2.1 不同时间加入γ-分泌酶抑制剂DAPT对转化生长因子β1诱导的HK-2细胞形态影响 干预12，24，48，72 h倒置相差显微镜下观察细胞形态学变化，空白对照组HK-2细胞连接紧密，细胞呈方形或多角形，生长成片，呈典型的上皮细胞铺路石样生长；转化生长因子β1组HK-2细胞， 12 h形态改变不明显，24 h开始拉长、肥大，呈长梭形，细胞间隙明显，细胞间连接消失，呈类似成纤维细胞样生长，48，72 h时长梭形细胞逐渐增加；同时加入转化生长因子β1 10 μg/L和γ-分泌酶抑制剂DAPT 5 μmol/L培养   3 d，各时间段细胞形态相似，大多数细胞仍呈上皮细胞样形态，提示γ-分泌酶抑制剂DAPT可明显抑制转化生长因子β1诱导的HK-2细胞形态学改变；转化生长因子β1    10 μg/L加入后12 h再加入γ-分泌酶抑制剂DAPT 5 μmol/L共同培养细胞(部分延迟加入组)，12 h时少部分细胞形态发生纤维化样变化，但24，48，72 h时细胞形态又接近空白对照组，呈上皮细胞样形态；转化生长因子β1 10 μg/L加入后24 h再加入γ-分泌酶抑制剂DAPT 5 μmol/L共同培养细胞(延迟加入组)，在各时间段细胞形态与转化生长因子β1组相似，呈类似成纤维细胞样改变(图1)。



2.2  不同时间加入γ-分泌酶抑制剂DAPT对转化生长因子β1诱导的HK-2细胞E-钙粘连素、α-平滑肌肌动蛋白的蛋白表达变化 免疫组织化学结果显示，E-钙粘连素蛋白主要表达在细胞膜，胞浆内表达量较少，α-平滑肌肌动蛋白蛋白主要表达在胞浆内，阳性结果为细胞膜及胞浆中的棕黄色颗粒；空白对照组HK-2细胞E-钙粘连素蛋白，在细胞膜表达呈强阳性，胞浆弱阳性，α-平滑肌肌动蛋白的蛋白在胞浆内仅有少量表达；在干预12，24，48，72 h，转化生长因子β1组HK-2细胞E-钙粘连素蛋白表达逐减少(P < 0.05)，α-平滑肌肌动蛋白的蛋白表达逐渐增加(P < 0.05)；转化生长因子β1+γ-分泌酶抑制剂DAPT组，HK-2细胞E- 钙粘连素、α-平滑肌肌动蛋白的蛋白表达接近空白对照组；γ-分泌酶抑制剂DAPT部分延迟加入组，HK-2细胞E-钙粘连素蛋白在24，48 h较空白对照组减少(P < 0.05)，α-平滑肌肌动蛋白的蛋白高于空白对照组(P < 0.05)，72 h时它们的表达都接近空白对照组(P > 0.05)；γ-分泌酶抑制剂DAPT延迟加入组，HK-2细胞在48，72 h，E-钙粘连素蛋白表达仍明显低于空白对照组(P < 0.05)，α-平滑肌肌动蛋白的蛋白在12，24，48，72 h均明显高于空白对照组(P < 0.05，见图2，表3，4。











2.3 不同时间段加入γ-分泌酶抑制剂DAPT对转化生长因子β1诱导的HK-2细胞E-钙粘连素、α-平滑肌肌动蛋白 mRNA表达变化的影响 与空白对照组相比较，转化生长因子β1组E-钙粘连素 mRNA在12 h表达差异无显著性意义(P > 0.05)，24，48，72 h表达逐渐减少(P < 0.01)；α-平滑肌肌动蛋白mRNA在12，24，48，72 h则逐渐增加(P < 0.01)；转化生长因子β1 10 μg/L+γ-分泌酶抑制剂DAPT    组，HK-2细胞E-钙粘连素在12，24，48，72 h，较转化生长因子β1组明显增加(P < 0.01)、α-平滑肌肌动蛋白mRNA较转化生长因子β1组明显减少(P < 0.01)，两者的表达都接近空白对照组；γ-分泌酶抑制剂DAPT部分延迟加入组，E-钙粘连素mRNA在12，24，48，72 h表达均接近空白对照组(P > 0.05)，α-平滑肌肌动蛋白mRNA在12 h表达增加(P < 0.01)，24，48 h表达开始减少(P < 0.01)，72 h时接近空白对照组(P > 0.05)；γ-分泌酶抑制剂DAPT延迟加入组，E-钙粘连素mRNA表达12 h与正常组无差异，24，48 h时明显低于空白对照组(P < 0.01)，但72 h时接近空白对照组(P > 0.05)，α-平滑肌肌动蛋白 mRNA在12，24，48，72 h表达明显高于空白对照组(P < 0.01)，并与转化生长因子β1组相接近(图3，4)。各组HK-2细胞mRNA表达变化，除γ-分泌酶抑制剂DAPT部分延迟加入组及延迟加入组E-钙粘连素mRNA外，其余各组E-钙粘连素和α-平滑肌肌动蛋白mRNA变化与蛋白表达变化基本一致。

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在各种原发或继发慢性肾脏疾病中，肾小管间质纤维化的程度与肾功能损害的程度呈正相关，它是多种细胞、细胞因子、生长因子共同参与相互作用的结果，最终导致细胞外基质即细胞外基质合成增多，降解减少，过度沉积，主要病理表现为正常的肾小管和肾间质结构被大量细胞外基质所代替^[1]。研究表明大量表达α-平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞(MyoF)，是细胞外基质产生的主要来源，肌成纤维细胞的产生和活化明显促进肾小管间质纤维化发生和发展，它已经成为判断慢性肾脏疾病预后的一个重要指 标^[2]。研究发现，在病理状态下各种细胞可通过转化生长因子β1的介导，促进肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化(tubular epithelial-mesenchymal transition，TEMT)为肌成纤维细胞，进而加速肾小管间质纤维化的进展^[3]。但由于转化生长因子β1具有广泛生物学作用，它除了能促进TEMT之外，尚还有调节免疫，拮抗炎症等功能，阻滞转化生长因子β1的作用会带来难以预料和控制的副作用，因而限制了针对转化生长因子β1逆转TEMT的策略。 Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻(notches)。Notch信号途径由Notch、Notch配体(DSL蛋白)和CSL(一类DNA结合蛋白)等组成。哺乳动物有4种Notch受体(Notch1受体-4)和5种Notch配体(Delta-like 1，3，4，Jagged1和Jagged2)。作者的前期研究结果提示，Notch1受体极有可能参与转化生长因子β1诱导的TEMT，且有可能作为转化生长因子β1的一个下游因子而发挥促TEMT的作用^[4]。在生理情况下Notch1受体表达低，且作用相对单一，有望成为新的预防或者逆转TEMT的靶目标。为此实验用Notch1受体特异性阻断剂γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断其信号传导，旨在了解它能否阻止、部分逆转或者完全逆转转化生长因子β1诱导的TEMT，为慢性肾脏病治疗和后期研究打下基础。

设计：分组对照、细胞学实验。

转化生长因子β1是一种广泛分布于多种细胞组织中的多功能肽，在促进机体生长与发育、维持内环境稳定、调节细胞增殖分化和细胞外基质形成等多方面均有重要作用，并作为细胞因子参与介导多种分子生物学反应，在肾小球硬化和肾小管间质纤维化发生、发展的多个环节中起作用，被认为是最重要的诱导TEMT发生和致肾纤维化的细胞因子之一^[5]。 Notch蛋白是位于细胞膜上的一个单次跨膜异二聚体受体，Notch多肽前体经弗林蛋白酶水解剪切为成熟的异二聚体，包括细胞外亚基(NEC)和跨膜亚基(NTM)，二者非共价结合。 在已知哺乳动物Notch蛋白的4个亚型中，相对分子质量约300 000的Notch1受体是研究最多的一个^[6]。Notch1受体蛋白在肾脏中的表达已经很明确，其主要表达在发育着的肾泡及其衍生物中，包括肾小管上皮细胞，尤其是近端肾小管上皮细胞，且其极有可能参与了近端肾小管的发育和成熟^[7]。Notch信号系统是一个进化上相对保守的细胞信号传导系统，是多种组织和器官发育所必需的，它能通过与邻近细胞间相互作用，精确调控各个谱系细胞的增殖、黏附、上皮细胞间充质细胞转分化、迁移、凋亡等而决定细胞命运，其作用结果有明显的背景依赖性，不同的浓度、时间、细胞类型等背景可能最终影响其作用结果^[8]。Morrissey等^[8]研究发现，在肾间质纤维化发生过程中Notch1受体以及其配体Jaggedl表达上调，且呈转化生长因子β1依赖性；而Zavadil等^[9]用基因芯片研究转化生长因子β1诱导的角化上皮细胞时发现，Notch1受体信号转导通路活化；UUO模型研究也发现，在发生纤维化的小鼠肾脏中，Notch1受体以及其配体Jaggedl蛋白和mRNA表达明显增加，且它们的增加和肾纤维化的程度呈正相关^[10]。作者前期研究提示，在转化生长因子β1诱导TEME的过程中，Notch1受体蛋白及mRNA表达逐渐增加，且其增加与E-钙粘连素表达呈负相关，与α-平滑肌肌动蛋白表达呈正相关^[3]。综合以上研究结果作者认为，Notch1受体蛋白及mRNA极有可能作为转化生长因子β1的一个下游因子参与了其诱导的TEMT。 研究发现，γ-分泌酶对Notch1受体活性片段N1-ICD的产生必不可少^[11]，而化学名为(N-[N-(3，5-Difl-uoro- phen-acetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-Butyl Ester)的γ-分泌酶抑制剂DAPT可与γ-分泌酶活性位点外的关键基团相结合，有效阻断Notch1受体信号传导^[12]，目前多用来阻断Notch1受体，以了解其在各种生物学活动中的作用，且它已经作为一种Notch1受体抑制剂用于皮肤癌治疗的研究。那么用Notch1受体特异性抑制剂γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断其信号传导途径，对转化生长因子β1所诱导的TEMT有何影响呢？ 本实验研究提示，γ-分泌酶抑制剂DAPT能够安全有效的从基因和蛋白水平阻断转化生长因子β1诱导的HK-2细胞形态改变、E-钙粘连素减少、α-平滑肌肌动蛋白增加等变化，即有效的阻断TEMT；γ-分泌酶抑制剂DAPT在转化生长因子β1干预12 h加入后(部分延迟组)，γ-分泌酶抑制剂DAPT能部分逆转转化生长因子β1所诱导细胞形态改变、E-钙粘连素减少、α-平滑肌肌动蛋白增加等变化，即部分逆转其诱导的TEMT；γ-分泌酶抑制剂DAPT在转化生长因子β1干预后 24 h加入(延迟加入组)，HK-2细胞形态各时间段均呈成纤维细胞样生长，E-钙粘连素蛋白各时间段表达明显减少，但E-钙粘连素mRNA表达在24，48 h减少，72 h时与空白对照组接近；α-平滑肌肌动蛋白蛋白和mRNA在各时间段均明显增加，提示γ-分泌酶抑制剂DAPT并不能完全逆转转化生长因子β1诱导的TEMT。但本部分实验中，部分延迟加入组和延迟加入组中E-钙粘连素蛋白和mRNA的表达变化并不完全一致，推测这可能是由于早期转化生长因子β1刺激后，Notch1受体从基因和蛋白水平减少了E-钙粘连素蛋白和mRNA的表达，虽然γ-分泌酶抑制剂DAPT干预后，HK-2细胞E-钙粘连素mRNA表达增加，但蛋白表达较mRNA表达滞后所致，推测，随着干预时间的延长，E-钙粘连素蛋白的表达可能会有一定增加。 最近Sjolund等^[13]研究发现，用γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断Notch1受体信号传导，可以明显增加肾细胞癌中细胞E-钙粘连素蛋白表达，从而很好的抑制肿瘤生长。Leong   等^[14]的研究也表明，γ-分泌酶抑制剂DAPT可以有效的阻断乳腺癌中Notch1受体/Jagged1表达、抑制转录抑制体Slug的产生、增加E-钙粘连素的表达，从而抑制肿瘤的增长和转移。有人在肾脏做了类似的研究，发现在糖尿病肾病以及局灶性阶段性肾小球硬化中Notch1受体的表达增加，通过基因技术或者化学阻断剂阻断Notch1受体信号系统，能够有效的阻止甚至逆转肾脏损害^[15]。这些研究结果与作者在HK-2细胞中E-钙粘连素蛋白和mRNA的变化相一致，提示γ-分泌酶抑制剂DAPT极有可能是通过抑制Slug、Snail等转录抑制体的产生，增加HK-2细胞E-钙粘连素蛋白和mRNA的表达。另外，从Notch1受体信号传导途径和γ-分泌酶抑制剂DAPT的作用方式，推测γ-分泌酶抑制剂DAPT可能是通过阻断Notch1受体活性片段即N1-ICD与α-平滑肌肌动蛋白启动子结合，抑制Notch1受体诱导的α-平滑肌肌动蛋白转录，从而减少HK-2细胞α-平滑肌肌动蛋白表达的^[16]。E-钙粘连素是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，它不仅在维持上皮细胞形态完整、黏附、极性等方面起重要作用^[17]，同时还有促进旁分泌信号传导和细胞稳定作用^[18]，对于上皮细胞形态的维持至关重要；α-平滑肌肌动蛋白是肌成纤维细胞的标志性蛋白^[5]。本实验γ-分泌酶抑制剂DAPT干预后E-钙粘连素及α-平滑肌肌动蛋白的表达变化提示，γ-分泌酶抑制剂DAPT可增加细胞极性和黏附性，使HK-2细胞维持典型的铺路石样上皮细胞形态，甚至部分逆转转化生长因子β1所诱导的细胞形态学变化，以及基因和蛋白变化。有人在乳腺和表皮上皮细胞中做了类似的研究，发现在转化生长因子β1所诱导的EMT的过程中，极早期阶段是Smad3依赖性而非Notch1受体/ Jagged1依赖性，但在早期阶段则呈现Notch1受体/Jagged1依赖性，研究人员用干扰RNA沉默Hey1或Jagged1以及化学阻断剂阻断Notch1受体，转化生长因子β1诱导的EMT将被终止，但转化生长因子β1不能引导缺乏Smad3的上皮细胞中Notch1受体/Jagged1的表达，说明转化生长因子β1对Notch1受体/Jagged1的诱导是Smad3依赖性的^[10]。结合本实验可以推测，在转化生长因子β1诱导TEMT过程中，Notch1受体/Jagged1的增加也极有可能离不开Smad3的激活，作为转化生长因子β1-Smad3-Notch1受体途径的下游阻断剂，γ-分泌酶抑制剂DAPT可以阻断和部分逆转转化生长因子β1所诱导的TEMT。 综上所述作者认为，Notch1受体阻断剂γ-分泌酶抑制剂DAPT极有可能是抑制肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞的关键因素，它有可能作为一种有效药物来抑制TEMT、治疗肾小管间质纤维化或者抑制肾小管间质纤维化的发生。但进一步的分子生物学机制仍有待于研究。

1 作者前期研究结果提示，Notchl受体极有可能参与转化生长因子β1诱导的肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化，且有可能作为转化生长因子β1的一个下游因子而发挥促肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化的作用。为此实验用Notch1受体特异性阻断剂γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断其信号传导，旨在了解它能否阻止、部分逆转或者完全逆转转化生长因子β1诱导的肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化。
2 本实验显示，γ-分泌酶抑制剂DAPT能够安全有效的从基因和蛋白水平阻断转化生长因子β1诱导的HK-2细胞形态改变、E-钙粘连素减少、α-平滑肌肌动蛋白增加等变化。推测Notch1阻断剂γ-分泌酶抑制剂DAPT极有可能是抑制肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞的关键因素，它有可能作为一种有效药物来抑制肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化、治疗肾小管间质纤维化或者抑制肾小管间质纤维化的发生。

上皮间充质转化（EMT）分类：在2007年举行的国际EMT会议和2008年冷泉港（Cold Spring Harbor）实验室会议上，以上皮间充质转化发生的特定生物学环境为依据将其分为3种亚型。
1型：与胚胎植入、发育和器官形成相关的上皮间充质转化称为1型上皮间充质转化。其主要生物学功能是通过间充质细胞上皮化（MET）过程产生次级上皮细胞，实现胚胎形成过程中的细胞类型多样化。
2型：与损伤修复、组织再生和器官纤维化相关的上皮间充质转化被定义为2型上皮间充质转化。其主要生物学作用是通过产生纤维细胞以修复由创伤和炎症反应造成的组织损伤。生理状态下，当炎症反应缓解后该转化过程即自行停止；然而在炎症反应持续活化的情况下，上皮间充质转化过程也将持续存在，并最终造成器官纤维化。
3型：3型MET是指与上皮细胞恶性肿瘤相关的表型转化。原发性上皮组织肿瘤细胞通过3型上皮间充质转化形成具有迁移能力的间充质细胞，随血流转移至不同部位，进而通过MET过程形成上皮细胞的肿瘤转移灶。与1型和2型上皮间充质转化所形成的完全丧失上皮细胞表型的间充质细胞不同的是，3型上皮间充质转化形成的转移性肿瘤细胞在获得间充质表型的同时保持一定的上皮细胞的特性。

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