脊髓损伤胶质瘢痕形成及星形胶质细胞作用的研究与转化意义

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.37.020

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (37): 5609-5616.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.37.020

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脊髓损伤胶质瘢痕形成及星形胶质细胞作用的研究与转化意义

李剑锋，闫金玉，夏润福，张旭，谭晓慧，关键，叶振，张淑莲

内蒙古医科大学第二附属医院康复科，内蒙古自治区呼和浩特市 010030

出版日期:2016-09-09 发布日期:2016-09-09
通讯作者: 张淑莲，副主任护师，内蒙古医科大学第二附属医院康复科，内蒙古自治区呼和浩特市 010030
作者简介:李剑锋，男，1980年生，内蒙古呼和浩特市人，汉族，2015年天津医科大学毕业，博士，主治医师，主要从事脊髓损伤基础及临床研究。
基金资助:
国家自然科学基金支持项目(81560212)；内蒙古自然科学基金支持项目(2015MS0898)

Glial scar formation and astrocyte role in spinal cord injury

Li Jian-feng, Yan Jin-yu, Xia Run-fu, Zhang Xu, Tan Xiao-hui, Guan Jian, Ye Zhen, Zhang Shu-lian

Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China

Online:2016-09-09 Published:2016-09-09
Contact: Zhang Shu-lian, Associate chief nurse, Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China
About author:Li Jian-feng, M.D., Attending physician, Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81560212; the Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region, China, No. 2015MS0898

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
胶质瘢痕：由于缺氧、低血糖、感染、中毒等均能引起脑组织的损伤而导致星形胶质细胞增生。反应性星形胶质细胞增生是脑组织损伤的修补愈合反应，主要表现为纤维型星形胶质细胞增生，最后成为胶质瘢痕，胶质纤维酸性蛋白染色呈强阳性。
胶质瘢痕与纤维瘢痕的不同：在于星形胶质细胞并不产生胶原纤维及相应间质蛋白。胶质瘢痕由星形胶质细胞突起构成，其机械强度不如胶原瘢痕。

摘要
背景：脊髓损伤后胶质瘢痕和空洞的形成阻止了轴突进入远端，轴突再生能力极其有限，神经营养因子分泌不足，轴突生长的微环境中存在抑制因素等被认为是影响脊髓损伤患者功能恢复的主要因素。
目的：分析国内外关于脊髓损伤后星形胶质细胞的生物学特性及胶质瘢痕增生的相关文献，以期为脊髓损伤后胶质瘢痕形成的相关机制研究提供理论依据。
方法：以“astrocytes，reactive astrogliosis，glial scar，spinal cord injury”为关键词选择Pubmed数据库检索；以“星形胶质细胞，反应性星形胶质细胞增生，胶质瘢痕，脊髓损伤”为关键词选择万方数据库检索，对筛选出的62条文献进行分析。
结果与结论：目前星形胶质细胞的生物学特性、反应性星形胶质细胞增生以及脊髓损伤后胶质瘢痕的研究已取得一定进展。研究主要致力于各种单一因子对脊髓损伤的影响，治疗也针对单一因素的干扰，而各因素之间的相互作用尚未完全明确；但在脊髓损伤后星形胶质细胞特定的细胞内、外信号分子的调节机制、脊髓损伤后胶质瘢痕形成的有效控制以及处理等方面仍需进一步深入研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-6937-5447(李剑锋)

关键词: 组织构建, 组织工程, 脊髓损伤, 瘢痕, 星形胶质细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Glial scar and cavity formation following spinal cord injury inhibits axonal entrance, so limited axonal regeneration, less secretion of neurotrophic factor and inhibitors in the microenvironment of axonal growth are considered as major impediments for impacting functional recovery of patients with spinal cord injury.
OBJECTIVE: To analyze literatures home and abroad related to the biological characters of astrocytes and glial scar hyperplasia after spinal cord injury, and to provide a theoretical basis for the mechanism underlying glial scar formation following spinal cord injury.
METHODS: PubMed and Wanfang databases were retrieved using the keywords “astrocytes, reactive astrogliosis, glial scar, spinal cord injury” in English and Chinese, respectively. Finally 62 literatures were selected for overview.
RESULTS AND CONCLUSION: Currently, studies concerning the biological characters of astrocytes, reactive astrogliosis and glial scar formation following spinal cord injury have achieved some progresses. Studies mainly focus on the sole impediment for spinal cord injury, and treatment also aims at inhibiting single factor, but interactions among factors have not been confimed. In addition, the regulatary mechanisms of specific intracellular and extracellular signal molecule in the astrocytes, and effective control and interference of glial scar formation following spinal cord injury still need in-depth study.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Spinal Cord Injuries, Cicatrix, Astrocytes

中图分类号:

R318

李剑锋，闫金玉，夏润福，张旭，谭晓慧，关键，叶振，张淑莲. 脊髓损伤胶质瘢痕形成及星形胶质细胞作用的研究与转化意义[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(37): 5609-5616.

Li Jian-feng, Yan Jin-yu, Xia Run-fu, Zhang Xu, Tan Xiao-hui, Guan Jian, Ye Zhen, Zhang Shu-lian. Glial scar formation and astrocyte role in spinal cord injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(37): 5609-5616.

图/表（结果） 1

2.1 星形胶质细胞的生物学特性星形胶质细胞、少突胶质细胞及其前体细胞和小胶质细胞等胶质细胞为中枢神经系统提供了功能和生理学的结构支持，并且在相应的病理生理状况下对损伤和疾病做出应答。少突胶质细胞在某些特定环境下，可包绕轴突形成髓鞘^[4-5]；小胶质细胞在脑和脊髓当中形成宿主免疫系统的吞噬细胞^[6]，并在中枢神经系统受到损伤后迅速发挥神经保护和修复作用^[7]；星形胶质细胞对神经递质调节、离子平衡、血脑屏障的维持以及基底膜和神

经周围营养因子的产生的起着至关重要的作用^[8-12]，而且脊髓的星形胶质细胞还可以分泌强啡肽类物质参与脊髓疼痛发生的生理过程^[13]。星形胶质细胞是神经网络系统重要的组成部分，研究发现星形胶质细胞上存在K⁺、Na⁺和Ca²⁺等离子通道^[14-15]。现在，大量证据表明Ca²⁺浓度增高在星形胶质细胞之间以及星形胶质细胞和神经元细胞之间的信息传递发挥着重要的作用。

星形胶质细胞Ca²⁺浓度变化而引发的生物效应主要包括：①由于细胞内Ca²⁺的释放而发生细胞内离子振荡；②在神经活动期间由谷氨酸盐和嘌呤类等递质激发形成Ca²⁺外流；③从星形胶质细胞中诱导释放谷氨酸盐等递质到细胞外间隙触发受体导致神经元形成电流；④将细胞信号传送至邻近星形胶质细胞^[16-20]。星形胶质细胞包裹突触并且在维持其体液、离子、酸碱环境和内稳定方面发挥重要作用^[21]，从而保障正常的突触间信息传递。正常情况下星形胶质细胞分为静止态、活化态和增殖态，三者相互转换构成了广义上的细胞周期。在正常的中枢神经系统中，静止态和活化态的胶质细胞并存。当受到损伤时，在细胞因子作用下，静止态的细胞逐渐向活化态转化。

19世纪以来，根据星形胶质细胞的形态和解剖位置将其分为2种主要的亚型：原浆型星形胶质细胞和纤维型星形胶质细胞。原浆型星形胶质细胞存在于中枢神经系统灰质当中，纤维型星形胶质细胞主要存在

于白质当中。20世纪中期电子显微镜分析显示原浆型星形胶质细胞包裹轴突，而纤维性星形胶质细胞则与Ranvier节发生联系，2种亚型的星形胶质细胞均能在邻近的星形胶质细胞之间进行填充而形成连接，两种细胞均与血管发生广泛的联系^[22]。星形胶质细胞形态和功能的基本属性如图2所示^[23]。

2.2 星形胶质细胞对于脊髓损伤的影响星形胶质细胞在神经系统发育过程中可诱导神经细胞发生迁移。成熟的星形胶质细胞维持脊髓组织的形态结构，同时提供神经生长因子、参与细胞间的通讯^[24]。星形胶质细胞在成熟前(发育早期)，可以分泌20几种细胞因子，以及前列腺素和其他几种白细胞介素等，对维持和促进神经元的生长、发育、再生和分化均有重要作用。脊髓损伤后会出现明显星形胶质细胞肥大和增生，反应性胶质增生及胶质瘢痕形成，是一个主要涉及星形胶质细胞对中枢神经系统损伤后修复反应复杂的应答过程，其标志性细胞病理学特征是星形胶质细胞胞浆胶质丝显著增加、核肥大，有时伴细胞增生。损伤后星形胶质细胞可以填充脊髓损伤的缺损区，保持脊髓完整的形态，起到神经组织支架的作用。活化增殖的星形胶质细胞以及形成的胶质瘢痕还可形成神经保护屏障，从而保护正常的神经组织免受严重创伤、感染或是炎症等波及^[25]。而成熟以后的星形胶质细胞各种有益的的功能均逐渐减退或消失，会分泌诸多有害因子并形成化学性胶质屏障，影响神经再生、阻碍轴突生长^[26]。此外，反应性星形胶质细胞还能产生大量的一氧化氮，通过对大分子特别是DNA 的修饰产生毒性作用，可导致神经元发生迟发性坏死^[27]。

反应性星形胶质细胞瘢痕一直被认为是脊髓损伤过程当中的不利因素，主要由于在中枢神经系统创伤当中瘢痕形成物理屏障抑制轴突跨越损伤部位。脊髓损伤后胶质瘢痕形成是一个极其复杂的病理生理过程，包括组织水肿、炎症反应、局部缺血、谷氨酸受体高反应性、脂质过氧化作用、钙离子超负荷、自由基损伤、反应性星形胶质细胞增生及细胞凋亡等。

2.3 反应性星形胶质细胞增生星形胶质细胞增生过程中最典型的变化是神经胶质原纤维酸性蛋白表达增强^[28]。反应性星形胶质细胞增生是中枢神经系统损伤非常普遍的现象，但众多学者对于反应性星形胶质细胞增生定义也不尽相同，至今没有能被各国学者广泛接受的反应性星形胶质细胞增生严重程度分级分类标准。

有学者提出，反应性星形胶质细胞增生应该具备4个关键特征^[29]：①反应性星形胶质细胞增生是星形胶质细胞内一系列分子、细胞及功能的潜在改变，这种改变发生于对包括细胞微震荡在内的各种形式和程度的中枢神经系统损伤及疾病的反应性应答；②由反应性星形胶质细胞增生引起的变化由于损伤程度的不同会出现不同程度的分子表达升高、细胞增生，更严重地甚至出现细胞增殖和瘢痕形成等表现；③反应性星形胶质细胞增生会受到特定的细胞内和细胞外信号分子的调节；④反应性星形胶质细胞增生通过获得或失去某些功能可以改变星形胶质细胞的活动，这些功能对周围的神经细胞或非神经细胞或利或弊。

反应性星形胶质细胞增生对中枢神经系统各种损伤做出应答反应^[30]，其增生的轻重程度取决于损伤部位的病理生理环境^[31]。轻度的反应性星形胶质细胞增生可以表现出神经胶质原纤维酸性蛋白和其他基因表达上调，以及单个星形胶质细胞体增大，但不影响邻近细胞并且细胞结构不出现明显变化^[32]，常见于非贯通性创伤、病毒感染及细菌感染等。由于细胞组织未发生结构性变化，所以当有害因素消除后，星形胶质细胞即可恢复至健康状态。严重弥漫性反应性星形胶质细胞增生可见到神经胶质原纤维酸性蛋白和其他基因表达明显增强，细胞体肥大明显，已越过原有位置而对邻近细胞产生影响并发生重叠，最终导致组织结构持久性重构，在坏死组织周缘见到胶质瘢痕形成。常见于严重的局灶性损害、感染或是神经慢性退行性损害的邻近区域。严重的反应性星形胶质细胞增生除出现神经胶质原纤维酸性蛋白和其他基因表达上调和细胞体肥大增生、细胞周期明显变化之外，可以见到致密的胶质瘢痕形成。这些胶质瘢痕的一个重要特点是反应性星形胶质细胞与其他类型细胞相互交联^[33]，致密的胶原性细胞外基质沉积并含有许多因子，阻碍轴突再生及细胞迁移^[34]。多见于贯通伤、严重挫伤、严重感染和脓肿形成、慢性神经变性以及全身性疾病引发的系统反应。

2.4 反应性星形胶质细胞增生的利弊除了调节能量供给、维持突触可塑性以及神经网络的整体生物学效应外，星形胶质细胞还可以被激活限制损伤于最小范围^[35]。无论是否有致密瘢痕形成，反应性星形胶质细胞增生都可以封闭损伤区域^[36]。目前尚不十分清楚星形胶质细胞如何在各种损伤过程当中发挥作用，但是认为星形胶质细胞能够对炎症做出反应并调控其进展已基本达成共识。而且实验研究发现在干扰胶质瘢痕形成的转基因小鼠的脊髓损伤模型中，其炎症扩散和损伤范围扩大均非常明显^[37]。另一方面，反应性星形胶质细胞瘢痕一直被认为是疾病过程当中的不利因素，这主要是因为在中枢神经系统创伤当中瘢痕形成物理屏障抑制轴突跨越损伤部位。研究发现脊髓损伤会出现明显星形胶质细胞肥大和增生^[38]。除了形态学变化之外，在脊髓损伤过程当中还会出现细胞内分子、细胞本身甚至是功能性改变。在慢性损伤过程当中，受到刺激的星形胶质细胞可以分泌致炎细胞因子等有害分子而使原有炎症加剧^[39]，还能释放活性氧和谷氨酸盐等具有神经毒性的物质^[40-41]。

无论是星形胶质细胞积极的作用还是消极的作用，毫无疑问都是对中枢神经系统各种损伤的应答反应，而且对于维持中枢神经系统的内稳态有非常重要的意义。事实上星形胶质细胞不仅对各种损伤会有反应性增生，而且对轴突再生也会做出反应。星形胶质细胞修复中枢神经系统损伤的最大挑战是如何调节由星形胶质细胞建立的适应神经生长的生理环境，而不是单纯抑制反应性星形胶质细胞增生。

2.5 脊髓损伤后胶质瘢痕形成轴突可由周边区域再生，如果不经过干预轴突无法穿过核心区^[42-43]。胶质瘢痕的抑制作用受到硫酸软骨素蛋白聚糖、NG2和酪氨酸激酶等分子的调节，所有这些分子均由胶质瘢痕的反应性细胞所表达。虽然这些作用的确切机制尚未完全明了，但可以肯定的是这些分子直接或是间接地通过黏附在轴突表面从而抑制激活神经营养因子、细胞黏附分子以及细胞外基质从而阻碍轴突的生长及再生^[44]，对轴突和髓鞘再生发挥物理和化学的双重抑制作用^[45]。

胶质瘢痕的形成对神经再生造成机械性的阻碍，如果不经过干预轴突无法穿过核心区，被认为是脊髓损伤后神经再生失败的主要原因^[42-43]。但随后的工作证实胶质瘢痕的机械性障碍不是神经再生失败的唯一原因，而存在其他复杂的细胞和分子间等相互作用及3类大分子物质构成的生物化学屏障^[44]。主要包括髓磷脂相关生长抑制分子^[45]、轴突导向因子semaphorin家族以及硫酸软骨素蛋白聚糖等^[46-47]。胶质瘢痕主要由反应性星形胶质细胞和结缔组织构成^[48]，细胞外基质的主要成分为硫酸软骨素蛋白聚糖。脊髓损伤后，主要的继发损害是小胶质细胞增殖并伴有激活释放促炎症细胞因子以及神经毒性分子^[49-51]。与此同时，星形胶质细胞从原有损伤中心区域迁移、肥大、增生。而且活化的星形胶质细胞表达硫酸软骨素蛋白聚糖迅速增加，并在损伤中心区至周边区形成由密到稀的浓度梯度，引起神经元再生阻滞^[52]。硫酸软骨素蛋白聚糖，在胶质瘢痕中星形胶质细胞和少突胶质前体细胞均有表达。是蛋白聚糖核心蛋白与硫酸软骨素链共价交连的一类蛋白聚糖，是一种细胞外基质分子，在中枢神经系统从发育到成熟的过程中均有广泛的表达，构成抑制轴突再生的化学性障碍^[53]。研究发现，GAG链可被细菌酶软骨素酶ABC从硫酸软骨素蛋白聚糖蛋白当中降解^[54]，体内外研究均证实细菌酶软骨素酶ABC对轴突再生有促进作用，并且能有效改善脊髓损伤动物模型的功能^[55]。

基质金属蛋白酶可降解一些硫酸软骨素蛋白聚糖的核心蛋白和其他生长抑制因子，如Nogo和tenascin-C等^[56]。神经蛋白聚糖和多功能蛋白聚糖可被基质金属蛋白酶2降解，而tenascin-C、短蛋白聚糖、NG2、磷酸聚糖等则可被基质金属蛋白酶3 降解。通过降解硫酸软骨素蛋白聚糖和其他抑制因子，基质金属蛋白酶可对脊髓损伤后轴突再生起促进作用^[57]。

肝细胞生长因子可以减轻星形胶质细胞胶质瘢痕形成，并促进轴突再生^[58]。胶质瘢痕还可以形成微血管套，压迫微血管，影响局部的血液供应^[59]。所以很多治疗手段都试图通过切除胶质瘢痕或重构胶质瘢痕组成来逆转其再生抑制作用：包括酶解法消化瘢痕组织的细胞外基质^[60]，利用特定抗体阻断生长抑制剂的活性^[61]，抑制星形胶质细胞的活化和增殖；应用生长诱导剂和生长因子刺激神经元再生等^[62]。

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引言

0 引言 Introduction

脊髓损伤是致残率极高的中枢神经系统的一种严重创伤，引起损伤段以下感觉、运动和括约肌功能全部或部分丧失，使患者出现截瘫、尿便功能障碍等症状，导致患者精神状况、家庭经济状态和劳动能力等一系列改变^[1-2]，给家庭和社会造成严重的经济负担^[3]。但目前尚无有效治疗脊髓损伤的方法，所以很多学者仍在不断探索新的治疗脊髓损伤的方法以期能够使脊髓损伤患者减轻症状、恢复功能^[3]。

脊髓损伤后神经功能之所以恢复困难，主要原因有中枢神经系统轴突再生能力极其有限，成年人脊髓的少突胶质细胞不能像神经膜细胞那样在轴突断裂后形成髓鞘并引导轴突生长，神经营养因子分泌不足、轴突生长的微环境中存在抑制因素，以及脊髓损伤后胶质瘢痕和空洞的形成阻止了轴突进入远端等。脊髓损伤后大致分为急性期和慢性期两个病理生理阶段，急性期病变主要以原发损害启动的一系列病理变化为主，导致损伤范围扩大和损伤程度加重。研究脊髓损伤急性期的损伤机制，尽可能地保护原发损伤部位正常的脊髓组织免受进一步损害，是脊髓损伤治疗的首要策略。

目前，脊髓损伤的治疗在大剂量类固醇类药物冲击、急诊外科手术以减轻损伤的脊髓水肿以及预防次生损害等方面已经取得了一定的进展，但是其治疗效果仍非常有限。慢性期以星形胶质细胞活化、反应性增生及胶质瘢痕和囊腔的形成为其主要病理特点，成为阻碍神经再生的主要屏障，各国学者对其研究已有上百年历史，但仍未彻底明确其机制并发现有效的治疗方法。现有的研究发现脊髓损伤后会出现典型的星形胶质细胞(astrocytes，AS)增生和肥大，反应性星形胶质细胞增生(reactive astrogliosis，RA)是普遍存在于中枢神经系统损伤的表现。

脊髓损伤后反应性星形胶质细胞瘢痕一直被认为是脊髓损伤修复过程当中的不利因素，主要由于在中枢神经系统损伤当中瘢痕形成物理屏障抑制轴突跨越损伤部位。脊髓损伤后胶质瘢痕形成是一个极其复杂的病理生理过程，包括组织水肿、炎症反应、局部缺血、谷氨酸受体高反应性、脂质过氧化作用、钙离子超负荷、自由基损伤、反应性星形胶质细胞增生及细胞凋亡等。反应性星形胶质细胞增生(reactive astrogliosis)是中枢神经系统损伤非常普遍的现象，星形胶质细胞增生过程中最典型的变化是神经胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acid protein，gFAP)表达增强。但众多学者对于反应性星形胶质细胞增生定义也不尽相同，至今没有能被各国学者广泛接受的反应性星形胶质细胞增生严重程度分级分类标准。因此，研究胶质瘢痕形成的机制、与神经纤维的相互关系及探索有效的治疗方法，对深入理解胶质瘫痕的特点并为脊髓损伤治疗开辟新的途径，具有重要的意义和价值。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

脊髓损伤胶质瘢痕形成及星形胶质细胞作用的研究与转化意义

Glial scar formation and astrocyte role in spinal cord injury

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