脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面

doi:10.12307/2022.473

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (14): 2138-2143.doi: 10.12307/2022.473

• 皮肤粘膜组织构建 skin and mucosal tissue construction • 上一篇下一篇

脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面

高磊，秦新愿，李天博，王硕，于泽洋，王江宁

首都医科大学附属北京世纪坛医院矫形外科，北京市 100038

收稿日期:2021-07-02 修回日期:2021-07-05 接受日期:2021-08-11 出版日期:2022-05-18 发布日期:2021-12-21
通讯作者: 王江宁，博士，主任医师，首都医科大学附属北京世纪坛医院矫形外科，北京市 100038
作者简介:高磊，男，1985年生，河北省石家庄市人，汉族，首都医科大学毕业，博士，主治医师，主要从事骨外科、显微外科、难愈合创面的修复及微循环重建的研究。
基金资助:
首都临床特色应用研究与成果推广(Z171100001017070)，项目负责人：王江宁

Co-transplantation of acellular allogeneic dermis and autologous split-thickness skin for repairing diabetic foot wound

Gao Lei, Qin Xinyuan, Li Tianbo, Wang Shuo, Yu Zeyang, Wang Jiangning

Department of Orthopaedic Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China

Received:2021-07-02 Revised:2021-07-05 Accepted:2021-08-11 Online:2022-05-18 Published:2021-12-21
Contact: Wang Jiangning, MD, Chief physician, Department of Orthopaedic Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China
About author:Gao Lei, MD, Attending physician, Department of Orthopaedic Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China
Supported by:
the Capital Clinical Application Research and Achievement Popularization, No. Z171100001017070 (to WJN)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
脱细胞同种异体真皮：同种异体移植物由网状真皮层组成，采用无菌技术和温和的工艺制备，以保持组织的天然结构完整性和基质蛋白，同时将免疫原性降至最低。组织学分析证实，这种无菌处理的人网状无细胞真皮基质保留了人体网状真皮中自然存在的均质、多孔结构和关键的细胞外基质成分，包括保留Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ型胶原和弹性蛋白。脱细胞同种异体真皮在移植后，基质成分可有效调节诱导成纤维细胞长入、增生，使保留的基底膜能有效诱导新生上皮细胞的生长及分化，从而为自体表皮成活及与真皮层进行紧密连接提供良好的条件。
移植排斥反应：是指同种异体组织移植于受者后，受者启动自身免疫系统，将异体组织作为“非己成分”识别，发起针对移植物的攻击、破坏和清除的免疫学反应。排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。

背景：近年来应用脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复烧伤功能部位创面取得了不错的效果，但是关于该项技术在糖尿病足创面修复中的应用鲜有报道。
目的：探讨脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植在糖尿病足创面修复中的临床应用价值。
方法：回顾分析2017年5月至2020年4月采用脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植治疗的26例糖尿病足患者临床资料(观察组)，与同期采用单纯自体刃厚皮修复的26例患者(对照组)进行比较。比较两组术后创面感染例数、皮片成活率、再手术率、创面愈合时间及随访期的创面复发率。研究方案经首都医科大学附属北京世纪坛医院科学研究伦理委员会批准。所有患者及家属已签署知情同意书。
结果与结论：①对照组术后8例患者发生创面植皮修复区域感染，其中6例患者植皮区域组织坏死，植皮未成活，经二次手术修复，2例患者经过换药治疗后愈合；观察组术后2例发生感染，创面修复失败，经过换药治疗后愈合；观察组皮片成活率为(92.3%)显著高于对照组皮片成活率(69.2%)(P < 0.05)；观察组患者再手术率显著低于对照组再手术率(0，23.1%)(P < 0.05)；②观察组患者愈合时间为(16.15±2.68) d，较对照组(21.92±3.05) d显著缩短(t=-7.25，P < 0.05)；③两组患者术后均获3个月至1年随访，随访期间观察组2例患者创面复发再次入院治疗，对照组9例患者创面复发再次入院治疗，观察组创面复发率显著低于对照组(7.7%，34.6%)(P < 0.05)；④结论：与单纯自体刃厚皮修复相比，应用脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复创面，虽然适当增加了患者的住院费用，但是通过促进皮片成活缩短了创面愈合时间，其修复的创面耐摩擦减少了糖尿病足创面复发。

https://orcid.org/0000-0003-1009-9529 (高磊)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 糖尿病足, 脱细胞同种异体真皮, 自体刃厚皮, 创面修复

Abstract: BACKGROUND: In recent years, the combined transplantation of acellular allogeneic dermis and autologous split-thickness skin has achieved good results in burn wound repair at functional sites; however, few reports have documented the application of this technology in the repair of diabetic foot wounds.
OBJECTIVE: To evaluate the clinical value of co-transplantation of acellular allogeneic dermis and autologous split-thickness skin in the repair of diabetic foot wound.
METHODS: A retrospective analysis was made on the clinical data of 52 patients with diabetic foot wound who were treated with co-transplantation of acellular allogeneic dermis and autologous split-thickness skin (experimental group, n=26) or with autologous split-thickness skin (control group, n=26) between May 2017 and April 2020. The number of postoperative wound infection, skin graft survival rate, reoperation rate, wound healing time and wound recurrence rate during the 1-year follow-up period were compared between the two groups. An approval was obtained from the Ethics Committee of Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University. Informed consent was obtained from all patients and their relatives.
RESULTS AND CONCLUSION: In the control group, eight patients developed infection in the skin graft area after operation, and among them, six patients had skin graft necrosis. After secondary operation, 2 out of the 6 patients healed after dressing treatment. In the experimental group, two patients developed infection after operation, and their wounds failed to be repaired but healed after dressing. The survival rate of skin graft in the experimental group (92.3%) was significantly higher than that in the control group (69.2%; P < 0.05). The reoperation rate of the experimental group was significantly lower than that of the control group (0 vs. 23.1%; P < 0.05). The wound healing time in the experimental group was (16.15±2.68) days, which was significantly shorter than that in the control group [(21.92±3.05) days; t=-7.25, P < 0.05]. The patients in both groups were followed up for 3 months to 1 year after operation. During the follow-up period, two patients in the experimental group and nine patients in the control group were re-hospitalized after wound recurrence. The wound recurrence rate in the experimental group was significantly lower than that in the control group (7.7% vs. 34.6%; P < 0.05). Therefore, compared with autologous split-thickness skin graft, the co-transplantation of acellular allogeneic dermis and autologous split-thickness skin can promote the survival of the skin and shorten the healing time of the wound. The repaired wound is friction-resistant, which reduces the recurrence of diabetic foot wound, even though there is an increase in hospital cost.

Key words: diabetic foot, acellular allogeneic dermis, autologous split-thickness skin graft, wound repair

中图分类号:

高磊, 秦新愿, 李天博, 王硕, 于泽洋, 王江宁. 脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(14): 2138-2143.

Gao Lei, Qin Xinyuan, Li Tianbo, Wang Shuo, Yu Zeyang, Wang Jiangning. Co-transplantation of acellular allogeneic dermis and autologous split-thickness skin for repairing diabetic foot wound[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(14): 2138-2143.

图/表（结果） 5

2.1 参与者数量分析纳入患者52例，分为2组，经过3个月至1年随访，全部进入结果分析。
2.2 两组基线资料比较两组患者性别、年龄、糖尿病足侧别、糖尿病及糖尿病足病程、WIFi分级、糖尿病足创面的病变范围及下肢动脉造影检查等一般资料进行比较，差异均无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性，见表2。

两组患者分组流程图，见图1。

2.3 两组患者皮片成活率及再手术率观察组皮片成活率显著高于对照组皮片成活率(P < 0.05)；观察组再手术率显著低于对照组再手术率(P < 0.05)，见表3。

2.4 两组患者创面愈合情况及时间最终两组患者创面均愈合，观察组愈合时间较对照组显著缩短(t=-7.25，P < 0.05)。创面愈合的评估标准：创面周围组织无红肿热痛的感染迹象，未见脓性渗出；植皮区域颜色红润，边缘区域干燥无颜色发黑结痂现象，见表3。
2.5 随访复发率两组患者术后均获1年随访，随访期间观察组2例患者创面复发再次入院治疗，对照组9例患者创面复发再次入院治疗，观察组创面复发率低于对照组(P < 0.05)，见表3。
2.6 典型病例介绍观察组1例男性患者，71岁，左足糖尿病足、左足拇趾离断术后跖骨坏疽(WIFi分级W2I2Fi2)，治疗前后图片，见图2。

2.7 不良反应及生物相容性对照组术后8例患者发生创面植皮修复区域感染，其中6例患者植皮区域组织坏死，植皮未成活，经二次手术修复，2例患者经过换药治疗后愈合；观察组术后2例发生感染，创面修复失败，经过换药治疗后愈合。两组患者均未发生局部及全身与脱细胞同种异体真皮移植相关的不良反应(移植排斥反应)。

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引言

材料方法

1.1 设计分组对照观察，组间比较采用独立样本t检验和χ2 检验。
1.2 时间及地点研究于2017年5月至2020年4月在首都医科大学附属北京世纪坛医院完成。
1.3 对象
1.3.1 患者纳入标准 ①诊断为2型糖尿病足患者，依据WIFi分级[7](伤口、缺血、感染分级)[4]，伤口等级1-3，缺血等级0-2，感染等级0-2；该分级是联合使用伤口(基于溃疡深度或坏疽程度)、缺血(基于踝压、趾压或经皮氧分压)和足部感染(基于IWGDF/IDSA标准)进行评估；②经换药治疗创面愈合欠佳。
1.3.2 排除标准 ①创面处于急性感染期；②手术清创后创面周围组织缺血，微循环灌注不佳(依据WIFi分级：经皮氧分压<30 mmHg或踝肱指数< 0.39或踝部收缩压<50 mmHg可考虑微循环灌注不佳，患足存在坏疽风险)；③患者全身状态差，合并基础疾病多，恶液质状态或者处于严重的多器官衰竭状态。
2017年5月至2020年4月共纳入52例糖尿病足患者(共52足)。其中26例创面采用脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复(观察组)[4，8]；排除血管介入治疗及骨横向搬移等血液循环重建的治疗方法的干扰因素，另外26例创面采用单纯自体刃厚皮修复(对照组)[9]。研究方案经首都医科大学附属北京世纪坛医院科学研究伦理委员会批准，批准号为：2017年科研伦审第(6)号。所有患者及家属已签署“知情同意书”。
1.4 材料见表1。

1.5 方法两组患者入院后首先依据WIFi分级进行创面的评估，包括伤口等级、缺血等级、感染等级；其中缺血等级涉及下肢血管的检查，包括踝肱指数(ABI)以及下肢动脉造影(CTA)；依据入组标准，踝肱指数≥0.4，下肢动脉造影结果显示膝上血管的狭窄率<60%或膝下血管至少存在1条直达创面的血流。
患者的基础治疗包括创面细菌培养，根据细菌培养结果应用敏感抗生素治疗，同时给予改善循环、控制血糖等药物及营养支持治疗。患者的血糖控制范围为三餐前6.0-7.0 mmol/L，三餐后7.0-8.0 mmol/L；对创面行局部换药处理，创面修复前给予坏死组织清创的方法(如果患足足趾坏疽，则行趾离断术处理)，为了促使创面肉芽组织生长，必要时行创面负压吸引治疗，为二期修复创面做好准备。
1.5.1 观察组创面修复方法患者采用北京桀亚莱福生物技术有限公司生产的J-1型脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植进行糖尿病足创面修复，采取静脉麻醉或椎管麻醉的方式，麻醉成功后，患者取仰卧位，患足创面区常规消毒、铺单，彻底清除患足坏死的筋膜组织、失活的肌腱组织、颜色灰白的肌肉组织，术中保护足部主干及侧支血管，采用体积分数3%H2O2及生理盐水先后冲洗创口及止血，依据患者足部清创后创面的形态，将脱细胞同种异体真皮进行修剪并完整覆盖于创面上(脱细胞同种异体真皮基底膜面向上)，用3-0丝线进行间断缝合，并固定在创面边缘上，注意通过牵拉异体皮使其保持一定的张力，然后应用滚轴取皮刀切取1片和创面大小及形状一样的自体刃厚皮覆盖于脱细胞同种异体真皮表面，采用3-0丝线进行皮缘的间断缝合及固定。最后采用凡士林纱布、无菌纱布进行植皮区覆盖，绷带加压包扎[4，8]。
1.5.2 对照组创面修复方法患者采用单纯自体刃厚皮修复，麻醉方式及体位同观察组，针对糖尿病足创面手术彻底清创后，术中仅对创面采用单纯自体刃厚皮移植修复，根据患者创面的形状、大小采用相应大小的自体刃厚皮直接覆盖在创面部位，采用3-0丝线进行皮缘的间断缝合及固定[7]，最后同样采用凡士林纱布、无菌纱布进行植皮区覆盖，绷带加压包扎。
1.6 主要观察指标 ①两组患者皮片成活率及再手术率；②创面愈合情况及时间；③随访复发率；④不良反应。
1.7 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件进行分析。数据以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2 检验；检验水准α=0.05。

讨论

糖尿病足是糖尿病的远期并发症之一，也是患者截肢率、致死率最高的并发症之一[1]。造成这些严重情况的一个重要原因就是血管病变，病变血管管腔狭窄、堵塞，血液流通受阻，致使血液对下肢神经、软组织的营养供应不足甚至无法供应，从而因神经发生病变使软组织易损伤且无法愈合，发生软组织感染等症状[7]。骨科、显微外科治疗糖尿病足经常通过皮瓣来修补创面，国内外治疗糖尿病足在有些血管生理条件较好的情况下，应用局部的游离皮瓣来修复骨外露创面的效果已经得到证实[9]。但是由于糖尿病足在晚期血管病变较严重，无法找到带血管的皮瓣可转移，游离皮瓣在足的远端也无法找到可供选择的血管，带血管的皮瓣就无法实施；另外，糖尿病足创面中大而广泛的软组织缺损，如果使用游离皮瓣，由于糖尿病患者伴发外周动脉疾病，不仅分离合适的受体血管会有问题，同时给供区创面带来感染不愈合的可能[7，10]。因此为了使糖尿病足创面在血供欠佳的环境下愈合，往往采取自体刃厚皮移植修复，依靠局部组织微循环重建达到创面修复的目的，但是刃厚皮因无真皮组织，创面修复后无足够的耐摩擦性能，糖尿病足创面复发的概率较高[11-13]。
近年来，一种同种异体移植物，即人类脱细胞异体真皮在烧伤整形创面修复领域得到了应用，取得了良好的效果[14-15]，同时脱细胞真皮的应用已经从烧伤医学扩展到处理慢性伤口、创伤和污染伤口以及全层皮肤缺损的其他外科专科[16-17]。此种移植物富含与溃疡愈合相关的肽和生长因子，并促进伤口床中的细胞活化，介导炎症反应并增强组织修复[18]。当真皮基质从较深的网状层制备时，其具有由多个结构元素组成的弹性和多孔结构，包括弹性蛋白、胶原和网状纤维，促进移植物整合、细胞浸润、组织重塑，并潜在地解决瘢痕的形成[19]。同种异体移植物由网状真皮层组成，采用无菌技术和温和的工艺制备，以保持组织的天然结构完整性和基质蛋白，同时将免疫原性降至最低[20]。组织学分析证实，这种无菌处理的人网状无细胞真皮基质保留了人体网状真皮中自然存在的均质、多孔结构和关键的细胞外基质成分，包括保留Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ型胶原和弹性蛋白[5]。脱细胞同种异体真皮移植后，基质成分可有效调节诱导成纤维细胞长入、增生，使保留的基底膜能有效诱导新生上皮细胞的生长及分化，从而为自体表皮成活及与真皮层进行紧密连接提供良好的条件[21]。脱细胞基质保存了完整的真皮血管通道，受者的内皮细胞可以重新填充这些通道，从而导致快速的血运重建，真皮成分的血管化在确保软组织重建中的一期愈合是至关重要的[22-23]。
脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复创面有两种方法：一种是将脱细胞真皮和自体刃厚皮同时移植于创面，手术一次完成；另外一种是二步法，先将脱细胞真皮或人工真皮移植于创面，2周后建立血运，再植自体刃厚皮，最终自体皮成活，此种方法适合于人工真皮或伤口条件差的创面。脱细胞同种异体真皮在制备过程中，去除了引起宿主免疫排斥反应的细胞成分，保留了完整的基底膜，在没有抗原性的情况下可以诱导细胞再生和扩张，促进新生血管和上皮形成[24-25]。其仅在极少数情况下具有免疫原性，因此它们是植入的理想材料，因为只有少数个体对同种异体胶原分子具有天生的免疫原性反应[26-27]。免疫原性物质清除不足，如细胞、细胞碎片、染色体片段等，来自表达外源性主要组织相容性复合体抗原的细胞，会引发先天和适应性免疫反应，导致排斥反应，如用于临时敷料的未加工皮肤移植物[28]。成纤维细胞和血管的早期向内生长证明了生物相容性，除了快速黏附和血管化，其他考虑的相关因素还有机械稳定性和耐久性[29-30]。
ZELEN等[4]报道了一项关于无菌、无细胞、网状、同种异体真皮促进糖尿病足部溃疡愈合的前瞻性、随机、对照、多中心随访试验研究，该研究证实无菌处理的人网状脱细胞真皮基质被证明可使难愈合足部溃疡的糖尿病患者的伤口闭合，研究结果显示应用同种异体真皮进行创面换药结合标准的伤口护理管理，伤口在6周内愈合率为68%，显著高于单纯的标准的伤口护理管理组(15%)，而12周时伤口愈合的比例分别为80% 和30%；12周内愈合的平均时间，同种异体真皮组为38 d，标准的伤口护理管理组为72 d。另外一项关于异体脱细胞真皮基质治疗糖尿病足溃疡临床效果荟萃分析[10]，分析5篇相关文献，纳入426例糖尿病足溃疡患者，其中224例患者经过同种异体真皮修复创面，202例患者采取传统湿性治疗的方法，结果显示两种方法的创面缩小率与创面上皮化时间差异不显著，同种异体真皮修复创面组愈合率较高，并发症率较低，且差异显著，由此可见与传统湿性治疗相比，异体脱细胞真皮基质治疗糖尿病足溃疡可促进创面愈合、减少并发症[31-33]。此次研究结果显示2组患者的创面最终均愈合，其中观察组愈合时间为(16.15±2.68) d，较对照组(21.92±3.05) d显著缩短，由此可见同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面，促进了移植皮片的成活，缩短了创面愈合时间，与单纯应用同种异体真皮修复创面相比，同样具有愈合时间短的优势。HU等[28]报道了一项用人脱细胞真皮基质支架复合皮肤移植治疗糖尿病足溃疡的随机对照试验研究，该研究12个月随访数据显示：脱细胞真皮基质复合皮片移植修复创面的复发率为4.3%，而单纯自体刃厚皮修复创面的复发率为22.7%，此次研究中两组患者术后均获3个月至1年随访，随访期间观察组2例患者创面复发再次入院治疗，对照组9例患者创面复发再次入院治疗，观察组创面复发率显著低于对照组(7.7%，34.6%)(P < 0.05)，由此可见同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面复发率较低。KIM等[34]报道了一项关于脱细胞人真皮及皮肤移植物在下肢重建中的应用研究，研究显示27例患者30处伤口的样本参与了分析，在这些伤口中，29个显示成功植入，没有感染或挛缩，脱细胞人真皮显示出比其他人真皮类型更低的感染率。ÁLVARO-AFONSO等[35]对28项关于脱细胞同种异体真皮的RCT研究进行了回顾性分析，结果显示脱细胞同种异体真皮提高创面愈合率，但是缺乏大样本报道，另外对于具有严重合并症的患者未见报道。在此次研究中结果显示与文献报道具有一致性，数据显示对照组术后8例患者发生创面植皮修复区域感染，其中6例患者植皮区域组织坏死，植皮未成活，经二次手术修复，2例患者经过换药治疗后愈合；观察组术后2例发生感染，创面修复失败，经过换药治疗后愈合。
此次研究中观察组采用脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面，促进了移植皮片的成活，缩短了创面愈合时间，其修复的创面耐摩擦减少糖尿病足创面复发；相关研究中报道了脱细胞同种异体真皮的支架特性[36-37]，具有完整的超微结构，可恢复重建区域的微结构和生理功能[38]，但是需要进一步的基础实验来验证[39-40]。
此次研究存在以下局限性：①该研究是一项回顾性分析而非前瞻性研究；②该研究为单中心研究；③样本量小且只有1年的随访数据。后续将进一步开展前瞻性队列研究，在研究中将增加病理组织学这一直接证据来验证脱细胞同种异体真皮的支架特性，并且进行更长时间(如3年)的随访。
综上所述，采用脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面，为自体表皮成活及与真皮层进行紧密连接提供良好的条件，可促进创面愈合，而且有利于提高修复区皮肤的耐磨、耐压性能。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

脱细胞同种异体真皮与自体刃厚皮联合移植修复糖尿病足创面

Co-transplantation of acellular allogeneic dermis and autologous split-thickness skin for repairing diabetic foot wound

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