肽过氧化酶4平行的铁死亡抑制作用[47]。铁死亡抑制蛋白1通过催化还原辅酶Q10和维生素K，分别生成具有强效自由基清除能力的辅酶Q10H2和VKH2。这些还原型分子能够直接中和脂质过氧化自由基，从而发挥与谷胱甘肽过氧化酶4平行的细胞保护作用。若铁死亡抑制蛋白1表达水平下降或辅酶Q10合成过程受阻，该通路将失去代偿能力，从而加速脂质过氧化物的积累。此外，铁死亡抑制蛋白1还能通过ESCRT-Ⅲ依赖的膜修复途径抑制铁死亡发生[48]。在线粒体层面，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)定位于内膜，其功能是将泛醌(CoQ)还原为泛醇(CoQH2)，泛醇作为一种具有抗铁死亡活性的自由基捕获抗氧化剂，能够阻止脂质过氧化，从而发挥抑制线粒体内膜铁死亡的作用[49]。四氢生物蝶呤同样也是细胞内一类重要的自由基捕获抗氧化剂，其可显著保护脂质免受氧化损伤，而GTP环水解酶1可以通过调控四氢生物蝶呤的生成水平影响细胞铁死亡的发生。因此靶向激活GTP环水解酶1/四氢生物蝶呤信号通路可能作为一种有效干预铁死亡的治疗策
略[15，50]。
核因子E2相关因子2是抗氧化应答主调控因子，可调节溶质载体家族7成员11、血红素加氧酶1、重组人铁蛋白重链1及谷氨酸半胱氨酸连接酶等一系列关键靶基因的表达，在协调细胞对抗铁死亡的多层面防御程序中发挥着不可或缺的作用[51]。值得注意的是，近期一项研究揭示了核因子E2相关因子2在特定肿瘤微环境中的独特调控机制：在Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1功能缺失性突变或Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1蛋白失活的肿瘤细胞中，核因子E2相关因子2信号通路被异常激活，从而诱导铁死亡抑制蛋白1的表达上调。这一发现表明，除了经典的抗氧化基因调控外，核因子E2相关因子2还可通过激活铁死亡抑制蛋白1-辅酶Q10通路，协同强化细胞对铁死亡应激的抵抗能力[52]。
2.2.4 骨关节炎中铁死亡的调控与治疗靶点 软骨细胞损伤是骨关节炎进展过程中的一个主要事件，不同的细胞死亡形式如凋亡、坏死性凋亡、焦亡等能够导致细胞外基质降解、软骨退变，加剧骨关节炎进展。铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡形式，从被提出至今已逐渐成为研究焦点，近年来，多项研究证实促炎因子或铁过载模型通过增加活性氧、脂质活性氧和铁离子水平，同时下调谷胱甘肽过氧化酶4、溶质载体家族7成员11等抗氧化蛋白，诱导软骨细胞铁死亡[13，53-54]，并且铁死亡抑制剂Fer-1以及铁螯合剂去铁胺可逆转这些效应，减轻软骨退变[13，55]。如表1所示，近年来涌现出大量调控骨关节炎软骨细胞铁死亡的关键分子及潜在治疗靶点。深入分析这些分子及其通路可发现几个显著特征：①核因子E2相关因子2通路是核心的抗氧化防御节点，被多种保护性分子(如黄芩素、生物素A等)激活，其提示核因子E2相关因子2是骨关节炎中关键的治疗靶点；②System Xc?/谷胱甘肽过氧化酶4轴是铁死亡的核心执行通路，是众多调控因子的共同靶点；③炎症
信号(如白细胞介素6/缺氧诱导因子1α、核因子κB/丝裂原活化蛋白激酶)与铁死亡进程紧密交织，形成恶性循环。这提示骨关节炎中的铁死亡并非孤立事件，而是嵌入在复杂的炎症-代谢-细胞死亡网络中的关键环节。未来研究需致力于解析这些通路间的交互关系及其在非编码RNA调控下的整合机制。
2.3 非编码RNA调控铁死亡参与骨关节炎疾病进展 目前有研究表明非编码RNA可以通过靶向铁死亡相关基因或信号通路调控铁死亡的发生，在骨关节炎的软骨退变、滑膜炎症及细胞代谢失衡中发挥重要作用。
2.3.1 微小RNA调控骨关节炎中的铁死亡 在骨关节炎的发病机制中，微小RNA扮演着重要角色，其能够调节软骨细胞的凋亡与增殖、细胞外基质的代谢以及炎症反应等生物学过程，且有研究指出，微小RNA还可通过铁死亡机制发挥调控效应。
在铁死亡发生过程中，溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化酶4是重要的抗氧化蛋白，其在骨关节炎软骨细胞中受到微小RNA的调控。KONG等[68]研究发现，在骨关节炎的发病进程中，成纤维样滑膜细胞扮演着关键角色，其能够分泌含有
miR-19b-3p的外泌体。当成纤维样滑膜细胞外泌体与软骨细胞接触时，miR-19b-3p靶向结合溶质载体家族7成员11的3’UTR，抑制其转录翻译，导致溶质载体家族7成员11蛋白的合成显著减少，从而影响谷胱甘肽合成以及谷胱甘肽过氧化酶4活性，诱导软骨细胞铁死亡。根据WANG等[69]的研究发现，miR-181b在erastin诱导的骨关节炎细胞模型中呈现异常升高的特征，并且双荧光素酶报告基因试验证实了miR-181b与溶质载体家族7成员11具有靶向调控关系。功能验证实验表明，抑制miR-181b表达可增加溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽过氧化酶4和FTH1的蛋白水平，有效降低丙二醛以及Fe2?水平，从而抑制铁死亡相关的软骨细胞损伤。该研究不仅为骨关节炎发病的分子机制提供了新视角，也为靶向miR-181b/溶质载体家族7成员11轴干预软骨细胞铁死亡提供了潜在治疗策略。
此外，软骨中间层蛋白可介导骨关节炎中铁死亡相关基因的调控，研究发现在脂多糖诱导下，软骨细胞中的软骨中间层蛋白水平显著增加，miR-140-3p通过靶向软骨中间层蛋白抑制铁死亡发生[70]。miR-140-3p的过表达会下调软骨中间层蛋白，同时上调溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化酶4，进而降低氧化应激标志物超氧化物歧化酶、丙二醛及Fe2+的表达水平。该研究结果提示，miR-140-3p作为骨关节炎进展的关键调节因子，其通过靶向结合软骨中间层蛋白并调控炎症、氧化应激通路及铁死亡过程，从而影响骨关节炎的发生与发展。ZHOU等[71]研究发现miR-1可以通过靶向间隙连接蛋白43抑制软骨细胞的铁死亡并减轻骨关节炎进展。在炎症因子白细胞介素1β刺激下的骨关节炎软骨细胞中间隙连接蛋白43表达升高，并且谷胱甘肽过氧化酶4和溶质载体家族7成员11降低，当过表达miR-1时表现出间隙连接蛋白43的下调，并且可以减弱细胞内活性氧和脂质活性氧的积累。这些研究结果表明miR-1可以通过靶向间隙连接蛋白43并减弱炎症反应和维持软骨细胞的稳态来调节软骨细胞铁死亡。XUE等[72]研究揭示了miR-181a-5p通过靶向抑制硒蛋白合成关键因子硒结合蛋白2，从而调控谷胱甘肽过氧化物酶编码基因谷胱甘肽过氧化物酶1和谷胱甘肽过氧化酶4的表达，最终导致软骨细胞的氧化应激抵抗能力减弱。其结果提示miR-181a-5p可能在骨关节炎中发挥抑制硒结合蛋白2表达的作用，从而间接调控软骨细胞铁死亡发生，加剧软骨氧化损伤。此外，miR-34a-5p在晚期骨关节炎滑膜组织中显著上调，并且已被证实在神经细胞中可以通过靶向和抑制细胞衰老相关蛋白1来诱导铁死亡，提示其可能通过调控铁死亡影响骨关节炎进展，但miR-34a-5p在骨关节炎中的作用靶点与铁死亡的直接关系需要进一步研究确认[73-74]。
当前研究证据不断积累，证实了微小RNA在骨关节炎进程中扮演着关键的调控角色，其作用机制部分通过调控软骨细胞铁死亡过程得以实现。多种微小RNA分子被证实能够靶向作用于铁死亡核心调控分子或其上游关键信号通路，进而直接或间接地影响软骨细胞内氧化还原稳态以及脂质过氧化进程。这些发现不仅揭示了微小RNA参与骨关节炎中铁死亡调控的复杂分子互作网络，更奠定了重要的理论基础：一方面，特定微小RNA的表达谱变化有望成为骨关节炎早期诊断的新型生物标志物；另一方面，靶向干预关键微小RNA，以重建抗氧化防御体系或阻断促铁死亡信号通路，代表了极具前景的、旨在延缓甚至阻断骨关节炎病理进展的疾病修饰治疗策略。
2.3.2 长链非编码 RNA调控骨关节炎中的铁死亡 长链非编码 RNA在骨关节炎中可通过海绵作用竞争性结合微小RNA，释放靶mRNA表达，从而发挥调控铁死亡作用。研究发现，骨髓间充质干细胞分泌外泌体传递长链非编码 RNA 小核仁RNA宿主基因7至骨关节炎软骨细胞，小核仁RNA宿主基因7作为miR-485-5p的分子海绵，上调铁死亡抑制蛋白1表达，提高谷胱甘肽活性并抑制活性氧累积，降低丙二醛水平，从而延缓软骨降解[75]。该研究结果显示，骨髓间充质干细胞释放的外泌体中的小核仁RNA宿主基因7通过调节miR-485-3p/铁死亡抑制蛋白1轴，有效抑制软骨细胞的铁死亡和炎症反应，从而缓解骨关节炎症状，显示出潜在的治疗价值。ZHU等[76]研究发现长链非编码 RNA MEG3在骨关节炎软骨细胞中低表达，其过表达可通过吸附miR-885-5p解除其对溶质载体家族7成员11的抑制，增强胱氨酸摄取和谷胱甘肽过氧化酶4活性，减少脂质过氧化，恢复软骨细胞活力，减轻软骨细胞铁死亡。GU等[77]发现长链非编码 RNA GAS5作为竞争性内源性RNA结合并抑制miR-205，从而调节骨关节炎患者成纤维样滑膜细胞中的炎症和氧化应激。当长链非编码 RNA GAS5的表达下调时，展现出对细胞的显著保护效应，具体表现为肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的分泌减少，而溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化酶4的表达水平上升，进而有效缓解了铁死亡现象，增强了细胞的活力并提升了其生长速率。另一项研究发现，长链非编码 RNA HOXA11-AS可直接结合转录抑制因子POU 2类同源框2，阻止其与溶质载体家族3成员2启动子区域的结合，从而上调溶质载体家族3成员2表达，促进System Xc?功能，增强抗氧化能力，从而抑制软骨细胞铁死亡[78]。值得注意的是，长链非编码 RNA HOXA11-AS的作用机制区别于经典的竞争性内源性RNA模式，它并非通过吸附微小RNA来间接调控靶基因，而是直接与转录因子相互作用，实现对溶质载体家族3成员2的直接转录调控。 这一发现揭示了长链非编码 RNA调控基因表达和细胞命运的一种新型且更为直接的分子机制。鉴于其在抵抗铁死亡等关键病理生理过程中的重要作用，继续深入探索长链非编码 RNA HOXA11-AS以及具有同类直接作用模式的长链非编码 RNA的功能和机制，对于全面理解疾病发生发展、发现新的治疗靶点具有重要的科学意义和潜在的应用价值。
YANG等[79]运用生物信息学方法，系统性构建了骨关节炎软骨细胞中铁死亡相关基因所介导的全景竞争性内源性RNA调控网络。该网络涉及氧化应激反应、氧稳态平衡以及细胞铁死亡的调控，其中成功鉴定出3种关键长链非编码 RNA(AC011511.5、C9orf139、AL358072.1)，参与下游多种关键铁死亡基因的调控，并初步揭示了其潜在的分子互作机制。长链非编码 RNA AC011511.5被预测可通过竞争性结合4种微小RNA(hsa-miR-520c-5p、hsa-miR-518d-5p、hsa-miR-518f-5p、hsa-miR-665)，进而解除这些微小RNA对下游关键铁死亡相关基因(GABARAPL2、HMOX1、NOX4、STMN1和TXNIP)的转录后抑制作用。而分析预测结果显示长链非编码 RNA AL358072.1可通过竞争性结合hsa-miR-138-5p和hsa-miR-122-5p，从而调控SQSTM1、JDP2、HERPUD1、SLC38A1、AGPAT3和UBC等下游关键铁死亡相关基因。同样地，hsa-miR-138-5p和hsa-miR-490-3p被长链非编码 RNA C9orf139竞争性结合，进而调控SQSTM1、JDP2、HERPUD1、SLC38A1、PROM2和AGPAT3铁死亡相关基因。并且该研究通过体外细胞实验验证了AC011511.5、C9orf139及AL358072.1在骨关节炎软骨细胞中的表达水平存在显著差异。这一发现初步支持了该生物信息学预测的可靠性，并提示这3种长链非编码 RNA在骨关节炎病理微环境中可能具有潜在功能活性。然而，它们参与调控骨关节炎软骨细胞铁死亡进程的具体分子机制仍属未知领域，因此需要进一步研究探讨它们在骨关节炎中的分子调控机制。
长链非编码 RNA在骨关节炎铁死亡调控中主要扮演“分子海绵”角色，通过竞争性内源性RNA机制竞争性结合微小RNA，间接调控下游铁死亡相关基因。相较于微小RNA，长链非编码 RNA的调控更具网络性和间接性，其研究仍处于发展阶段，多数机制源于生物信息学预测或初步功能验证。关键挑战在于：①验证预测的竞争性内源性RNA调控轴在体内的真实性和贡献度；②探索长链非编码 RNA除竞争性内源性RNA外的其他调控功能(如转录调控、蛋白互作)在铁死亡中的作用；③阐明不同长链非编码 RNA模块间的协同与层级关系。未来还需结合多组学技术及临床验证进一步挖掘其转化潜力。
2.3.3 环状 RNA调控骨关节炎中的铁死亡 随着非编码RNA研究的不断深入，环状 RNA通过竞争性内源性RNA机制调控骨关节炎铁死亡的作用逐渐被揭示。凭借独特的闭合环状结构，环状 RNA展现出优异的稳定性，能够高效充当特定微小RNA的“分子海绵”，从而解除其对下游靶基因的抑制作用，在氧化应激、脂质过氧化及铁代谢失衡等病理过程中发挥核心调控功能。例如，circTRIM25被证实通过海绵吸附作用结合miR-138-5p，显著解除miR-138-5p对其靶基因环磷腺苷效应元件结合蛋白1的转录抑制，导致环磷腺苷效应元件结合蛋白1蛋白水平升高。功能研究表明，环磷腺苷效应元件结合蛋白1的积累会加剧白细胞介素1β诱导的软骨细胞内脂质过氧化，进而触发铁死亡。功能拯救实验证实，沉默circTRIM25不仅能够有效抑制活性氧和丙二醛的生成，还能显著减少白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子的释放，同时延缓细胞外基质中胶原蛋白和蛋白聚糖的降解。这些研究为靶向调控circTRIM25/miR-138-5p/环磷腺苷效应元件结合蛋白1轴以治疗骨关节炎提供了可靠的实验依据[80]。另一项研究聚焦于circFNDC3B(hsa_circ_0001361)，该环状 RNA在白细胞介素1β诱导的软骨细胞中异常低表达，过表达circFNDC3B可通过竞争性结合miR-525-5p解除对血红素加氧酶1的抑制作用，功能验证实验表明血红素加氧酶1可以减轻细胞外基质降解并促进细胞增殖，进而缓解骨关节炎病理进程[81]。鉴于血红素加氧酶1本身是铁死亡调控网络中的核心分子，该研究结果强烈提示circFNDC3B可能通过激活miR-525-5p/血红素加氧酶1通路，间接抑制软骨细胞的铁死亡进程。相反地，circ_0136474则可能具有促铁死亡效应，其可通过吸附miR-766-3p上调DNA甲基转移酶3A，加剧白细胞介素1β诱导的软骨细胞氧化损伤。而敲除该环状 RNA可提高谷胱甘肽水平，减少活性氧、丙二醛的积累，从而恢复细胞活力，缓解骨关节炎进展[82]，提示circ_0136474/miR-766-3p/DNA甲基转移酶3A轴作为干预靶点的潜力。
目前聚焦于环状 RNA调控骨关节炎软骨细胞铁死亡的直接证据相对有限，但基于其独特分子特性以及已报道的环状 RNA在骨关节炎病理进程中的调控作用，环状 RNA具有作为更稳定的潜在生物标志物及治疗靶点的独特价值，未来需重点解决的难题有：①筛选和验证具有骨关节炎铁死亡调控特异性的关键环状 RNA；②深入解析其竞争性内源性RNA网络的具体效应以及与长链非编码 RNA的协同或拮抗作用；③探索其环状结构赋予的特殊功能。
综上，近年来非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的作用机制及研究进展汇总可见表2及图5，通过对现有文献的系统梳理，作者发现当前关于非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的研究领域存在关键性挑战与局限：①绝大多数研究聚焦于非编码RNA通过调控经典抗氧化防御系统(特别是SLC97A11/谷胱甘肽过氧化酶4轴)来影响铁死亡敏感性。相比之下，非编码RNA对铁代谢相关蛋白(如核受体辅激活因子4、转铁蛋白受体1)的调控则鲜有深入探讨。②现有成果几乎完全来源于体外细胞模型和动物模型的实验数据。虽然这些研究为机制探索提供了重要基础，但非编码RNA作为铁死亡调控因子在骨关节炎患者
体内的表达谱、特异性、作用机制及其作为诊断标志物或治疗靶点的临床可行性尚未得到充分验证。
2.4 靶向非编码RNA与铁死亡的治疗策略 随着非编码RNA在调控骨关节炎铁死亡中核心作用的明确，靶向这些非编码RNA以干预铁死亡进程，进而缓解骨关节炎病理进展，已成为极具前景的治疗策略。
2.4.1 抑制促铁死亡非编码RNA 针对在骨关节炎中发挥促铁死亡作用的非编码RNA，如miR-19b-3p、miR-181b、miR-181a-5p、miR-34a-5p、circTRIM25和circ_0136474等，核心策略是抑制其表达或功能。主要手段包括设计特异性的反义寡核苷酸靶向降解或封闭促铁死亡微小RNA[83]，使其无法结合下游靶标(如溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽过氧化酶4、硒结合蛋白2、细胞衰老相关蛋白1)；利用小干扰RNA或短发夹RNA技术沉默促铁死亡的长链非编码 RNA或环状 RNA[84-85]。目标在于解除这些非编码RNA对关键铁死亡抑制因子(如System Xc?、谷胱甘肽过氧化酶4、硒蛋白合成)的负向调控，从而减轻软骨细胞脂质过氧化和死亡。
2.4.2 增强抑铁死亡非编码RNA 对于具有抑制骨关节炎软骨细胞铁死亡功能的非编码RNA，如miR-140-3p、miR-1、长链非编码 RNA 小核仁RNA宿主基因7、长链非编码 RNA MEG3、长链非编码 RNA HOXA11-AS和circFNDC3B等，策略侧重于提升其表达水平或增强其活性，这可通过合成并递送微小RNA模拟物来实现，模拟内源性抑铁死亡微小RNA的功能，从而上调保护性基因(如溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽过氧化酶4、铁死亡抑制蛋白1)或抑制有害因子(如软骨中间层蛋白、间隙连接蛋白43)；或通过病毒/非病毒载体介导的基因过表达技术[86]，在软骨细胞中稳定高表达抑铁死亡的长链非编码 RNA或环状 RNA，使其更有效地发挥“分子海绵”作用(如吸附miR-485-5p、miR-885-5p)或直接调控基因表达(如HOXA11-AS上调溶质载体家族3成员2表达)，最终增强细胞抗氧化能力。
2.4.3 干预竞争性内源性RNA调控网络 鉴于长链非编码 RNA和环状 RNA主要通过竞争性内源性RNA机制吸附微小RNA来调控铁死亡，直接干预该网络的节点是另一重要策略。这包括：①利用反义寡核苷酸或小干扰RNA特异性敲低充当“促铁死亡海绵”的长链非编码 RNA/环状 RNA，如沉默circTRIM25释放miR-138-5p，抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白1表达；②调控网络中关键微小RNA的表达；③在明确调控轴的前提下，直接靶向下游关键的效应mRNA，如使用小分子激活剂增强核因子E2相关因子2活性以及谷胱甘肽过氧化酶4功能。目标是精细调节复杂的竞争性内源性RNA网络，恢复其对铁死亡进程的平衡控制。
2.4.4 挑战与未来方向 尽管前景广阔，靶向非编码RNA调控铁死亡治疗骨关节炎仍面临显著挑战。首要难题是高效、特异性的关节腔递送，需要开发安全可靠的纳米载体或工程化外泌体，将反义寡核苷酸、小干扰RNA、微小RNA模拟物或过表达载体精准送达软骨细胞，潜在的脱靶效应和安全性问题需通过严谨评估来解决。其次，非编码RNA表达的时空特异性及其在骨关节炎不同阶段的动态变化尚不明确，且其作用机制复杂，可能涉及多通路调控并产生截然不同的效应，亟待深入研究。此外，当前研究多基于细胞和动物模型，亟需推进临床前安全性和有效性验证，并最终迈向临床试验。未来探索将靶向非编码RNA策略与直接铁死亡抑制剂(如铁抑素1、铁螯合剂)或抗炎药物联合应用，可能产生协同效应，是开发有效延缓甚至逆转骨关节炎软骨退化疾病修饰疗法的关键方向。
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Exhausting circ_0136474 and restoring miR-766-3p attenuate chondrocyte oxidative injury in IL-1β-induced osteoarthritis progression through regulating DNMT3A. Front Genet. 2021;12:648709. [83] NAKAMURA A, ALI SA, KAPOOR M. Antisense oligonucleotide-based therapies for the treatment of osteoarthritis: Opportunities and roadblocks. Bone. 2020; 138:115461. [84] LI Y, ZHAO J, GUO S, et al. siRNA therapy in osteoarthritis: Targeting cellular pathways for advanced treatment approaches. Front Immunol. 2024;15:1382689. [85] ZHU W, YANG X, LIU S, et al. Lentivirus‐based shRNA of caspase‐3 gene silencing inhibits chondrocyte apoptosis and delays the progression of surgically induced osteoarthritis. Biotechnol J. 2024;19(1): 2300031. [86] CHEN H, LI Z, LI X, et al. Biomaterial-based gene delivery: Advanced tools for enhanced cartilage regeneration. Drug Des Devel Ther. 2023;17:3605-3624. |
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| [14] | 于漫亚, 崔 兴. 炙甘草汤保护阿霉素诱导心肌损伤的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(11): 2795-2805. |
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骨关节炎是全球最常见的退行性关节疾病，其特点是关节软骨的进行性破坏以及慢性疼痛的持续发展，病变可累及滑膜、韧带、软骨下骨和关节周围软组织[1]，严重影响患者的生活质量并造成巨大的社会经济负担[2-3]。
长期以来，骨关节炎被认为是由“磨损和撕裂”引起的简单疾病，但近年来研究表明，其发病机制涉及局部和全身因素的复杂相互作用，包括代谢异常、炎症刺激和机械应力等多方面因素的共同作用[4]。目前，骨关节炎的诊断主要依赖于临床表现及影像学检查，如X射线片、MRI等。然而，当膝关节出现疼痛症状时往往提示疾病已经进展到中晚期阶段，并且X射线片在评估早期骨关节炎和监测疾病进展方面存在局限性，而MRI虽然能提供关节损伤的全面评估，但高成本和耗时长限制了其在临床监测中的广泛应用[5-6]。在治疗方面，现有的药物多集中于缓解疼痛和炎症，缺乏能够真正改变疾病进程的治疗手段[7]。因此，深入研究骨关节炎的发病机制至关重要，将为改进疾病管理策略、开发早期诊断工具、监测疾病进展以及研发疾病修饰疗法提供关键理论基础。
铁死亡(ferroptosis)是一种以铁依赖的脂质过氧化和线粒体功能障碍为特征的新型程序性细胞死亡方式[8-9]，
由DIXON等[10]在2012年首次提出，并且引起了研究者的广泛关注。近年来随着研究的深入，越来越多的证据表明铁死亡与多种疾病的发生发展密切相关，包括癌症、神经退行性疾病以及骨关节炎[8，11]。在骨关节炎的病理进程中，软骨细胞的死亡被认为是导致软骨退化的关键因素之一，多种细胞死亡方式参与了骨关节炎的发病机制，包括凋亡、自噬和铁死亡[12]。现有的相关研究证明了铁死亡在骨关节炎中的重要性，例如，YAO等[13]研究发现在小鼠模型中诱导铁死亡可导致软骨细胞中基质金属蛋白酶13表达增加和Ⅱ型胶原蛋白表达降低，加速骨关节炎的进展。WAN等[14]发现黄芩素在体内缓解了骨关节炎的发展，并通过抑制软骨细胞铁死亡在体外发挥软骨保护作用。此外，铁死亡抑制剂的干预能够保护软骨细胞的活性，减少软骨基质的降解，显著减缓骨关节炎的进展，这为骨关节炎的治疗提供了新的思路[15-16]。在机制层面，铁积累和氧化应激是骨关节炎的普遍病理特征，铁死亡的发生与铁代谢紊乱和脂质过氧化密切相关，而这两者在骨关节炎的发生发展中具有重要作用[17]。这些研究均表明铁死亡在骨关节炎发生发展中的核心地位，其中涉及的多种关键蛋白及信号通路，不仅为开发靶向治疗策略提供了新方向，更因其作用机制显著区别于传统细胞死亡方式而展现出独特的干预价值，因此深入解析其分子机制、筛选特异性调控靶点并推动相关转化研究，对于开发新型骨关节炎治疗策略至关重要。
非编码RNA作为一类不编码蛋白质的功能性RNA分子，近年来被证明在调控铁死亡中具有重要作用。非编码RNA通过调节铁死亡相关基因和蛋白质的表达，直接或间接影响铁死亡的进程，从而影响疾病的发生发展[18-19]。例如，miR-144-3p通过负调控锌指E-Box结合同源盒蛋白1(ZEB1)的表达，促进铁死亡的发生，从而抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[20]。
此外，长链非编码RNA H19通过调节miR-19b-3p/FTH1轴，在肺癌细胞的铁死亡中发挥关键作用[21]。这些研究成果揭示了非编码RNA在铁死亡调控机制中的复杂性。
然而，尽管非编码RNA及铁死亡在骨关节炎发生发展中的作用已被初步确立并成为研究热点，但目前研究仍面临诸多挑战：首先，多数研究聚焦于单一分子或线性通路，缺乏对非编码RNA调控铁死亡这一复杂网络的系统性解析；其次，非编码RNA介导的铁死亡与其他细胞死亡方式的交互作用研究存在大片空白；更关键的是，现有成果多停留在现象描述和机制初探阶段，未能形成具有普遍指导意义的理论框架或模型，限制了其向诊断标志物和靶向治疗的转化潜力。因此，系统性地深入探究非编码RNA在骨关节炎铁死亡中的分子调控网络，特别是作为核心调控因子影响下游效应通路的作用机制，不仅有助于更全面地认识骨关节炎的发病机制，更能为开发靶向该网络的新型精准治疗策略提供坚实的理论基础和创新方向。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
长期以来，骨关节炎被认为是由“磨损和撕裂”引起的简单疾病，但近年来研究表明，其发病机制涉及局部和全身因素的复杂相互作用，包括代谢异常、炎症刺激和机械应力等多方面因素的共同作用[4]。目前，骨关节炎的诊断主要依赖于临床表现及影像学检查，如X射线片、MRI等。然而，当膝关节出现疼痛症状时往往提示疾病已经进展到中晚期阶段，并且X射线片在评估早期骨关节炎和监测疾病进展方面存在局限性，而MRI虽然能提供关节损伤的全面评估，但高成本和耗时长限制了其在临床监测中的广泛应用[5-6]。在治疗方面，现有的药物多集中于缓解疼痛和炎症，缺乏能够真正改变疾病进程的治疗手段[7]。因此，深入研究骨关节炎的发病机制至关重要，将为改进疾病管理策略、开发早期诊断工具、监测疾病进展以及研发疾病修饰疗法提供关键理论基础。
铁死亡(ferroptosis)是一种以铁依赖的脂质过氧化和线粒体功能障碍为特征的新型程序性细胞死亡方式[8-9]，
由DIXON等[10]在2012年首次提出，并且引起了研究者的广泛关注。近年来随着研究的深入，越来越多的证据表明铁死亡与多种疾病的发生发展密切相关，包括癌症、神经退行性疾病以及骨关节炎[8，11]。在骨关节炎的病理进程中，软骨细胞的死亡被认为是导致软骨退化的关键因素之一，多种细胞死亡方式参与了骨关节炎的发病机制，包括凋亡、自噬和铁死亡[12]。现有的相关研究证明了铁死亡在骨关节炎中的重要性，例如，YAO等[13]研究发现在小鼠模型中诱导铁死亡可导致软骨细胞中基质金属蛋白酶13表达增加和Ⅱ型胶原蛋白表达降低，加速骨关节炎的进展。WAN等[14]发现黄芩素在体内缓解了骨关节炎的发展，并通过抑制软骨细胞铁死亡在体外发挥软骨保护作用。此外，铁死亡抑制剂的干预能够保护软骨细胞的活性，减少软骨基质的降解，显著减缓骨关节炎的进展，这为骨关节炎的治疗提供了新的思路[15-16]。在机制层面，铁积累和氧化应激是骨关节炎的普遍病理特征，铁死亡的发生与铁代谢紊乱和脂质过氧化密切相关，而这两者在骨关节炎的发生发展中具有重要作用[17]。这些研究均表明铁死亡在骨关节炎发生发展中的核心地位，其中涉及的多种关键蛋白及信号通路，不仅为开发靶向治疗策略提供了新方向，更因其作用机制显著区别于传统细胞死亡方式而展现出独特的干预价值，因此深入解析其分子机制、筛选特异性调控靶点并推动相关转化研究，对于开发新型骨关节炎治疗策略至关重要。
非编码RNA作为一类不编码蛋白质的功能性RNA分子，近年来被证明在调控铁死亡中具有重要作用。非编码RNA通过调节铁死亡相关基因和蛋白质的表达，直接或间接影响铁死亡的进程，从而影响疾病的发生发展[18-19]。例如，miR-144-3p通过负调控锌指E-Box结合同源盒蛋白1(ZEB1)的表达，促进铁死亡的发生，从而抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[20]。
此外，长链非编码RNA H19通过调节miR-19b-3p/FTH1轴，在肺癌细胞的铁死亡中发挥关键作用[21]。这些研究成果揭示了非编码RNA在铁死亡调控机制中的复杂性。
然而，尽管非编码RNA及铁死亡在骨关节炎发生发展中的作用已被初步确立并成为研究热点，但目前研究仍面临诸多挑战：首先，多数研究聚焦于单一分子或线性通路，缺乏对非编码RNA调控铁死亡这一复杂网络的系统性解析；其次，非编码RNA介导的铁死亡与其他细胞死亡方式的交互作用研究存在大片空白；更关键的是，现有成果多停留在现象描述和机制初探阶段，未能形成具有普遍指导意义的理论框架或模型，限制了其向诊断标志物和靶向治疗的转化潜力。因此，系统性地深入探究非编码RNA在骨关节炎铁死亡中的分子调控网络，特别是作为核心调控因子影响下游效应通路的作用机制，不仅有助于更全面地认识骨关节炎的发病机制，更能为开发靶向该网络的新型精准治疗策略提供坚实的理论基础和创新方向。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
1 资料和方法 Data and methods
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 第一作者在2025年5月进行文献检索。
1.1.2 检索文献时限 检索建库至2024年12月发表的所有文献。
1.1.3 检索数据库 中国知网、维普和万方数据库和PubMed数据库。
1.1.4 检索途径 主题词检索、关键词检索、摘要检索、全文检索等。
1.1.5 检索词 中文检索词为“骨关节炎，非编码RNA，微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA、铁死亡”；英文检索词为“osteoarthritis，non-coding RNA，micro RNA，long non-coding RNA，circular RNA，ferroptosis”。
1.1.6 检索策略 中英文检索策略见图1。
1.1.7 检索文献类型 研究原著、综述。
1.1.8 手工检索文献情况 无。
1.1.9 检索文献量 初步检索到300余篇文献。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 ①所述内容与“骨关节炎，非编码RNA，微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA、铁死亡”相关的文章；②优先筛选高质量、论证严谨的同类型研究文献；③优先考虑近5年在权威期刊杂志上发表的文献。
1.2.2 排除标准 ①与此综述研究主题无关的文献；②重复性研究文献；③内容观点陈旧、质量不佳的文献。
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 第一作者在2025年5月进行文献检索。
1.1.2 检索文献时限 检索建库至2024年12月发表的所有文献。
1.1.3 检索数据库 中国知网、维普和万方数据库和PubMed数据库。
1.1.4 检索途径 主题词检索、关键词检索、摘要检索、全文检索等。
1.1.5 检索词 中文检索词为“骨关节炎，非编码RNA，微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA、铁死亡”；英文检索词为“osteoarthritis，non-coding RNA，micro RNA，long non-coding RNA，circular RNA，ferroptosis”。
1.1.6 检索策略 中英文检索策略见图1。
1.1.7 检索文献类型 研究原著、综述。
1.1.8 手工检索文献情况 无。
1.1.9 检索文献量 初步检索到300余篇文献。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 ①所述内容与“骨关节炎，非编码RNA，微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA、铁死亡”相关的文章；②优先筛选高质量、论证严谨的同类型研究文献；③优先考虑近5年在权威期刊杂志上发表的文献。
1.2.2 排除标准 ①与此综述研究主题无关的文献；②重复性研究文献；③内容观点陈旧、质量不佳的文献。
1.3 文献质量评估和数据提取 初步共检索到300余篇相关文献，根据纳入及排除标准进一步筛选，选择与此综述内容相符、质量高、论据论点可靠的文献，最终获得文献86篇，文献筛选流程见图2。综述设计方案见图3。
3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题 近年研究揭示了非编码RNA作为重要的表观遗传调控因子，可通过靶向铁死亡核心分子或调控氧化还原平衡，在骨关节炎中呈现“促铁死亡”或“抗铁死亡”的双重作用。例如，miR-19b-3p、miR-181b可靶向结合并抑制溶质载体家族7成员11的表达，从而降低软骨细胞抗氧化能力，加剧骨关节炎铁死亡进展；而miR-140-3p、miR-1通过作用下游关键靶基因，进而上调溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化酶4的蛋白水平，发挥抑制骨关节炎软骨细胞铁死亡的作用。同时大多数研究发现长链非编码 RNA和环状 RNA通过竞争性内源性RNA调控机制，作为“分子海绵”吸附微小RNA，解除其对下游关键铁死亡基因的抑制作用，进而诱导或遏制骨关节炎铁死亡的发生。这些突破性研究不仅揭示了非编码RNA在骨关节炎铁死亡调控网络中的核心地位，更为开发骨关节炎早期诊断工具和设计靶向干预策略奠定了坚实的理论基础。然而，当前研究仍存在4个关键局限性与争议：其一，机制研究呈现碎片化，多数聚焦单一非编码RNA与骨关节炎铁死亡相关基因的线性调控，忽略了非编码RNA调控网络本身的复杂性以及铁死亡与其他关键骨关节炎病理通路的交叉影响，图6所示为非编码RNA调控骨关节
炎铁死亡的复杂模式网络，在一定程度上反映了这种系统性调控的潜在关联性；其二，技术模型存在缺陷，白细胞介素1β诱导的体外软骨细胞模型难以模拟骨关节炎慢性微环境复杂性，而小鼠手术模型与人类软骨自然退变存在明显差异；其三，铁死亡与凋亡、自噬的交互网络尚未阐明，例如谷胱甘肽过氧化酶4是否受凋亡相关非编码RNA调控仍属未知；其四，尽管许多研究在细胞和动物模型中验证了靶向特定非编码可通过调控铁死亡缓解骨关节炎表型，但这些治疗策略尚未进入临床试验阶段，其体内递送效率、靶向特异性、长期安全性以及在人骨关节炎关节中的实际疗效均有待评估。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点 相较于既往发表的关于骨关节炎铁死亡或非编码RNA在骨关节炎中作用的综述文献，此次综述在研究视角、内容整合度、分析深度及呈现方式上具有显著特色，主要体现在以下几个方面：目前多数综述或侧重于骨关节炎中的铁死亡机制，或探讨非编码RNA在骨关节炎中的广泛作用。此次综述的创新性在于首次系统性地聚焦于“非编码RNA -铁死亡-骨关节炎”这一特定的调控轴，不仅全面梳理了3类主要非编码RNA如何通过调控铁死亡的核心环节(铁代谢、脂质过氧化、抗氧化系统)影响骨关节炎进程(图5，6)，还在综述中将相关研究进展按非编码RNA类型进行了清晰归纳(表2)，构建了一个针对目前研究进展相对完整的调控网络图谱。此外，强调了长链非编码 RNA HOXA11-AS的直接转录调控作用，这种区别于传统的竞争性内源性RNA调控机制为人们开辟了新的研究视角。另外在总结现有成果的同时，此次综述特别注重讨论非编码RNA作为骨关节炎新型治疗靶点的转化前景及其面临的挑战。综上所述，这种以铁死亡核心通路为纲、串联非编码RNA调控节点的分析框架，为人们提供了更深入和机制化的理解。
3.3 综述的局限性 文章着重综述非编码RNA对骨关节炎中铁死亡的调节作用，但非编码RNA在其他不同细胞死亡方式及信号通路等方面均发挥调控疾病发生的作用。文章并未探讨非编码RNA调控细胞凋亡、焦亡、自噬等其他细胞死亡形式影响骨关节炎的病理过程。
3.4 综述的重要意义 该综述对非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的研究现状及观点进行归纳总结，为理解骨关节炎的分子发病机制拓展了另一视角，同时为研究者在该领域的研究提供了一定的理论依据。未来通过深化机制研究并推动临床转化，有望实现基于非编码RNA的骨关节炎早期诊断和靶向治疗，改善骨关节炎患者的关节功能与长期生活质量。
3.5 课题专家组对未来的建议 未来还需继续深入研究非编码RNA在骨关节炎中的具体作用机制，包括其对软骨细胞凋亡、焦亡、自噬的影响以及潜在的分子机制，并结合铁死亡的相关研究，构建关于非编码RNA调节细胞死亡的分子调控网络，为后续基于非编码RNA的骨关节炎生物诊断标志物及治疗靶点研究提供理论依据，并推动其临床转化。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
炎铁死亡的复杂模式网络，在一定程度上反映了这种系统性调控的潜在关联性；其二，技术模型存在缺陷，白细胞介素1β诱导的体外软骨细胞模型难以模拟骨关节炎慢性微环境复杂性，而小鼠手术模型与人类软骨自然退变存在明显差异；其三，铁死亡与凋亡、自噬的交互网络尚未阐明，例如谷胱甘肽过氧化酶4是否受凋亡相关非编码RNA调控仍属未知；其四，尽管许多研究在细胞和动物模型中验证了靶向特定非编码可通过调控铁死亡缓解骨关节炎表型，但这些治疗策略尚未进入临床试验阶段，其体内递送效率、靶向特异性、长期安全性以及在人骨关节炎关节中的实际疗效均有待评估。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点 相较于既往发表的关于骨关节炎铁死亡或非编码RNA在骨关节炎中作用的综述文献，此次综述在研究视角、内容整合度、分析深度及呈现方式上具有显著特色，主要体现在以下几个方面：目前多数综述或侧重于骨关节炎中的铁死亡机制，或探讨非编码RNA在骨关节炎中的广泛作用。此次综述的创新性在于首次系统性地聚焦于“非编码RNA -铁死亡-骨关节炎”这一特定的调控轴，不仅全面梳理了3类主要非编码RNA如何通过调控铁死亡的核心环节(铁代谢、脂质过氧化、抗氧化系统)影响骨关节炎进程(图5，6)，还在综述中将相关研究进展按非编码RNA类型进行了清晰归纳(表2)，构建了一个针对目前研究进展相对完整的调控网络图谱。此外，强调了长链非编码 RNA HOXA11-AS的直接转录调控作用，这种区别于传统的竞争性内源性RNA调控机制为人们开辟了新的研究视角。另外在总结现有成果的同时，此次综述特别注重讨论非编码RNA作为骨关节炎新型治疗靶点的转化前景及其面临的挑战。综上所述，这种以铁死亡核心通路为纲、串联非编码RNA调控节点的分析框架，为人们提供了更深入和机制化的理解。
3.3 综述的局限性 文章着重综述非编码RNA对骨关节炎中铁死亡的调节作用，但非编码RNA在其他不同细胞死亡方式及信号通路等方面均发挥调控疾病发生的作用。文章并未探讨非编码RNA调控细胞凋亡、焦亡、自噬等其他细胞死亡形式影响骨关节炎的病理过程。
3.4 综述的重要意义 该综述对非编码RNA调控骨关节炎铁死亡的研究现状及观点进行归纳总结，为理解骨关节炎的分子发病机制拓展了另一视角，同时为研究者在该领域的研究提供了一定的理论依据。未来通过深化机制研究并推动临床转化，有望实现基于非编码RNA的骨关节炎早期诊断和靶向治疗，改善骨关节炎患者的关节功能与长期生活质量。
3.5 课题专家组对未来的建议 未来还需继续深入研究非编码RNA在骨关节炎中的具体作用机制，包括其对软骨细胞凋亡、焦亡、自噬的影响以及潜在的分子机制，并结合铁死亡的相关研究，构建关于非编码RNA调节细胞死亡的分子调控网络，为后续基于非编码RNA的骨关节炎生物诊断标志物及治疗靶点研究提供理论依据，并推动其临床转化。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
开放性问题：#br#
△多数研究聚焦于单一分子或线性通路，如何针对非编码RNA调控铁死亡这一复杂网络进行系统性解析；#br#
△如何填补非编码RNA介导的铁死亡与其他细胞死亡方式交互作用研究存在的大片空白？#br#
△非编码RNA调控铁死亡干预骨关节炎如何向诊断标志物和靶向治疗转化？#br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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