吗替麦考酚酯分散片在活体亲属肾移植后早期应用：与吗替麦考酚酯胶囊的对比

doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.31.003

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前在健康志愿者和肾移植患者中进行的药代动力学试验表明，吗替麦考酚酯肠溶衣片、分散片、胶囊三者间有生物等效性。但3种剂型的临床效果是否等效有待进一步研究。
目的：观察活体亲属肾移植后早期应用吗替麦考酚酯分散片、环孢素及泼尼松行三联免疫抑制治疗的有效性和安全性，与吗替麦考酚酯胶囊对比。
方法：纳入活体亲属肾移植受者90例，按随机数字表法分为2组，每组45例。吗替麦考酚酯分散片组移植后采用吗替麦考酚酯分散片+环孢素+泼尼松治疗；吗替麦考酚酯胶囊组移植后采用吗替麦考酚酯胶囊+环孢素+泼尼松治疗。两组环孢素、泼尼松用法和血药浓度控制相同；吗替麦考酚酯分散片、吗替麦考酚酯胶囊用量为0.5 g(体质量大于70 kg者给予0.75 g)，2次/d口服。密切观察和详细记录两组肾移植后的不良事件和各项实验室化验指标，并进行对比分析。
结果与结论：病例全部如期完成观察，两组患者的6个月人肾存活率为100%，吗替麦考酚酯分散片组、吗替麦考酚酯胶囊组分别发生急性排斥反应各1例，经激素冲击治疗后逆转。两组不良事件发生率、血三酰甘油、总胆固醇及肌酐浓度差异无显著性意义(P > 0.05)。提示吗替麦考酚酯分散片用于活体亲属肾移植后早期的免疫抑制治疗，与吗替麦考酚酯胶囊一样是安全、有效的。而且应用吗替麦考酚酯分散片可以减少患者的医药费用，值得推广应用，

关键词: 吗替麦考酚酯, 分散片, 活体亲属肾移植, 环孢素, 胶囊, 免疫抑制

Abstract:

BACKGROUND: Pharmacokinetics of healthy volunteers and patients undergoing renal transplantation shows that Mycophenolate Mofetil enteric coating tablets, dispersible tablets, and capsule display identical biological effects. However, the clinical effects remain unclear.
OBJECTIVE: To observe the effects and safety of cycopin (Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets) in combination with Cyclosporine A (CsA) and prednisone (Pred) as triple regimen for immunosuppressive therapy after living related renal transplantation.
METHODS: A total of 90 recipients of living related renal transplantation were randomized into two groups. In the study group, 45 patients were treated with cycopin, CsA and Pred. In the control group, 45 patients were treated with Cellcept (Mycophenolate mofetil capsule), CsA and Pred. The same concentration ranges of CsA were controlled in two groups. The use of prednisone was the same in two groups. Cycopin and Cellcept (body mass ≤ 70 kg, 0.5 g; body mass > 70 kg, 0.75 g) was taken two times a day. Any adverse event and the laboratory results were recorded and analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: All patients finished this study. The 6-month patient and graft survival rates in two groups were 100%. Only one case suffered from acute rejection respectively in each group. But the rejections were reversed by methylprednisolone. The difference of adverse event, the blood concentrations of triglyceride, total cholesterol and the level of serum creatinine in two groups were not significant. Cycopin is an effective and safe immunosuppressive drug for in vivo kidney transplantation and allows reducing the cost of drug.

中图分类号:

R617

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Zhang Yan-xuan, Qu Qing-shan, Miao Shu-zhai, Xing Li, Wang Zhen-pu, Chen Peng　. Early application of Mycophenolate Mofetil dispersible tablets following in vivo living related renal transplantation: Comparison with Mycophenolate Mofetil capsules[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2010, 14(31): 5709-5712.

参考文献

引言

材料方法

讨论

3.1 相关知识点及本文结果分析 自上世纪80年代的新型免疫抑制剂CsA应用于临床，产生了划时代的意义，明显提高了移植受者的人/肾存活率，鼓舞了广大的移植医生和免疫抑制药物的研究者们去寻求强有力的免疫抑制剂的热情，新型免疫抑制剂不断出现，并逐渐应用于临床，吗替麦考酚酯是继CsA之后又一重要的免疫抑制剂。它的出现替代了硫唑嘌呤，减少了硫唑嘌呤的药物不良反应，降低了急性排斥反应的发生率，延长了移植物的存活期^[1] 。研究已经证实，吗替麦考酚酯可以降低急性排斥反应的发生率，而且对心血管有保护作用，无高血压、高血脂或糖尿病的恶化情况，同时还具有肾脏保护作用，可以在肾移植后肾功能延迟恢复的患者中应用。骁悉(吗替麦考酚酯胶囊)是瑞士HOFFMAN公司于上世纪90年代开发，1995年在美国上市，是目前研究和应用最成熟的吗替麦考酚酯制剂。
目前市售的吗替麦考酚酯有5种剂型：吗替麦考酚酯胶囊、吗替麦考酚酯肠溶衣片、吗替麦考酚酯分散片(赛可平)、混悬液的口服制剂及静脉制剂。4种口服剂型口服吸收完全，在体内快速脱脂为活性代谢产物MPA，产生免疫抑制作用。目前在健康志愿者和肾移植患者中进行的药代动力学试验表明，吗替麦考酚酯肠溶衣片、分散片、胶囊三者间有生物等效性^[2-5] 。但3种剂型的临床效果是否等效有待进一步研究。本文入选的两组病例基本资料显示具有极好的可比性，肾移植后严格控制CsA的血浓度和泼尼松的用量一致，既保证了比较吗替麦考酚酯分散片和吗替麦考酚酯胶囊临床效果差异的顺利完成，也保证了患者的安全。
从本文来看，吗替麦考酚酯分散片和吗替麦考酚酯胶囊的不良反应主要是消化道症状，总体发生率为11%(9/80)，感染的病原微生物以巨细胞病毒为主。这与国外研究一致，国外报道，吗替麦考酚酯主要的不良反应是对消化系统、血液系统的影响。Díaz等^[6]报道，心脏移植后服用吗替麦考酚酯胶囊，由于胃肠道并发症中断服药者有10.9%，减少服药量者占38.7%。另外用药使感染特别是巨细胞病毒感染疾病发生率增加^[7] ；近年来一些报道提示胃肠道不良反应的总体发生率为9%~13%，腹泻为主要症状^[8-9] 。但本文发现消化道并发症主要是上消化道的恶心、呕吐、胃部不适症状，这些症状可能与吗替麦考酚酯用药早期在胃肠道局部形成高浓度有关。Van Gelder 等^[10]研究证实总体MPA-AUC0~12 h较小(16.1 mg·h/L)时，发生排斥的机会增大可达27.5%；若总体MPA-AUC0~12 h过高(60.6 mg·h/L)时，则不良反应的机会增大可达44.2%；并且随着MPA-AUC0~12 h的增加，发生过一次以上不良反应的总体发生率随之升高。因此作者对上消化道症状较重的患者，采取饭后服药同时给予对症处理，对于体质量较小的患者采取减少吗替麦考酚酯分散片或吗替麦考酚酯胶囊药量的方法，消化道症状均得到良好的控制，没有中断服药者。
Sánchez等^[11]认为，对于胃肠道不耐受吗替麦考酚酯胶囊和吗替麦考酚酯胶囊浓度低下的患者，换用包有肠溶衣的吗替麦考酚酯片，获得了良好的胃肠道耐受性和吗替麦考酚酯的良好吸收及血浓度，同时改善了肾功能。本文结果证实，吗替麦考酚酯分散片有良好的消化道耐受性。吗替麦考酚酯分散片采用分散片技术的优势，就在于不依赖于胃部蠕动，5 min内充分崩解(普通制剂的崩解时限为15 min)。因此，吗替麦考酚酯分散片不受患者胃肠功能紊乱等因素影响，减少了药物在不同个体及自体间的差异，使药物的血浓度保持稳定。
本文的两组患者肾移植前血肌酐水平差异无显著性意义，移植后血肌酐恢复至正常时间的差异无显著性意义，移植后无移植肾功能延迟恢复的发生。两组间的肝功能均正常，在研究期内均无肿瘤、骨髓抑制发生。在排斥反应方面，两组排斥反应发生率相当，而且在高血脂、感染方面两组间的发生率也相当，两组间的不良事件发生率差异无显著性。所有病例均顺利完成观察，人、肾存活率100%。从两组药物费用相比，吗替麦考酚酯分散片414元/盒、吗替麦考酚酯胶囊690元/盒(郑州人民医院2008年药品价格)，吗替麦考酚酯分散片组每月可节省828~1 173元。
3.2 文章的偏倚或不足 本文选择病例少、患者多来自本地，由于受地域饮食、人群特征、基因组学的差异，使试验结果不具有普遍性，仅能为肾移植工作者提供参考，需进一步行多中心、大样本的研究为临床提供更可靠的结果。
3.3 提供临床借鉴的意义 从本文结果看，吗替麦考酚酯分散片在活体亲属肾移植后早期应用同吗替麦考酚酯胶囊一样安全、有效；而且应用吗替麦考酚酯分散片可以减少患者的医药费用，值得推广应用，但对移植物功能的长期影响以及长期用药的安全性有待进一步研究和评估。

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