干细胞修复面神经损伤的作用与潜力

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1724

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (21): 3439-3444.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1724

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干细胞修复面神经损伤的作用与潜力

肖广庆¹，伦志刚¹，陈慧珍²，李爱民²

¹徐州医科大学研究生学院，江苏省徐州市 221004；²徐州医科大学附属连云港医院，江苏省连云港市 222002

修回日期:2019-01-28 出版日期:2019-07-28 发布日期:2019-07-28
通讯作者: 李爱民，主任医师，博士，教授，连云港市第一人民医院神经外科，江苏省连云港市222002
作者简介:肖广庆，男，1990年生，江苏省连云港市人，汉族，徐州医科大学神经外科在读硕士，主要从事干细胞增殖与分化及神经修复方面的研究。
基金资助:
连云港市第一人民医院青年英才基金(QN1702)，项目负责人：陈慧珍

Application and potential of stem cells in the repair of facial nerve injury

Xiao Guangqing¹, Lun Zhigang¹, Chen Huizhen², Li Aimin²

¹Graduate School of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China; ²Lianyungang Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University, Lianyungang 222002, Jiangsu Province, China

Revised:2019-01-28 Online:2019-07-28 Published:2019-07-28
Contact: Li Aimin, MD, Chief physician, Professor, Lianyungang Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University, Lianyungang 222002, Jiangsu Province, China
About author:Xiao Guangqing, Master candidate, Graduate School of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China
Supported by:
the Youth Talent Fund of Lianyungang First People’s Hospital, No. QN1702 (to CHZ)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
许旺细胞：主要分布在周围神经系统中神经元的突起周围，细胞形状不规则。许旺细胞是周围神经纤维的鞘细胞，它们排列成串，一个接一个地包裹着周围神经纤维的轴突，反复包卷形成同心圆板层，形成髓鞘。许旺细胞外表面有一层基膜，在周围神经再生中起重要作用。
3D打印技术：属于快速成形技术的一种，它是一种以数字模型文件为基础，运用粉末状金属或塑料等可黏合材料，通过逐层堆叠累积的方式来构造物体的技术。3D打印技术可以让细胞移植变得直接、高效，同时省去了移植支架，减少了免疫反应的来源，有望成为细胞疗法中的新型研究方案，用于人体组织的再生。

摘要
背景：面神经损伤极为常见，其治疗“金标准”自体神经移植具有一定的局限性，因此，干细胞疗法用于面神经损伤成为近些年的研究热点。
目的：从实验动物模型、组织工程应用及各类干细胞的特点和应用几个方面进行综述，阐述目前面神经损伤在基础研究方面的进展。
方法：检索2005至2018年期间收录在PubMed、中国知网、万方等数据库相关文章，检索词为“干细胞、组织工程、面神经”“stem cell、tissue engineering、facial nerve”，检索文献包括实验研究和综述，共纳入文献54篇。
结果与结论：用于面神经损伤修复研究方面的干细胞主要有神经干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪干细胞、牙源性干细胞、骨骼肌干细胞、嗅干细胞等，具有种类多、来源广、快速增殖和多元分化等特点，干细胞疗法具有极大的潜力在将来代替自体神经移植成为治疗面神经损伤的主要手段。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-4553-364X(肖广庆)

关键词: 神经干细胞, 骨髓间充质干细胞, 脂肪干细胞, 牙源性干细胞, 骨骼肌干细胞, 嗅干细胞, 面神经损伤, 替代疗法

Abstract:

BACKGROUND: Facial nerve injury is extremely common, and autologous nerve transplantation as its “gold standard” treatment has limitations. Therefore, stem cell therapy for facial nerve injury has become a hot topic in recent years.
OBJECTIVE: To elaborate the progress in basic experiments of stem cells in the repair of facial nerve injury, by describing the characteristics and applications of experimental animal models, tissue engineering and various stem cells.
METHODS: PubMed, CNKI, and WanFang databases were retrieved for relevant articles published from 2005 to 2018. The keywords were “stem cell, tissue engineering, facial nerve” in Chinese and English. Literature regarding relevant experimental research and reviews was searched, and finally 54 articles were included.
RESULTS AND CONCLUSION: Stem cells used in facial nerve injury repair mainly include neural stem cells, bone marrow mesenchymal stem cells, adipose stem cells, odontogenic stem cells, skeletal muscle stem cells, and olfactory stem cells, which are characterized by various types, wide sources, rapid proliferation and multi-directional differentiation. Stem cell therapy has great potential to replace autologous nerve transplantation and become the main treatment for facial nerve injury in the future.

Key words: neural stem cells, bone marrow mesenchymal stem cells, adipose-derived stem cells, odontogenic stem cells, skeletal muscle stem cells, olfactory stem cells, facial nerve injury, alternative therapy

中图分类号:

肖广庆，伦志刚，陈慧珍，李爱民 . 干细胞修复面神经损伤的作用与潜力[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(21): 3439-3444.

Xiao Guangqing, Lun Zhigang, Chen Huizhen, Li Aimin. Application and potential of stem cells in the repair of facial nerve injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(21): 3439-3444.

图/表（结果） 3

2.1 面神经损伤研究实验动物模型的应用 目前学者们使用灵长类、犬、家兔、猪、大鼠等建立了面神经损伤动物模型。灵长类、犬、猪等体型较大的动物相对来说面神经粗长，在实验中容易进行神经手术方面的操作，但需要较大的经费支持，术后动物管理难度也相对较大，因此运用并不广泛。家兔、大鼠等小型动物为目前基础实验应用较多的对象，但综合比较来看，大鼠是最为理想的实验动物，目前在面神经损伤修复基础实验中运用最为广泛，其优点是体型小、易于操作、便于管理，除了具有损伤修复和抗感染能力强之外，大鼠面神经的走行、分布和功能均和人类高度相似，术后的行为学改变也相对明显，便于术后评估，特别适合用于面神经损伤的研究。以大鼠为例，面神经损伤模型的建立主要集中在出颅段的主干及面部终末分支上^[4]，见图2，因主干较短，适合做夹闭、烧灼、切断损伤，离断缺损模型操作难度相对较大。大鼠面部终末分支主要包括耳睑神经、颊肌神经和下颌缘神经，耳睑神经相对较短，不利于操作，而颊肌神经和下颌缘神经较长，适合做离断缺损模型。主干损伤模型术后行为学表现相对明显，可用改良Most’s法进行术后行为学检测^[5]，见表1。分支损伤模型术后行为学变化较主干损伤差，可进行术后单一指标的行为学检测，有研究对面神经颊支进行离断缺损修复实验^[6]，术后仅通过晶须运动来进行行为学评估。

2.2 组织工程的应用 组织工程的核心是建立由细胞和生物材料构成的三维空间复合体，对病损组织进行形态、结构和功能的重建并达到永久性替代，其在面神经损伤实验研究应用中主要体现在移植支架及生物技术两个方面。目前，干细胞修复面神经损伤的主流研究方法是利用支架辅助干细胞移植，来替代自体神经移植作为轴突靶向生长的结构，见图3。支架的应用主要包括源自脉管系统的动静脉导管和一些生物可吸收性材料，特点是移植后可以在体内被降解吸收，从而降低移植排斥反应，同时为移植干细胞营造一个良好的微环境，为干细胞增殖、分化、代谢、营养交换等提供空间^[7]，还可以减少干细胞的流失以及外部因素的干扰等。目前，应用到面神经损伤修复实验中的支架材料主要有脱细胞动静脉导管^[8]、壳聚糖、聚乙醇酸、胶原蛋白、纤维蛋白等。除了支架应用之外，一些生物技术也参与到干细胞修复面神经损伤研究中，如3D贴片移植系统可以将干细胞制成球形薄片用于移植^[9]；3D打印技术可以使干细胞累叠成生物导管用于神经修复等^[10]。生物技术主要是将干细胞进行处理，使干细胞演变成生物材料的同时还保留着干细胞的特性，然后直接用于面神经损伤修复，从而提高干细胞的移植效果。

2.3 各类干细胞的特点及其在面神经损伤修复中的相关研究

2.3.1 影响干细胞移植修复面神经损伤的因素 干细胞修复面神经损伤是一个既复杂又漫长的过程，在移植过程中，有许多因素可以影响面神经的再生^[11]，包括损伤的部位和程度、干细胞移植的时间窗、干细胞的分化状态等都会影响其效果。另外，各种神经营养因子如脑源性神经营养因子、神经营养因子3、胶质细胞源性神经营养因子和睫状神经营养因子等也可以改善干细胞修复面神经损伤的效果，还有研究表明富血小板血浆也可以促进干细胞对面神经损伤的修复效果^[12]。总之，组织工程与干细胞联合应用修复面神经损伤具有较好的发展前景^[13]。

2.3.2 神经干细胞 胚胎期哺乳动物神经干细胞主要分布于海马、脑室下区、纹状体和皮质，成年哺乳动物神经干细胞主要分布于侧脑室的下室区和海马齿状回的颗粒下层^[14-15]。神经干细胞在面神经修复中的应用是许多研究的重点，其可以分化成为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞^[16]，在特定的条件下也可以诱导分化为许旺细胞^[17]。神经干细胞移植具有可塑性强、高迁移率和低免疫原性等优点，但其需要在哺乳动物的大脑内取材，来源相对局限，因此在临床试验中开展相对较难，临床研究应用价值有限。Guo等^[18]用含有胶原蛋白、神经生长因子和神经干细胞的壳聚糖导管移植治疗家兔面神经10 mm缺损，移植12周后进行电生理、组织学、免疫组织化学检测，其修复面神经再生效果明显优于不含神经干细胞的对照组，并且与自体神经移植组效果相似，证实了神经干细胞可以作为面神经损伤修复的种子细胞。Shi等^[19]利用表达胶质细胞源性神经营养因子基因的慢病毒转染神经干细胞，转染后的神经干细胞与聚乙醇酸导管复合移植治疗大鼠面神经横断损伤，12周后进行电生理、免疫组织化学染色和神经形态学分析，结果发现胶质细胞源性神经营养因子转染神经干细胞可以明显提高再生神经轴突的数量，对面神经损伤修复的效果优于未转染神经干细胞，该研究表明，神经干细胞可以促进面神经损伤的修复，胶质细胞源性神经营养因子可以提高神经干细胞对神经损伤的修复效果。

2.3.3 骨髓间充质干细胞 骨髓间充质干细胞是一类存在于骨髓中且具有高度自我更新和多向分化潜能的干细胞，在体内或体外特定的诱导条件下，可以向脂肪、骨、肌肉及神经等多种组织细胞分化，也可以诱导分化为许旺细胞表型细胞，支持神经再生，其特性与许旺细胞很相似^[20]。与神经干细胞相比，骨髓间充质干细胞的增殖分化能力相对较低，但其来源于骨髓，更易获得，取材相对方便，移植后不良反应小，在传代多次后仍然具有干细胞的特性^[21]，其缺点是采集过程具有侵入性和痛苦性，同时细胞增殖能力受供者年龄的影响，但骨髓间充质干细胞仍然是目前用于面神经损伤研究的重要种子细胞。Wang等^[22]以自体静脉导管为支架将骨髓间充质干细胞和转分化后具有许旺细胞表型的骨髓间充质干细胞移植到家兔1 cm面神经缺损模型中，4周后进行行为学、免疫组织化学以及形态学检查分析，结果发现移植具有许旺细胞表型的骨髓间充质干细胞组家兔面神经损伤部位更早地出现神经元以及更多数量的髓鞘轴突，8周后利用RT-PCR技术检测发现具有许旺细胞表型的骨髓间充质干细胞组家兔面神经损伤部位的髓鞘蛋白mRNA水平高于骨髓间充质干细胞组，该研究表明，与正常的骨髓间充质干细胞相比，具有许旺表型的骨髓间充质干细胞可以加速横断神经轴突再生，达到更好的修复效果。Costa等^[23]将骨髓间充质干细胞或分化后具有许旺细胞表型的骨髓间充质干细胞联合自体神经填充的聚乙醇酸导管移植到大鼠面神经下颌支损伤模型中，6周后进行轴突形态测量和复合肌肉动作电位分析，发现骨髓间充质干细胞组和具有许旺表型的骨髓间充质干细胞组面神经轴突数量以及动作电位振幅均优于未移植细胞组，且具有许旺表型的骨髓间充质干细胞对损伤神经的修复效果优于骨髓间充质干细胞。

2.3.4 脂肪干细胞 脂肪干细胞来源于脂肪组织，是相对于骨髓间充质干细胞来说具有更高增殖和分化潜力的干细胞^[24]，在一定条件下可以分化成许多有特定功能的细胞。因哺乳动物体内脂肪含量丰富，可以通过微创手术获得，便于提取，因此脂肪干细胞具有侵入性小、来源相对广泛等特点，适合用于自体移植，与骨髓间充质干细胞一样，脂肪干细胞也可以分化为具有许旺细胞表型细胞，同样具有移植后不良反应小的特点，同时脂肪干细胞可以释放许多生长因子，促进内源性许旺细胞的聚集^[25]，有利于神经的修复和再生；缺点是脂肪干细胞的活性受来源部位、脂肪层以及供者年龄的影响^[26]。在面神经乃至整个神经系统领域中，脂肪干细胞都具有极大的研究价值，也是目前常用于面神经损伤修复研究的种子细胞之一。Ghoreishian等^[27]将来源于混种狗自体脂肪干细胞填充于聚四氟乙烯管并用藻酸盐水凝胶固定，移植修复狗7 mm面神经缺损，12周后发现实验组轴突数量、神经传导速度和神经动作电位的最大振幅明显高于对照组，证实脂肪干细胞可以从功能的角度促进损伤面神经的恢复。Watanabe等^[28]将未分化的脂肪干细胞、分化的脂肪干细胞以及许旺细胞植入胶原凝胶中，修复7 mm大鼠面神经缺损，13周后经形态学定量分析发现3组大鼠面神经功能恢复接近自体神经移植，该研究表明3种细胞具有类似的神经再生潜力。Kamei等^[29]利用脂肪干细胞联合聚乙醇酸导管通过介入跳跃移植技术将大鼠夹闭损伤的面神经主干与同侧舌下神经连接起来，术后13周进行生理学和组织病理学评估，结果发现面神经主干与同侧舌下神经之间的导管内出现神经再生且脂肪干细胞对神经的再生具有促进作用，所有治疗组都显示出再生的神经纤维，由舌下神经核和面神经核双重支配，该研究成果表明，脂肪干细胞联合聚乙醇酸导管可以促进神经再生，介入跳跃移植技术也是一种可以用于修复神经损伤的方法。

2.3.5 牙源性干细胞 牙源性干细胞具有类似间充质干细胞的特性，包括自我更新和多向分化潜能。牙源性干细胞包括牙髓干细胞^[30]、牙龈间充质干细胞、来自人体脱落乳牙的干细胞、来自根尖乳头的干细胞和牙周韧带干细胞等^[31]。牙源性干细胞来源于牙周组织，资源丰富，临床应用潜力大，除了具有高度自我更新和多向分化特性外，还具有易获得性和侵入性小等优点。在特定刺激的存在下，牙源性干细胞可以分化为成骨细胞^[32]、脂肪细胞和肌原细胞等各种细胞类型。Sasaki等^[33]将嵌入胶原凝胶中的牙髓干细胞联合聚乳酸管移植到大鼠面神经颊支7 mm损伤模型中，移植5 d后免疫荧光染色发现聚乳酸管中出现轴突再生，移植9周后免疫荧光染色检测发现再生神经中出现大量轴突，证实了牙髓干细胞联合聚乳酸管的应用可以促进神经再生。另外，牙源性干细胞还可以通过诱导分化成神经系干细胞用于面神经损伤的修复，有研究指出这种诱导分化后的神经系干细胞在周围神经修复中拥有更好的效果^[34]。Zhang等^[35]将牙龈间充质干细胞通过一种非遗传方法诱导成神经嵴类干细胞，用诱导后的神经嵴类干细胞与神经导管组合移植修复大鼠面神经损伤，证实了牙龈间充质干细胞衍生的神经嵴类干细胞可以促进面神经再生，有可能成为组织工程的种子细胞，替代自体神经移植改善周围神经的再生。在Zhang等^[36]的另一项研究中，运用3D生物打印技术将牙龈间充质干细胞球制成导管状的神经构建体^[10]，见图4，利用这种神经构建体移植修复大鼠面神经颊支的节段性缺损，移植后第7周神经构建体移植组大鼠的行为学评分高于硅胶管对照组，移植后12周神经构建体移植组肌肉动作电位与自体神经移植组类似，该研究证实运用3D生物打印技术制成的牙龈间充质干细胞神经构建体具有促进大鼠面神经损伤再生的效果。Pereira等^[37]用人体脱落乳牙干细胞联合聚乙醇酸管并结合自体神经移植修复大鼠面神经下颌支损伤模型，通过电生理和组织学评估移植效果，发现人体脱落乳牙干细胞可以促进面神经的再生，还能在体内分化为许旺细胞。

2.3.6 骨骼肌干细胞 骨骼肌干细胞存在于哺乳动物的骨骼肌中，能够持续自我更新、长期增殖和多向分化。骨骼肌干细胞可以在体内分化为肌源性、血管性以及神经系统细胞以提高组织重建^[38]，同时骨骼肌干细胞来源于肌肉，多能性受年龄的限制较小^[39]。目前，骨骼肌干细胞在神经修复方面的研究较少，但已广泛应用于肌肉、骨骼、心血管和泌尿系统疾病研究^[40]。Saito等^[41]运用3D贴片移植系统将骨骼肌干细胞制成球形薄片^[9]，移植修复大鼠面部大面积面神经-血管网缺损，8周后进行改良Most’s法行为学评分^[5]、电生理以及免疫组织化学评估，发现移植的干细胞薄片显著促进大鼠面神经运动功能、神经动作电位的传导以及神经血管形态的恢复，该研究证明了骨骼肌干细胞移植可以促进面神经的再生，移植的骨骼肌干细胞还可以分化为许旺细胞、神经内膜细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。

2.3.7 嗅干细胞 嗅干细胞存在于嗅上皮、嗅黏膜、嗅球、嗅鞘等部位，具有易于获取，安全性高等优点，另外，除了具有优异的再生和分化能力外，嗅干细胞还可以表达神经生长因子受体。有研究表明移植后的嗅干细胞可以产生细胞外基质受体^[42]，具有极大地潜力成为面神经损伤修复的种子细胞。Batioglu-Karaaltin等^[43]从人类嗅黏膜中分离培养出嗅干细胞，将嗅干细胞通过导管移植修复大鼠面神经2 mm缺损，术后进行晶须运动和电生理检测评估移植效果，发现移植的嗅干细胞可以促进大鼠晶须运动功能恢复，大鼠神经动作电位振幅也明显优于未移植细胞组，该研究表明，嗅干细胞具有促进面经损伤再生的能力，其可以作为组织工程的种子细胞，用于基础乃至临床试验的研究。

2.3.8 胚胎干细胞 相较于成体干细胞，胚胎干细胞具有更强的增殖及分化能力，能够分化成其他的干细胞系，还能高效的分化为许旺细胞^[44]，因此，胚胎干细胞潜力巨大，但其来源有限，具有伦理限制，胚胎干细胞还具有形成畸胎瘤的倾向^[45]，这些不足限制其在基础研究及临床试验中的应用。

2.3.9 其他类干细胞 还有一部分干细胞目前在面神经损伤修复实验中应用的很少，但也极具研究价值，如诱导多能干细胞和脐血干细胞等。诱导多能干细胞具有与胚胎干细胞相似的特性，能够诱导分化成各种体细胞类型^[46]，可以从自身的体细胞中重新编程获得，移植排斥反应小^[47]，在中枢和周围神经系统的动物模型中都具有再生潜力^[48]，与胚胎干细胞相比，也不存在伦理限制^[49]。脐血干细胞来源于脐血^[50]，资源丰富，便于采集，对胎儿及产妇并无危害，与成人外周血相比，脐血具有丰富的造血干细胞及间充质干细胞，且更为原始，增殖分化能力更强，移植后受者的排斥反应小，但因其在脐血中的绝对值偏低，限制了它在临床中的应用。此外，像毛囊干细胞、羊水间充质干细胞、经血干细胞等都具有极其广阔的应用前景。

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