4种药物干预治疗骨质疏松模型大鼠骨三点弯曲力学特性的对比分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.012

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (46): 7440-7444.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.012

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4种药物干预治疗骨质疏松模型大鼠骨三点弯曲力学特性的对比分析

杨琦¹，彭传刚²，王野¹，王强³

1吉林大学中日联谊医院妇产科，吉林省长春市 130000；吉林大学第二医院，2骨科，3妇产科，吉林省长春市 130026

收稿日期:2015-09-17 出版日期:2015-11-12 发布日期:2015-11-12
通讯作者: 王强，博士，副主任医师，吉林大学第二医院妇产科，吉林省长春市 130026
作者简介:杨琦，女，1980年生，吉林省长春市人，汉族，2004年吉林大学毕业，硕士，主治医师，主要从事女性卵巢功能与骨质疏松及其他组织功能变化的研究。

Three-point bending mechanical properties of the bone in a rat model of osteoporosis after treatment with four kinds of drugs

Yang Qi¹, Peng Chuan-gang², Wang Ye¹, Wang Qiang³

1Department of Obstetrics and Gynecology China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130000, Jilin Province, China; 2Department of Orthopedics, Second Hospital of Jilin University, Changchun 130026, Jilin Province, China; 3Department of Obstetrics and Gynecology, Second Hospital of Jilin University, Changchun 130026, Jilin Province, China

Received:2015-09-17 Online:2015-11-12 Published:2015-11-12
Contact: Wang Qiang, M.D., Associate chief physician, Department of Obstetrics and Gynecology, Second Hospital of Jilin University, Changchun 130026, Jilin Province, China
About author:Yang Qi, Master, Attending physician, Department of Obstetrics and Gynecology China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130000, Jilin Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：力学性能指标是评价药物治疗骨质疏松动物模型效果的重要方法，以3点弯曲力学性能指标评价多种药物治疗老龄雌性骨质疏松模型动物的效果鲜有报道。
目的：以大鼠骨3点弯曲力学性能指标评价骨质疏松模型大鼠经丹杞颗粒、结合性雌激素、依普拉芬及αD3干预的效果。
方法：Wistar雌性大鼠48只分为6组，除正常组外，采用以去双侧卵巢的方法复制老龄骨质疏松大鼠模型。丹杞颗粒干预组每日给服丹杞颗粒0.9 g/kg，普拉芬干预组每日给服依普拉芬1 mg/kg，αD3干预组每日给服αD3 0.1 mg/kg，结合型雌激素干预组每日给服结合型雌激素0.3 mg/kg。以电子万能实验机对各组大鼠左、右侧胫骨进行3点弯曲力学性能测试。
结果与结论：丹杞颗粒、依普拉芬、结合型雌激素干预组胫骨最大载荷、最大应力、最大弯矩、最大应力及弹性模量大于模型组(P < 0.05)；αD3干预组最大载荷、最大应力、最大应变、弹性模量与模型组差异无显著性意义(P > 0.05)；丹杞颗粒干预组胫骨最大载荷、最大应力、最大应变与正常对照组比较差异无显著性意义(P > 0.05)。丹杞颗粒干预组、结合型雌激素干预组、依普拉芬干预组弯曲力学性能恢复较好,以丹杞颗粒干预组效果最好，αD3干预治疗组弯曲力学性能指标无明显恢复。结果说明以丹杞颗粒干预骨质疏松模型大鼠胫骨3点弯曲力学性能恢复效果最好。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 骨质疏松, 动物模型, 药物治疗, 弯曲, 力学特性

Abstract:

BACKGROUND: Mechanical property test is an important method for assessing the therapeutic effect of drug therapy in osteoporosis animal models. But there are rare reports on the three-point bending mechanical test for evaluating the therapeutic effects of a variety of drugs on a female rat model of senile osteoporosis.

OBJECTIVE: To explore the interventional effects of Danqi particles, premarin, ipriflavone and αD3 in a rat model of osteoporosis through the three-point bending mechanical test.

METHODS: Forty-eight female Wistar rats were randomized into six groups, and animal models of senile osteoporosis were made in all rats except for those in the normal control group. Then, the rats were given Danqi particles (0.9g/kg/d), ipriflavone (1 mg/kg/d), αD3 (0.1 mg/ka/d) and premarin (0.3 mg/kg/d) in the Danqi,

ipriflavone, αD3 and premarin groups, respectively. An electronic universal testing machine was used to perform the three-point bending mechanical test on the bilateral tibiae of rats.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the model group, the maximum load, maximum stress, maximum bending moment, maximum stress, elastic modulus of the tibia were significantly higher in the Danqi, ipriflavone and premarin intervention groups (P < 0.05). There were no significant differences in the maximum load, maximum stress, maximum strain and modulus of elasticity between αD3 and model groups (P > 0.05). There were also no significant differences in the maximum load, maximum stress and maximum strain between the Danqi and normal control groups

(P > 0.05). These findings indicate that Danqi, ipriflavone and premarin interventions have good achievements in the three-point bending mechanical test, and the Danqi particles have the best intervention effects. αD3 has no obvious effects on the three-point bending mechanical performance.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Osteoporosis, Tibia, Models, Animal, Biomechanics, Tissue Engineering

杨琦，彭传刚，王野，王强. 4种药物干预治疗骨质疏松模型大鼠骨三点弯曲力学特性的对比分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(46): 7440-7444.

Yang Qi, Peng Chuan-gang, Wang Ye, Wang Qiang. Three-point bending mechanical properties of the bone in a rat model of osteoporosis after treatment with four kinds of drugs[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(46): 7440-7444.

图/表（结果） 6

2.1 实验动物数量分析实验选用大鼠48只，分为6组，实验过程无脱失，全部进入结果分析。

2.2 各组大鼠胫骨弯曲实验弹性载荷、弹性应力、弹性挠度、刚性系数测试结果见表1。各组大鼠胫骨弯曲实验弹性载荷、弹性应力、弹性挠度、直方图见图1，各组大鼠胫骨弯曲实验弹性应变、刚性系数直方图见图2。各组大鼠胫骨弯曲实验最大载荷、最大弯矩、最大应力、最大应变、弹性模量实验结果见表2，各组大鼠胫骨弯曲实验最大载荷、最大挠度、最大应力直方图见图3，各组大鼠胫骨弯曲实验最大应变、弹性模量直方图见图4。

各组大鼠胫骨三点弯曲结果表明，骨质疏松动物模型组胫骨弹性载荷、弹性应力、弹性挠度、刚性系数小于正常对照组和丹杞颗粒干预组、依普拉芬干预组及结合型雌激素干预组；差异有显著性意义(P < 0.05)，αD3干预组与模型组弹性载荷、弹性应力、弹性挠度、刚性系数差异不显著(P > 0.05)，丹杞颗粒干预组大鼠胫骨弹性载荷、弹性应力、弹性挠度、刚性系数与正常对照组比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

各组大鼠胫骨三点弯曲结果表明，骨质疏松动物模型组胫骨最大载荷、最大弯矩、最大应力、最大应变、弹性模量小于正常对照组、丹杞颗粒干预组、依普拉芬干预组及结合型雌激素干预组，差异有显著性意义(P < 0.05)。αD3干预组最大载荷、最大应力、最大应变、弹性模量与模型组比差异无显著性意义(P > 0.05)。丹杞颗粒干预组大鼠胫骨最大载荷、最大应力、最大应变、弹性模量与正常对照组比差异无显著性意义(P > 0.05)。

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引言

骨的力学性能是发现与评价骨质疏松重要而直接的参考指标，国内外学者对骨质疏松的预防和治疗等进行了大量的研究^[1-13]，对骨质疏松模型动物骨的力学性能研究进行了大量的报道。王晓东等^[14]研究了雷奈酸锶对糖皮质激素诱导骨质疏松大鼠骨超微结构和骨生物力学特性的影响，得出了给予雷奈酸锶900 mg/(kg·d)灌胃对改善糖皮质激素诱导骨质疏松大鼠胫骨近端松质骨超微结构和骨生物力学特性效果显著的结论。

孙斌峰等^[15]以补肾密骨片对去卵巢骨质疏松大鼠胫骨生物力学的影响进行了研究，结果表明，与西药组和模型组比较，治疗4周后中药组胫骨抗弯强度和弹性模量显著增加(P < 0.05)，得出了补肾密骨片可以使去卵巢诱导骨质疏松大鼠的骨代谢恢复平衡的结论。

罗志强等^[16]对成年雌性绵羊12只行去势手术后饲养1年，测量去势前后腰椎骨密度。结果表明，去势1年后绵羊腰椎骨密度显著下降，差异有显著性意义(P < 0.05)，骨质疏松绵羊模型建立成功。空白组中各时间点之间的最大压缩应力(σult)和能量吸收值(EAV)差异均无显著性意义 (P > 0.05)，而磷酸钙骨水泥组中各时间点之间的最大压缩应力和能量吸收值差异也均无显著性意义(P > 0.05)；在同一时间点，磷酸钙骨水泥组螺钉的最大压缩应力能量吸收值均显著高于对照组(P < 0.05)，得出了磷酸钙骨水泥对骨质疏松椎体的即时强度和远期强度均有显著的强化效果，它对椎体的强化效果在体内是动态稳定的，为脊柱达到坚强骨性融合提供了良好的力学环境。磷酸钙骨水泥作为一种生物相容性好、可降解吸收、可促骨生成和机械强度好的材料具有广阔临床应用前景的结论。

以往的研究多以人尸体骨或骨质疏松模型动物骨为研究对象，也有以一两种药物等治疗骨质疏松模型动物后，取动物骨进行力学性能研究的报道。实验以去大鼠双侧卵巢的方法复制雌性大鼠骨质疏松动物模型，分别以中成药丹杞颗粒、结合型雌激素、依普拉芬、αD3干预治疗骨质疏松模型动物，于大鼠饲养16周后取大鼠胫骨进行三点弯曲力学测试，以大鼠骨3点弯曲力学性能指标研判骨质疏松模型动物以丹杞颗粒、结合性雌激素(倍美力片)依普拉芬及αD3干预治疗的效果。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2014年1至5月在吉林大学力学实验中心完成。

1.3 材料

实验动物：体质量285-298 g的6月龄Wistar雌性大鼠48只，由长春高新医学实验动物实验中心提供，许可证号：SCXK(吉)2003-00040。将48只大鼠随机分为正常对照组8只、骨质疏松动物模型组8只，骨质疏松动物模型以丹杞颗粒干预组8只，以αD3干预组8只，以结合型雌激素(倍美力)干预组8只，以依普拉芬干预组8只。所有动物均在鼠笼中饲养，大鼠自由摄食、饮水。

实验用药品：依普拉芬(武汉制药厂)；中成药丹杞颗粒(邯郸摩罗丹制药有限公司)；αD3(昆明贝克若顿制药有限公司)；结合型雌激素(商品名倍美力，苏州立达制药有限公司)。实验装置：长春试验机研究所生产的电子万能试验机。

1.4 实验方法除正常组外，所有雌性大鼠于0周摘除双侧卵巢建立骨质疏松动物模型。造模后，丹杞颗粒干预组动物每日给服丹杞颗粒0.9 g/kg，普拉芬干预组大鼠每日给服依普拉芬1 mg/kg，αD3干预组大鼠每日给服αD3 0.1 mg/kg，结合型雌激素干预组大鼠每日给服结合型雌激素0.3 mg/kg。

1.4.1 各组大鼠胫骨标本取样方法与试样加工方法各组大鼠饲养18周后以腹主动脉放血法处死，取大鼠左、右侧胫骨，用以生理盐水浸湿的纱布包裹大鼠左、右侧胫骨标本，置于-20 ℃冰箱内放存。标本存放2 d后，从冰箱内取出，在室温下自然解冻后，以读数显微镜测量各组大鼠左、右侧胫骨标本的长度和直径，试样长31.6-32.4 mm，直径1.97-2.06 mm。分别将每个胫骨试样两端置于外径为10 mm、内径为6 mm、深为5 mm的模具内，之后向磨具内填充稀释的牙托粉和快干胶；自然固化后待用。

1.4.2 大鼠胫骨三点弯曲实验方法分别将每个试样置于试验机的弯曲支座上，由于大鼠胫骨为生物黏弹性材料，所以实验前要对试样进行预调处理，实验按参考文献方法对每个试样预调处理后进行实验^[17-18]，驱动机器以5 mm/min的实验速度对试样施加弯矩，直到试样破坏。实验结束后打印机自动打印出每个试样的实验数据。

1.5 主要观察指标各组大鼠胫骨弯曲实验弹性载荷、弹性应力、弹性挠度、刚性系数测试结果。

1.6 统计学分析用Chicago，IL，USA SPSS16.0软件包进行数据分析，结果以x(_)±s表示，将实验数据用单因素方差分析方法进行统计分析，组间比较采用Sceffe法，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

在骨质疏松的研究中，体内动物实验被广泛使用，评价骨质疏松新药的有效性必须进行体内动物实验。通过观察药物对病理、实验动物的生理功能、生化指标及骨组织形态方面的影响，以判断药物对动物疾病的治疗效果。体内动物实验是对临床研究的补充，当药物主要作用是减少骨质疏松的脆性骨折倾向时，就难以用人体实验考察药物的作用效果，而通过动物实验的生物力学分析则能对药物进行评价^[19]。

实验结果表明，骨质疏松动物模型组胫骨最大载荷、最大应力、最大弯矩、最大应力、弹性模量显著低于正常对照组和以丹杞颗粒、依普拉芬、结合型雌激素治疗组(P > 0.05)。骨质疏松动物模型以αD3治疗组最大载荷、最大应力最大应变、弹性模量与模型组最大载荷、最大应力最大应变、弹性模量差异不显著(P > 0.05)。骨质疏松动物模型以丹杞颗粒治疗组大鼠胫骨最大载荷、最大应力、最大应变与正常对照组比差异不显著(P > 0.05)。在三点弯曲实验中大鼠胫骨在载荷(弯矩)作用下、骨的中性轴一侧为压缩载荷、另一侧面皮质骨受拉伸载荷。中性层位于骨干中央的轴向纤维，因此当骨的受拉伸侧面多数为横形破坏断口，而受压应力破坏断口面多数为螺旋断口或斜断口。宏观观察破坏后胫骨试样的断口破坏形貌，多数试样断口为横断口，由此说明多数胫骨试样为受拉伸应力而破坏。观察断裂后的试样发现，各组胫骨试样断面均位于骨干与转子交接部，表明骨干与转子交接部为在弯曲应力作用下骨折的好发部位。原发性骨质疏松是以骨量减少，骨的微观结构退化为特性的使骨脆性增加的，易发生骨折的一种全身性疾病^[20]。近年来的研究表明，骨质疏松直接影响骨的力学性能，使骨的强度下降^[21]。本实验结果支持参考文献[20]的观点。骨质疏松后由于骨的显微结构发生改变、骨小梁稀疏、变细，变脆，强度下降，改变了原来的力学特性。

依普拉芬是异黄酮衍生物，为F异丙氧基异黄酮，它在动物和人体中均没有雌激素活性，但能增加雌激素活性。Civikellir^[22]的研究表明依普拉芬可提高骨密度，改变骨的生物力学特性，减少破骨细胞前体增生。其能在较长时间维持一定的骨量水平，不仅抑制骨吸收作用，也有刺激骨形成作用。本实验结果表明依普拉芬治疗骨质疏松模型动物具有一定的疗效，对提高动物骨的弯曲强度和韧性有一定的作用。

近10多年的大量研究与观察，更进一步证实了雌激素能抑制绝经后骨的快速丢失。雌激素可抑制破骨细胞的吸收已被公认，但确切的机制尚不清楚，美国的一项对绝经者应用雌激素治疗长期随访结果显示，补充雌激素10年，股骨胫骨骨折减少28%；补充15年股骨胫骨骨折可减少40%；若补充20年，该发生率可下降55%^[20]，雌激素法代替疗法防治绝经者骨质疏松已得到人们的肯定，但其存在一定的适应证和禁忌证，有关其防治的研究尚需进一步深入研究。

关于维生素D治疗骨质疏松，有报道证明维生素D可以促进氚标记的脯氨酸合成骨胶原。维生素D缺乏的大鼠及鸡骨胶原的赖氨酸水解产物分别增加15%-30%及50%。维生素D缺乏时，生成胶原不平行骨的矿化和转化作用^[20]。祁丽芳等^[23]对绝经后骨质疏松症非激素替代治疗进行了报道，364例患者均为女性，年龄38-91岁，平均56岁，根据程度分为轻、中、重度骨质疏松症组。对轻度者108例单纯服用钙剂(钙尔奇D)治疗，每日口服元素钙1 200 mg，服用2周左右，临床症状开始缓解，平均服用半年，临床症状消失；中度者183例，每日口服元素钙1 200 mg，连续服药3个月，服钙剂第2个月加服活性维生素D(αD3)，每日0.5 μg，连续服药1个月后停，如此3个月为1个疗程，平均服药9个月后临床症状消失；重度者73例，其中26例并发骨折(腰椎压缩性骨折17例：转子间、股骨头骨折9例)，每日口服元素钙 1 200 mg，连续服药3个月，加服骨吸收抑制剂(依膦)15 d，每日400 mg，加服活性维生素D1个半月，αD3每日0.5 μg，如此3个月为1个疗程平均服药1年后，73例患者中52例患者临床症状大部分消失，21例患者临床症状有缓解。说明维生素D对预防和治疗骨质疏松有一定的作用，但单独应用疗效不是十分奏效，维生素D联合钙剂或其他药物预防和治疗骨质疏松效果更好。

近年来，随着国内对现代中药应用的不断深入研究发现，中药在治疗骨代谢基本，特别是骨质疏松症等方面具有独特的疗效。丹杞颗粒为纯天然植物中药制剂，经多次临床实验显示，根据中医肾主骨的理论采用补肾法，开发的治疗骨质疏松中成药具有提高骨密度，强筋壮骨的作用^[24]。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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