早期骨关节炎软骨下骨趋化因子信号通路的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.11.004

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (11): 1925-1930.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.11.004

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早期骨关节炎软骨下骨趋化因子信号通路的表达

张荣凯¹，叶志强²，陈琰³，方航⁴，张颂阳¹，吴兆亚¹，赵庆¹，蔡道章⁴

1中山大学附属第五医院骨科一区，广东省珠海市 519000
2中山大学附属第三医院急诊科，广东省广州市 510630
3厦门大学附属中山医院血液科，福建省厦门市 361000
4南方医科大学附属第三医院关节外科，广东省广州市 510630

收稿日期:2012-06-19 修回日期:2012-10-10 出版日期:2013-03-12 发布日期:2013-03-12
通讯作者: 蔡道章，博士，博士生导师，主任医师，南方医科大学附属第三医院关节外科，广东省广州市 510630 caidaozhang@gmail.com
作者简介:张荣凯☆，男，1977年生，汉族，广东省珠海市人，2007年中山大学毕业，博士，主治医师，主要从事关节疾病方面的研究。 zhangrk_sysu@163.com

Expression of chemokine signaling pathway in the subchondral bone of early experimental osteoarthritis

Zhang Rong-kai¹, Ye Zhi-qiang², Chen Yan³, Fang Hang⁴, Zhang Song-yang¹, Wu Zhao-ya¹,Zhao Qing¹, Cai Dao-zhang⁴

1 Department of Orthopedics, the Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zhuhai 519000, Guangdong Province, China
2 Department of Emergency, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China
3 Department of Hematology, Zhongshan Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, Fujian Province, China
4 Department of Orthopedics, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China

Received:2012-06-19 Revised:2012-10-10 Online:2013-03-12 Published:2013-03-12
Contact: Cai Dao-zhang, Doctor, Doctoral supervisor, Chief physician, Department of Orthopedics, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China caidaozhang@gmail.com
About author:Zhang Rong-kai☆, Doctor, Attending physician, Department of Orthopedics, the Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zhuhai 519000, Guangdong Province, China zhangrk_sysu@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：趋化因子广泛存在于炎症反应组织当中，起诱导炎症细胞趋向炎症组织参与免疫应答的作用，大量的实验研究表明，趋化因子在骨关节炎致病过程中起了重要作用。
目的：分析早期骨关节炎软骨下骨的趋化因子信号通路表达改变情况，为阐述其在骨关节炎致病机制中的重要作用提供依据。
方法：30只SD大鼠随机均分为实验组和对照组。实验组切除右膝内侧半月板及内侧副韧带，对照组仅切开关节囊。于造模后1，2，4周取右膝关节标本，采用全基因表达谱芯片技术研究软骨下骨全基因表达，利用差异基因分析、信号通路分析的方法分析趋化因子信号通路的表达改变情况。
结果与结论：①发现一系列与趋化因子信号通路相关的差异表达基因。②实验组与对照组相比较，趋化因子信号通路在造模后1周差异有显著性意义(P < 0.05)，造模后2，4周差异无显著性意义(P > 0.05)。说明趋化因子信号通路在极早期膝关节骨关节炎的软骨下骨改变中起重要作用。

关键词: 组织构建, 软骨组织构建, 基因芯片, 骨性关节炎, 软骨下骨, 趋化因子, 信号通路, 半月板, 内侧副韧带, 炎症组织, 免疫应答, 成骨细胞, 863项目

Abstract:

BACKGROUND: Chemotatic factors distribute widely in the inflammatory tissues, which can induce inflammatory cells to participate in immune response. Large experimental results have shown that chemotatic factors exert an important role in pathogenesis of osteoarthritis.
OBJECTIVE: To study the expression of chemokine signaling pathway in the subchondral bone of early experimental osteoarthritis, which provides evidences that this signaling pathway plays an important role in the pathogenesis of osteoarthritis.
METHODS: Thirty Sprague-Dawley rats were equally divided into two groups: experimental group and control group. The right knee joints of rats in the experimental group underwent both medial collateral ligament transection and medial meniscectomy, while a sham operation was carried out in the control group. Rats were killed at 1, 2 and 4 weeks postsurgery to obtain the right knee joints. Total RNA of the subchondral bone was extracted, and then hybridized to Agilent Whole Rat Genome Microarray. Differentially expressed genes analysis and pathway analysis were used to study the chemokine signaling pathway.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) A set of differential expression genes known involved in the chemokine signaling pathway were found. (2) Chemokine signaling pathway was found expressed significantly in 1 week post-surgery in the experimental group as compared with the control group (P < 0.05), while it showed no changes at 2 and 4 weeks postsurgery (P > 0.05). Chemokine signaling pathway plays an important role in pathogenesis of very early experimental osteoarthritis.

Key words: tissue construction, cartilage tissue construction, gene chips, osteoarthritis, subchondral bone, chemokines, signaling pathway, meniscus, medial collateral ligament, inflammatory tissue, immune response, osteoblasts, the National 863 Program of China

中图分类号:

R318

张荣凯，叶志强，陈琰，方航，张颂阳，吴兆亚，赵庆，蔡道章. 早期骨关节炎软骨下骨趋化因子信号通路的表达[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(11): 1925-1930.

Zhang Rong-kai, Ye Zhi-qiang, Chen Yan, Fang Hang, Zhang Song-yang, Wu Zhao-ya,Zhao Qing, Cai Dao-zhang. Expression of chemokine signaling pathway in the subchondral bone of early experimental osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(11): 1925-1930.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

设计：动物实验观察。
时间及地点：于2010年1月至2011年6月在中山大学动物实验中心、中山大学附属第三医院中心实验室、上海康成生物公司实验室完成。
材料：
实验动物：选取大小、体质量相似的健康雄性SD大鼠30只，10周龄，体质量为300-325 g，
由中山大学动物实验中心提供(许可证号：0061858)，并饲养于该实验中心SPF级屏蔽环境中。大鼠分笼饲养，自由饮水和进食。动物房温度为(23±3)℃，相对湿度为(60±5)%，每日照明12 h。实验过程中对动物的处置符合医学伦理学标准。
趋化因子信号通路在早期骨关节炎软骨下骨实验的试剂及仪器：
Reagents and instruments in the experiment of studying the expression of chemokine signaling pathway in the subchondral bone of early experimental osteoarthritis:

方法：
大鼠膝关节早期骨关节炎模型的建立及软骨下骨总RNA的提取：30只大鼠随机编号后，根据随机数字表法均分为对照组和实验组。实验组大鼠用内侧副韧带切断+内侧半月板切除手术制造右膝关节不稳建模^[17-19]；对照组大鼠只切开右膝关节囊，其他处理与实验组相同。分别于建模后1，2，4周分别随机抓取老鼠，对照组和实验组各5只。分离大鼠右膝关节标本后，大鼠膝关节软骨下骨总RNA的提取采用液氮下微动力磨钻打磨分离膝关节软骨下骨的方法^[20-21]。
RNA的进一步纯化、鉴定及标记：软骨下骨总RNA的进一步纯化使用RNA纯化试剂盒，软骨下骨总RNA≤ 85 μL，加入Reaction buffer 10 μL、Baseline-ZERO Dnase 5 μL，加RNase-free水，混合成100 μL工作液；37 ℃水浴30 min；加入350 mL Buffer RLT，摇匀；加入250 μL无水乙醇，充分混合；转入RNA纯化柱内，≥ 8 000×g，离心半径16 cm，12 000 r/min，离心15 s，弃去滤过液；吸取500 μL Buffer RPE到RNA纯化柱内，≥8 000×g，离心半径16 cm，12 000 r/min，离心洗涤15 s，弃去滤过液，2次；转入2 mL的收集管，全速离心1 min；转入1.5 mL收集管中，吸取40 μL无RNA酶水，≥8 000×g，离心半径16 cm，12 000 r/min，离心洗脱1 min。RNA的鉴定：①将纯化后的 RNA 2 μL 在体积分数0.6%的甲醛变性琼脂糖凝胶上进行电泳(电压为180 V，30 min)，主要观察RNA的28S、18S及5S 3个条带是否清晰，判断RNA的完整性及有无DNA污染。②用紫外分光光度计测量RNA吸光度值及浓度，比值表示RNA的纯度，该比值位于1.8-2.0，说明RNA纯度高；比值低于1.8，表明RNA存在污染。以生物素Cy-3标记纯化的RNA。
杂交、基因芯片的洗脱及扫描：基因芯片检测与数据处理由上海康成生物公司完成。采用安捷伦大鼠全基因表达谱芯片(每个芯片含41 000个基因探针)，每份标记的RNA标本单独与一个基因芯片与进行杂交(每个时间点实验组、对照组各5个标本)。先将足量的基因芯片洗脱液预热至37 ℃，然后按洗涤工作站说明进行芯片洗脱。调整好安捷伦基因芯片扫描仪参数进行芯片扫描。
主要观察指标：观察趋化因子信号通路相关基因在骨关节炎软骨下骨的表达变化情况。
统计学分析：
基因芯片数据的预处理与归一化校正处理：扫描结果使用数据处理软件安捷伦芯片数据提取软件10.5.1.1，按照样点的大小和规则度、信噪比、样点周围的背景强度、样点背景的均一程度、信号的饱和程度等决定芯片数据质量的因素进行预处理，将一些质量很低，数据可能不准确的点予以滤出，并对芯片信号强度和各芯片均一性进行评价。芯片数据预处理及芯片数据校正使用安捷伦基因芯片数据分析软件系统11.0软件系统，并对芯片数据进行归一化校正处理。
差异基因分析与信号通路分析：将实验组与对照组比较，进行两独立样本t 检验，以P < 0.05、基因表达上调或下调的倍数≥2为标准，得到与趋化因子信号通路相关的差异表达基因。为分析不同时间点的差异基因之间的调控网络机制，推测软骨下骨在不同的疾病进程中可能的分子机制，实验利用KEGG网站在线分析软件进行了信号通路分析，以Fisher’s精确性检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

骨性关节炎是一种退变性关节疾病，属于炎症反应的一种，大量的实验研究表明，趋化因子在骨关节致病过程中起了重要作用^[11-16]。趋化因子根据基半胱氨酸残基特点分成4类：C家族、CC家族、CXC家族和CX3C家族，根据其功能特点分为：炎症性、内环境稳定性和血管生成性3类，其广泛存在于炎症反应组织当中，起诱导炎症细胞趋向炎症组织参与炎症反应的作用^[23]。

近来有研究报道在人类骨关节炎关节的软骨、滑膜、关节液等组织标本均发现了大量趋化因子表达，并指出了趋化因子在骨关节炎致病机制起了重要作用，可能是进行骨关节炎治疗的重要的新靶点^{[11-16,24-26]}。有研究发现骨关节炎成骨细胞体外实验表达了大量的趋化因子及相应的趋化因子受体，而且，在骨关节炎骨组织，有研究发现了CXCL12与其受体CXCR4，CXCL13与其受体CXCR5共表达^[27]，这些研究结果均表明了趋化因子在骨关节炎骨代谢中的重要作用。然而，这些研究使用的组织标本均来自于晚期骨关节炎患者，并不能真正反映骨关节炎早期阶段的细胞改变。在本实验中，作者使用“内侧副韧带切断+内侧半月板切除”建立的膝关节骨性关节炎模型与人类的早期膝关节骨关节炎，在病理、病生以及形态学改变等方面极为相似^[20]。在造模术后1周，本实验发现一系列编码趋化因子的差异基因绝大部分表达下调，提示了关节不稳导致的关节机械应力改变引起了关节软骨下骨趋化因子相关基因的表达变化，进一步通过信号通路传导，引起一系列参与趋化因子效应信号通路的基因也下调，如Jak3、Stat1、Stat3、Grk1、Adcy3、Adcy5等，最终影响了软骨下骨中细胞因子的产生、细胞生长与分化、细胞转移及凋亡等活动(图1)，揭示了趋化因子及其信号通路在极早期膝关节骨性关节炎软骨下骨改变中可能起了重要作用。重要的是，在本动物模型中，造模后1周，病理观察显示此疾病阶段的关节软骨并没有出现破坏表现^[20-21]。但这种影响的效应所涉及的分子生物学机制如何？尚需要更深入的研究。

实验发现的趋化因子信号通路相关基因表达的下调还提示了骨关节炎的软骨下骨组织早期阶段的炎症反应相对于晚期阶段弱，虽然实验的结果尚缺乏直接的证据证明这个推论，但作者考虑趋化因子信号通路的表达改变在骨性关节炎致病机制中可能起了以下作用：①由于关节不稳所致的关节生物力学改变导致了关节软骨下骨炎症反应在骨关节炎疾病启动阶段的早期，炎症反应相对较弱，可能是关节的一个自身保护机制，能廷缓骨关节炎的发生。②编码这些趋化因子的基因绝大部分表达下调，与骨关节炎关节其它的组织不相同，提示了骨关节炎关节软骨下骨区可能具有特殊性，相对于关节其他部位，其炎症因子较少，炎症反应也较轻。③编码这些趋化因子的基因在软骨下骨区可能并非惟一参与炎症反应，也可能参与了软骨下骨的骨代谢的其它反应^[28]。然而，趋化因子信号通路在骨关节炎疾病进程的更早期或更晚期的改变如何？其他基因与该信号通路的联系与相互作用如何？这些实验所发现的差异基因在骨关节炎致病机制中的作用如何？值得进一步深入研究。

也有学者报道的研究结果跟本实验的实验结果相似。Haringman等^[29]研究发现骨关节炎患者外周血中CCR1 与CCR5表达下调；Meikle等^[30]发现骨关节炎患者关节液内Ccl2， Ccl22，Ccl24，Ccl27，Cxcl7，Cxcl10，Cxcl12 和 Xcl1的表达明显下调。这些研究结果也提示了趋化因子的表达具有时间特异性与空间特异性。进一步分析发现，在本实验中，Ccl2、Ccl7、Ccr9基因表达在造模后2周和(或)造模后4周开始上调，这些结果也提示了骨关节炎的软骨下骨在较骨性关节炎晚期阶段的炎症反应呈慢慢增强的趋势。

关节不稳所导致了关节应力改变，进而刺激了软骨下骨趋化因子信号通路的改变，揭示了趋化因子信号通路在极早期膝关节骨关节炎的软骨下骨改变中起重要作用，有可能是早期干预及治疗骨关节炎的新靶点。

致谢：衷心感谢中山大学附属第三医院中心实验室、中山大学动物实验中心、上海康成生物公司的工作人员给予本实验的指导和相关实验技术的支持！
基金资助：国家863高技术研究发展计划资助项目(2008AA02Z437)。
作者贡献：张荣凯、蔡道章进行实验设计，张荣凯、叶志强进行实施，陈琰进行实验评估，方航、张颂阳资料收集，张荣凯成文，吴兆亚、赵庆审校，张荣凯、蔡道章对文章负责。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：实验获得了中山大学动物实验中心的伦理委员会批准，而且在本实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

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