国产可降解涂层西罗莫司洗脱支架临床应用的可行性和价格优势

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.06.022

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
药物洗脱支架：也可称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发挥生物学效应。文中的药物洗脱支架列举了2种，即Tivoli支架和Endeavor支架。其中Tivoli支架为新型的西罗莫司药物洗脱支架，骨架为钴铬合金，支架壁厚度为0.003 1英寸，采用开环设计，金属覆盖率为14.06%，生物可降解涂层包含西罗莫司，聚合物为聚乳酸-羟乙酸共聚物，载药量为2.2 μg/mm²，药物涂层可在6个月内完全降解吸收。Endeavor支架涂层为zotarolimus(ABT-578)药物，支架还涂有磷酸胆碱聚合物有较高的生物相容性，其载药量为10 μg/mm²。
主要不良心脏事件：通常用于心血管研究的终点，是一个由临床事件组成的复合体，通常包括反应安全性和有效性的终点。文中的主要不良心脏事件指的是急性心肌梗死、急性心力衰竭、再次血运重建、总心脏死亡率等。在对比2种支架的安全性、有效性过程中引用主要不良心脏事件这项指标可以更为客观的反应研究结果。

背景：国产可降解涂层西罗莫司洗脱支架(Tivoli支架)具有价格低廉的优势，其价格仅为进口左他莫司洗脱支架(Endeavor支架)的一半左右。Tivoli支架逐渐被广泛应用于临床，其安全性和有效性将被逐渐认可。
目的：探讨国产Tivoli支架临床应用的可行性及对比进口Endeavor支架的价格优势。
方法：选择2006年1月至2016年1月天津市职业病防治院(工人医院)心内科收治的共110例冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，随机分为2组，分别接受Tivoli支架和Endeavor支架治疗。观察2组患者的手术即刻成功率，术前及术后1周血清C-反应蛋白水平，术后8个月冠状动脉造影结果，术后270 d时的主要不良心脏事件及支架内血栓事件的发生率。
结果与结论：①2组支架植入成功率均为100%；Tivoli支架患者植入术前与术后1周患者血清C-反应蛋白水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)；②术后8个月，Tivoli组和Endeavor组造影随访率分别为93%(52/56)和93%(50/54)，支架内再狭窄的发生率分别为11%(8/52)和3%(2/50)(P=0.370)；③术后270 d时随访率为100%，2组均无死亡、心肌梗死和血栓事件发生，主要不良心脏事件的发生率分别为11%(6/56)和7%(4/54)(P=1.000)，均为靶病变血运重建；④结果说明，Tivoli支架在冠状动脉病变临床应用中的短期及中期疗效、生物相容性及安全性与进口左他莫司洗脱支架相似，因此其价格优势更加明显。

ORCID:0000-0002-3793-737X(安雅芳)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 西罗莫司, 支架, 可降解, C-反应蛋白, 冠状动脉造影, 主要不良心脏事件, 支架内血栓

Abstract:

BACKGROUND: The homemade sirolimus-eluting stent with biodegradable coating (Tivoli stent) is cheaper than the imported zotarolimus-eluting stent (Endeavor stent) by half. Tivoli stent has been widely applied in clinic gradually, and its safety and efficacy will be recognized.
OBJECTIVE: To explore the feasibility and price advantage of the Tivoli stent versus Endeavor stent.
METHODS: 110 patients with coronary heart disease in Tianjin Occupational Diseases Prevention and Therapeutic Hospital (Tianjin Workers’ Hospital) from January 2006 to January 2016 were selected and randomly allotted to two groups, followed by treated with Tivoli or Endeavor stents, respectively. The procedural success rate, the serum level of C-reactive protein before and 1 week after treatment, coronary angiographic results at 8 months after treatment, as well as the incidence of major adverse cardiac and stent thrombosis events during the 270-day follow-up were observed.
RESULTS AND CONCLUSION: The successful rate of stent implantation was 100% in both groups. The serum level of C-reactive protein in the patients subjected to Tivoli stent before and 1 week after operation showed no significant difference (P > 0.05). The rate of angiographic follow-up in the Tivoli and Endeavor groups was respectively 93% (52/56) and 93 (50/54), and the rate of in-stent stenosis was 11% (8/52) and 3% (2/50) (P=0.370) at 8 weeks postoperatively. All the patients were followed up for 270 days, and there was no death, myocardial infarction or stent thrombosis; the incidence of major adverse cardiac events due to the target lesion revascularization was 11% (6/56) in the Tivoli group and 7% (4/54) in the Endeavor group( P=1.000). These results suggest that the short- and mid-term efficacy, biocompatibility and safety of Tivoli stents are similar with those of Endeavor stents, so the price advantage stands out.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Sirolimus, Stents, C-Reactive Protein, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

安雅芳. 国产可降解涂层西罗莫司洗脱支架临床应用的可行性和价格优势[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(6): 946-951.

An Ya-fang. Homemade sirolimus-eluting stent with biodegradable coating: feasibility and price advantage[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(6): 946-951.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析按意向性处理，纳入冠状动脉粥样硬化性心脏病须行支架治疗的患者110例，随机分成2组，全部进入结果分析，无脱落。分组流程图见图1。

2.2 一般临床资料 2组间年龄、性别构成、冠心病家族史、目前用药情况、危险因素、既往有无冠心病病史、既往经皮冠状动脉支架植入史左心室射血分数的差异均无显著性意义(P均>0.05)，见表1。

2.3 病变特征 Tivoli组有靶病变86处，Endeavor组有70处。2组靶血管病变特征包括(血管类型、病变长度、最小管腔直径、直径狭窄程度及靶病变的类型)等的差异均无显著性意义(P均>0.05)，见表2。

2.4 支架植入情况 2组分别植入支架82和70枚，且2组经皮冠状动脉支架植入成功率均为100%，无靶血管并发症发生。Tivoli组术后支架内最小管腔直径显著小于Endeavor组(P < 0.05)，2组间病变节段内最小管腔直径、直径狭窄程度及支架直径、支架长度、预扩张球囊使用及术后即刻管径获得的差异均无显著性意义(P均>0.05)，见表3。

2.5 随访结果及不良事件通过实验室检查化验结果，2组患者冠脉支架植入后急性期内C-反应蛋白水平均明显升高，并且C-反应蛋白升高的峰值在术后48 h，于术后7-12 d复查发现C-反应蛋白水平恢复正常，与植入冠脉支架前比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表4。

2组术后30，90，180，270 d的临床随访率均为100%。2组均无院内心源性死亡、急性心肌梗死及靶病变再次血运重建。其中Tivoli组的心绞痛再发的发生率为11%(6/56)，Endeavor组为9%(5/54)，2组间差异无显著性意义(P > 0.05)。通过临床观察及复查冠脉造影发现2组均无急性、亚急性和晚期血栓事件发生。

2.6 术后8个月冠脉造影结果 Tivoli组术后8个月冠脉造影随访率为93%(52/56)，Endeavor组为93%(50/54)。2组间支架内再狭窄率及最小管腔直径的差异均无显著性意义(P均>0.05)，见表5。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照试验。

1.2 时间及地点于2006年1月至2016年1月在天津市职业病防治院(工人医院) 心内科完成。

1.3 材料 Tivoli支架(北京易生科技有限公司)是一种新型的西罗莫司洗脱冠状动脉支架，为独特开环设计的钴铬合金平台，生物可降解涂层包含西罗莫司，聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，载药量为2.2 μg/mm²。药物释放动力学数据显示约80%的药物在1个月内释放，涂层在6个月内完全降解吸收^[4]。

Endeavor支架(进口左他莫司洗脱支架)是美国美敦力公司(Medtronic)生产的冠脉支架系统(Endeavor), 载药量为10 μg/mm²，药物涂层为zotarolimus(ABT-578)药物，支架还涂有磷酸胆碱聚合物，有较高的生物相容性^[5]。

1.4 对象纳入2006年1月至2016年1月天津市职业病防治院(工人医院)收治的冠状动脉粥样硬化性心脏病须行支架治疗的患者110例，均获随访。按随机数字表法分为2组，Tivoli组56例，Endeavor组54例。

纳入标准：①年龄≥20岁；②冠状动脉病变根据美国心脏病协会/美国心脏协会(ACC/AHA)标准分型：靶病变狭窄≥75%；③靶血管病变≤2个；④靶血管病变长度<40 mm；⑤支架直径范围为2.5-4.0 mm。

排除标准：①完全闭塞的病变、左主干病变、开口部位病变、冠状动脉旁路移植血管、分叉病变(分叉开口病变的直径≤2.5 mm)、支架内再狭窄等复杂冠脉病变；②急性心肌梗死2周以内；③靶病变内已有血栓形成且未能及时处理；④左心室射血分数≤0.4；⑤血清肌酐>186 µmol/L；⑥既往6个月内植入支架和(或)靶血管已植入支架者；⑦对氯吡格雷、阿司匹林、肝素有禁忌证及对上述药物及硝酸甘油、不锈钢、药物涂层成分、对比剂过敏；⑧患者及家属依从性差。

治疗方案经医院伦理委员会审批通过并严格遵守生命医学研究的伦理原则，即维护患者的生命尊严，尊重患者及家属的自主权，知情同意。入选患者及家属均完全自愿并已签署手术知情同意书。

1.5 方法

1.5.1 经皮冠状动脉支架植入方法介入手术按照指南标准进行^[6]。介入治疗策略由术者随机决定，选择植入Tivoli支架(北京易生科技有限公司)或进口左他莫司洗脱支架(Endeavor支架)亦由术者随机决定，且每例患者只允许接受同一种药物洗脱支架。经皮冠状动脉支架植入成功标准亦参照介入手术指南标准。

1.5.2 药物治疗经皮冠状动脉支架植入患者至少于术前6 h口服负荷剂量的阿司匹林肠溶片300 mg(拜耳制药)和氯吡格雷300 mg(泰嘉，深圳信立泰药业股份有限公司)，如为急诊手术则术前立即给予氯吡格雷600 mg^[7]，维持剂量为阿司匹林肠溶片300 mg/d和氯吡格雷75 mg/d；氯吡格雷75 mg/d服用时间为6-12个月；阿司匹林100 mg/d服用时间为终身服用。每例患者支架植入前均静脉注射普通肝素8 000-10 000 U，手术时间每增加1 h，追加普通肝素1 000 U。术后予以皮下注射低分子肝素4 100 U，每12 h 1次，至少7 d。

1.5.3 研究终点及本研究相关定义研究终点定义为经皮冠状动脉支架植入成功率、术前及术后1周血清C-反应蛋白水平、术后8个月造影、随访270 d发生主要不良心脏事件^[8]、支架内血栓事件及再狭窄等。

经皮冠状动脉支架植入成功定义为残余狭窄小于10%，同时前向血流为TIMI 3级、无重要边支闭塞、无影响血流的夹层存在、无可见血栓及末梢闭塞，且术后住院期间未发生主要不良心脏事件。

再狭窄根据冠状动脉造影结果进行定量冠状动脉造影分析如支架内或支架两端各5 mm内管腔狭窄程度>50%则定义为再狭窄。

主要不良心脏事件包括总死亡、心源性死亡、卒中、心绞痛再发、非致死性心肌梗死等。心肌梗死定义为心脏标志物水平超过正常值的2倍以上。

支架内血栓事件的诊断标准参照美国和欧洲学术联盟(ARC)的定义^[9]。支架内血栓分为明确的、很可能的和可能的3类：①明确的支架血栓：冠状动脉造影证实支架植入部位和支架边缘部(近、远端5 mm 节段)存在血栓，同时患者在冠状动脉造影48 h内出现急性冠状动脉综合征症状；②很可能的支架血栓：术后30 d内发生不明确的死亡；术后任何时间内，发生支架植入血管所支配心肌区域的心肌梗死；③可能的支架血栓：术后30 d任何时间内发生难以解释的死亡。按经皮冠状动脉支架植入后血栓的发生时间分为急性(<24 h)、亚急性(24 h-30 d)、晚期(>30 d且≤1年)和极晚期(>1年)血栓。

1.6 主要观察指标由术者或助手填写病例报告表，记录患者的经皮冠状动脉支架植入手术过程及药物治疗情况；术后30，90，180，270 d通过电话、微信、门诊或再住院进行临床随访。同步记录系统为ComboLab系统。

1.7 统计学分析采用SPSS 17.0统计学软件处理数据。计量资料以x(_)±s表示，计数资料以例数和%表示，2组间计数资料比较采用χ²检验。

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讨论

随着人口老龄化日益加速，心血管疾病发生率也在不断上升，预计到2020年，因心血管疾病死亡人数将占全球死亡人数的50%，达到2 500万人/年，因此心血管疾病的防治已成为国内外医学界关注的重点^[10-12]。据WHO统计，目前急性冠脉综合征是世界上最常见的死亡原因之一，近年更有逐年增长的趋势。

对于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病，广大医学工作者不断地寻求其治疗的有效手段。随着对冠心病病理生理学发病机制的逐步认识和完善，目前在药物治疗领域已有了长足进步，对于冠心病原位病因的治疗正在大踏步的进展。

药物治疗从以往的单一化硝酸甘油、阿司匹林到现在的冠心病多种新药的临床应用，及针对病因治疗他汀类药物的广泛应用^[13]。随着循证医学的不断强化，在冠心病的经皮冠状动脉支架植入围手术期的药物管理也得到进一步规范，他汀类药物在须行经皮冠状动脉支架植入患者中的应用也越来越受到关注。规范应用药物治疗在经皮冠状动脉支架植入术后可以有效地预防主要不良心脏事件^[14]。其实，在经皮冠状动脉支架植入术后对患者进行康复性指导并且是有针对性地指导亦应引起足够重视，正确地康复锻炼甚至可以有效预防主要不良心脏事件^[15-19]。

冠状动脉介入治疗具有操作简便、创伤小、术后恢复快等独特优点。近年来，随着技术和器械的不断进步，目前已经成为治疗急性冠脉综合征的重要手段^[20]。近年来，人们对血管内再狭窄发生的机制、影响因素进行了较多的研究，对冠状动脉内支架的性能改进和表面修饰是防止血管内再狭窄的主要途径，药物涂层支架应运而生^[21]。虽然永久聚合物涂层具有致炎性和致血栓形成的危险^[22]，但是药物洗脱支架的出现仍然成为冠心病介入治疗的重要里程碑之一。药物洗脱支架通过在释放药物，有效的抑制细胞增生及阻止血管弹性回缩，抑制血管平滑肌迁移和内皮生长，发挥药理作用的同时，又避免了全身不良作用，从而达到改善支架术后疗效的目的，使经皮冠状动脉支架植入术后再狭窄率降至10%以下。近年来的相关研究表明术后6个月的支架内血栓发生率为0.4%-4.2%^[23-24]；Kimura等^[25]研究表明，第1代药物洗脱支架植入后5年或5年以上，血栓形成及靶病变血运重建等危害可持续存在。所以目前认为改进药物洗脱支架设计工艺可能成为更有效的从根源上减少迟发性支架血栓发生的方法^[26]。改良方法主要围绕支架骨架、涂层物质和药物。药物涂层支架可局部传递增生或免疫抑制药物，具有预防支架内再狭窄的作用；而载药层的聚乳酸-羟乙酸共聚物植入体内6个月内可完全降解吸收，具备良好的生物相容性、扩张性能、足够的支撑力和柔韧性，易弯曲、表面积小和符合流体力学等特征的药物洗脱支架可被认为是性能良好^[27]。

有研究显示，许多血管炎性标志物对心血管疾病的风险具有预测意义^[28-29]，比如高敏C-反应蛋白与冠心病患者冠脉病变程度及支架植入后再狭窄呈正相关，可以成为支架植入术后再狭窄监测的指标^[30]。Nagaya等^[31-34]通过研究对比30例患者急性心肌梗死发作后的第2，7，14，30天测定血浆脑钠钛，证实脑钠钛为预测急性心肌梗死后左室重构的程度。

支架术后的冠状动脉造影检查能更直观地反映支架植入术后的效果^[35]。 Endeavor是美国美敦力公司(Medtronic)推出的新一代药物涂层支架^[36]，故该临床研究选择目前公认的安全性较好、临床疗效肯定的Endeavor支架作为对照，2组均无美国和欧洲学术联盟定义的心源性死亡、急性心肌梗死及靶病变再次血运重建等主要不良心脏事件，提示Tivoli支架与Endeavor支架一样具有良好的安全性。本文结果初步证明，国产Tivoli支架在冠状动脉病变中的短期、中期疗效及安全性与进口Endeavor支架相当，且具有价格低廉的优势，其价格仅为进口Endeavor支架的一半左右。对于非特异的冠心病患者，有资料表明Tivoli支架的优势仍然存在^[37-38]。

但文章选择样本量小，不完全是随机双盲对照，不能推广到所有复杂冠脉病变^[39]，未应用血管内超声等客观检查手段评估支架贴壁情况及血管内膜覆盖情况，此外随访时间较短，晚期、极晚期血栓发生率及远期疗效还不清楚，尚需要多中心、前瞻性、大样本临床随机试验的长期随访结果进一步证实。

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