生长因子对骨骼肌损伤与修复的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.29.021

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
生长因子：是指一类通过与特异的、高亲的和细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽物质。其存在于血小板和各种成体与胚胎组织及培养细胞中，对不同类型细胞具有一定的专一性。例如，神经生长因子、类胰岛素生长因子、成纤维细胞生长因子等。
骨骼肌损伤：可以分为急性损伤和慢性损伤。急性损伤的处理原则为早期止血、消肿，为此现多主张伤后即刻局部冷敷，晚期是消除炎症及瘢痕多为热敷理疗为主；慢性损伤的处理原则主要是对症治疗，减轻疼痛、恢复功能。

摘要
背景：细胞生长因子参与了多种细胞过程的调节，对伤口愈合和组织再生中起重要的调控作用。
目的：阐述细胞生长因子与骨骼肌损伤修复等一系列细胞行为，旨在为骨骼肌损伤后积极的治疗、合理的康复以及合成生长因子生物材料提供帮助和借鉴。
方法：以“Skeletal muscle，Damage repair，Insulin-like growth factor，Epidermal growth factor，growth factor”为关键词在PubMed、Mendeley、Google学术搜索和CKNI电子数据库进行检索，检索范围为1995年到2015年11月的相关研究文献，并对文献进行筛选、归类、梳理和总结。
结果与结论：根据纳入标准，确定了51篇文章作为标准文献。运动可导致骨骼细胞肌损伤后的修复和再生，会激活肌膜和基底膜的卫星细胞，产生大量成肌细胞，修补受损的肌纤维或再生形成新的肌纤维来恢复功能。这一过程伴随着复杂的生物学调节机制，与大量的细胞生长因子相关。外源性生长因子可以促进内源性生长因子的mRNA表达，刺激成肌细胞的增殖，加速肌管融合成肌纤维，修复骨骼肌的创伤，此过程也抑制了瘢痕组织的形成，从而改善了骨骼肌的愈合质量。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-3387-5220(黄何平)

关键词: 组织构建, 组织工程, 胰岛素样生长因子, 表皮生长因子, 损伤修复, 骨骼肌损伤

Abstract:

BACKGROUND: Growth factors involved in the regulation of cellular processes play an important role in the wound healing and tissue regeneration.
OBJECTIVE: To elaborate the role of a variety of cellular processes involving growth factors in the repair of skeletal muscle injury, and to provide the references for the treatment and rehabilitation strategies, and the synthesis of biomaterials with growth factor for the skeletal muscle after injury.
METHODS: A computer-based online search was conducted in PubMed, Mendeley, Google Scholar, and CNKI databases from 1995 to November 2015 to screen the relevant literatures using the keywords “skeletal muscle, damage repair, insulin-like growth factor, epidermal growth factor, growth factor”. Data screening, processing, and summary were performed.
RESULTS AND CONCLUSION: Fifty-one eligible literatures were included. Exercise training promotes the repair and regeneration of the injured skeletal muscle cells and the recovery of the function by activating satellite cells in the sarcolemma and basement membrane to produce the numerous myoblasts. The repair involves the complex biological process regulated by growth factors. Exogenous growth factors up-regulate the mRNA expression of endogenous growth factors, stimulate the proliferation of the myoblasts, accelerate the fusion between myotubes and muscle fibers, promote the repair of skeletal muscle injury, inhibit the formation of scars, thereby enhancing the healing quality.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Satellite Cells, Skeletal Muscle, Cytokines, Cell Proliferation

中图分类号:

R318

黄何平. 生长因子对骨骼肌损伤与修复的作用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(29): 4402-4408.

Huang He-ping. The role of growth factors in the repair of skeletal muscle injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(29): 4402-4408.

图/表（结果） 1

2.1 骨骼肌损伤后修复的机制通常情况，在骨骼肌损伤后的第2-6天，骨骼肌开始出现再生和修复现象，持续三四周的时间^[11]。学术界对骨骼肌损伤后的修复时间存在一些争议。一些学者表明，骨骼肌纤维是由连续排列的肌节构成，其肌细胞是多核细胞，被认为是永久性不能增生的细胞，如果出现断裂或破坏性损伤，那么就会永久性缺失，但在损伤组织周围的瘢痕组织可以代偿纤维组织^[12-13]。另外一些学者认为，骨骼肌损伤后可以马上再生，但是严重的损伤后骨骼肌的再生能力有限，愈合缓慢，其机构和功能恢复不全，有一定程度的瘢痕化，容易发展再次损伤。骨骼肌损伤后的再生和修复可以分为自然修复和非自然因素干预修复^[14]。其机制尚不清楚，目前学术界一致认为可以分为3个阶段：坏死组织的清除、修复期和塑形期^[14-16]。

急性骨骼肌损伤后表现为红肿热痛的症状，在损伤部位出现急性炎症反应。其自然修复过程是损伤骨骼肌纤维膜的破坏，出现肌细胞内的钙离子溢出，那么局部细胞外的钙离子浓度升高，从而激活钙离子蛋白酶，炎症细胞被募集，白细胞和单核巨噬细胞都参与此局部吞噬过程，出现局部坏死^[17-18]。此过程中，炎症细胞发挥了3种功能：其一，参与吞噬损伤的碎片和坏死组织细胞；其二，分泌生长因子激活骨骼肌卫星细胞，然后增殖形成新的肌细胞发育成为肌纤维，进行损伤肌纤维的修复和再生过程。第三，释放成肌细胞趋化因子和促分裂因子，例如，血管源性因子、胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2等。有学者研究发现，骨骼肌损伤后，机体会胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2会出现升高，可能损伤组织的再生和修复有关，对其变化规律尚不清楚^[19-20]。体内较高浓度的胰岛素生长因子与由肝脏分泌与全身状况有关，而骨骼肌损伤局部的胰岛素生长因子是由损伤局部组织分泌与组织功能有关^[21-22]。在损伤部位生长因子的信号作用下，激活处于静息状态下的骨骼肌卫星细胞，经过增殖和分化的过程，许多胚胎细胞经细胞融合形成肌管和肌纤维，最后完成骨骼肌损伤的修复和再生。

非自然因素干预骨骼肌损伤修复，包括生物学和非生物学手段，例如，药物、按摩、外源性生长因子等。研究表明，通过对观察大鼠急性拉伤后腓肠肌碱性成纤维细胞生长因子表达的时间规律，结果发现中医按摩可以促进碱性成纤维细胞生长因子的表达和对靶细胞的作用，有效得缩短了骨骼肌损伤的修复进程^[23-24]。有学者研究结果表明，外源性生长因子可以促进内源性生长因子的mRNA表达，刺激成肌细胞的增殖，加速肌管融合成肌纤维，修复骨骼肌的创伤，此过程也抑制了瘢痕组织的形成，从而改善了骨骼肌的愈合质量^[25-27]。云南白药对骨骼肌损伤后的修复机制，主要是把损伤骨骼肌组织的炎症细胞破坏，缩短了炎症反应的进程，从而促进骨骼肌卫星细胞的增殖和分化。

2.2 与骨骼肌损伤修复密切相关的细胞因子

2.2.1 胰岛素样生长因子对骨骼肌损伤的修复胰岛素样生长因子是一种多肽物质，其类型可以分为胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2两种，有促进合成代谢作用，又有促进生长的作用^[28-29]。胰岛素生长因子1基因可以选择性拼接成两种表达，一种为力生长因子(主要作用是促进骨骼肌细胞的增生，补充骨骼肌卫星细胞池；另一种为肌肉肝型生长因子(胰岛素生长因子1Ea)，主要作用是促进骨骼肌成肌细胞融合形成原肌管。最新的研究结果表明，胰岛素生长因子可以促进损伤骨骼肌的卫星细胞增殖和分化，经过细胞的融合形成原肌管，从而修复损伤骨骼肌和维持萎缩肌肉的体积和功能起到重要的作用^[30-33]。

骨骼肌损伤愈合过程中，内源性胰岛素生长因子的表达增加，在再生和修复的不同阶段，胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2的浓度会出现不同的变化。在损伤骨骼肌损伤的增殖阶段，胰岛素生长因子1出现浓度明显升高；然而在分化阶段，胰岛素生长因子2出现浓度明显升高，且增殖阶段先于分化阶段。大运动量训练后或骨骼肌损伤修复时体内可出现较高浓度的胰岛素生长因子，对其变化规律尚不清楚。机械生长因子具有激活骨骼肌卫星细胞，促进卫星细胞的增殖和分化，机械生长因子对促进骨骼肌的修复具有一定的作用^[34-36]。因此，在肌肉的再生阶段，有多种类型的生长因子发挥了重要作用，其中以胰岛素生长因子1的作用最为明显。其机制可能是，胰岛素生长因子1是一种多肽物质，可以促进骨骼肌的合成代谢，从而有利于蛋白质的合成，减少了蛋白质的分解。

外源性胰岛素生长因子在临床和运动医学领域的运用，可以加速损伤骨骼肌的修复和再生，抑制或减少成肌纤维细胞增长。避免或减少瘢痕组织的形成，使肌肉可以完全再生，改善了肌肉的愈合质量。学者研究表明，通过导入胰岛素生长因子1基因到衰老或萎缩的骨骼肌部位，发现衰老或萎缩骨骼肌重新增粗，说明胰岛素样生长因子具有促进成肌细胞增殖和分化作用^[37-38]。研究人员将胰岛素生长因子1注射到损伤的腓肠肌后，发现骨骼肌收缩加快和强直力增强^[39]，从而表明损伤后的骨骼肌修复愈合能力提高。在正常的损伤修复过程中，生长因子是用于协调细胞-细胞和细胞-基质起到至关重要的作用^[40-42]。在慢性伤口治疗方面，由于生长因子的生物利用度不足(合成减少或过度降解)，是导致慢性伤口主要原因。但是，外源性生长因子导入到非愈合的伤口可以促进细胞反应和复杂的伤口愈合。

2.2.2 表皮生长因子与骨骼肌损伤修复表皮生长因子是一种多肽类调节因子，有氨基酸残基组成，有很强的促细胞分裂能力，对表皮、间质、内皮细胞在体内外都起促分裂作用。表皮生长因子是由血小板，巨噬细胞分泌，内源性表皮生长因子发挥其生物学作用的自分泌与旁分泌机制。表皮生长因子的主要功能是促进表皮细胞和间充质细胞有丝分裂的丝裂源，促进表皮细胞的生长和角质化。表皮生长因子可刺激多种细胞的增殖，主要是表皮细胞、内皮细胞。有学者研究发现，表皮生长因子能够强烈促进表皮细胞的生长，减少表皮衰老细胞的基因表达，阻止皮肤老化，保持皮肤处于最佳生理状态^[43-44]。

表皮生长因子用于手术创面、烧伤、烫伤以及角膜损伤的修复和伤口的愈合有很好的疗效，但是有关其促进骨骼肌卫星细胞增殖的研究不多。成功的伤口愈合包括一些过程包括细胞迁移，细胞增殖，重新分层，以及矩阵沉积和组织重塑^[45-46]。特别重要的是细胞迁移和增殖，这是由生长因子释放到损伤部位驱动协调。徐蓬等^[47]学者通过对表皮生长因子促进骨骼肌卫星细胞的增殖进行研究，发现表皮生长因子对骨骼肌的卫星细胞具有促进作用，随着表皮生长因子作用浓度的增加和时间的延长，卫星细胞的增殖和分化能力增强。研究证实胰岛素生长因子1、成纤维细胞因子和表皮生长因子均能促进骨骼肌卫星细胞的增殖和分化^[47]。但也有学者持不同的观点，他们认为，表皮生长因子对表皮细胞和骨骼肌卫星细胞增殖具有不同的效果，表皮生长因子对骨骼肌卫星细胞的增殖效果不明显，但表皮细胞增殖效果明显。对受伤的角膜研究发现，表皮生长因子的表达水平保持不变，这表明表皮生长因子不能直接参与刺激上皮性伤口闭合。临床试验和伤口治疗动物研究表明，在糖尿病角膜受伤的治疗中，增加局部表皮生长因子，将会使上皮伤口缝合，愈合时间缩短。因此，表皮生长因子可能仍然是有用的加速延迟性伤口的愈合。表皮生长因子对骨骼肌损伤修复作用，有待于进一步研究。

2.3 细胞生长因子参与调节肌卫星细胞激活、增殖和分化在骨骼肌损伤后的修复和再生过程中，骨骼肌卫星细胞起到关键性的作用，主要是通过卫星细胞的激活、增殖和分化来实现的。卫星细胞在骨骼肌损伤的修复和再生中，起到关键性的作用。1961年Mauro等首次在青蛙的卫星细胞，此细胞是位于肌膜和基膜之间，是属于未分化的成肌细胞，该细胞的命名就是根据在它们与肌纤维在解剖结构上的关系得来的。骨骼肌卫星细胞与损伤后的修复和再生有关，是新的骨骼肌细胞核的来源。损伤后的骨骼肌，将处于静息状态下的卫星细胞将被激活，进一步出现增殖和分化现象，形成纺锤状的成肌细胞和融合成肌管，形成新的骨骼肌纤维。学者认为，骨骼肌损伤局部的修复，其主要途径是通过骨骼肌卫星细胞增殖和分化完成的^[3^，^47]。

骨骼肌卫星细胞的增殖、分化和再生收到各种生长因子的调节和控制。当修复损伤的骨骼肌时，受伤局部组织会出现胰岛素生长因子升高，并参与损伤修复细胞的增殖和分化。有学者研究证实，细胞生长因子在骨骼肌损伤修复过程中起到重要的角色作用，发现在受伤骨骼肌周围的神经、血管和卫星细胞中都发现胰岛素生长因子1含量增高，与新生的成肌肉细胞可以合成胰岛素生长因子1有关。学者认为，在生肌基因和胰岛素生长因子2基因表达之间有一个自分泌环路^[47]，而且两者之间可以相互诱导基因表达，形成正反馈环。也就是说，胰岛素生长因子2基因表达会促进生肌基因的表达，生肌基因也会促进胰岛素生长因子2基因表达，直到胰岛素生长因子2的浓度水平升高，以达到刺激骨骼肌卫星细胞的增殖和分化过程。

也有研究表明，把外源性胰岛素生长因子1注射入肌细胞，可引起肌卫星细胞增殖的提高和肌肉数量的增加^[48-49]。其可能机制其一，通过外源性的胰岛素生长因子作用，骨骼肌成肌细胞快速增长，并占据损伤坏死区域。同时，胰岛素生长因子抑制成纤维细胞的增殖，避免和减少瘢痕组织的形成，促进骨骼肌的修复和再生，改善损伤骨骼肌愈合的质量。其二，胰岛素生长因子浓度升高，改善了体内激素合成代谢环境，促进骨骼肌肌蛋白的合成，修复损伤的骨骼肌和加速损伤的愈合。因此，激活骨骼肌卫星细胞并促进其增殖分化是骨骼肌损伤愈合的重要环节。

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引言

运动导致的骨骼肌损伤以及运动训练引起的肌纤维断裂是运动康复医学领域研究的重要内容之一。骨骼肌急性闭合性损伤，主要是局部骨骼肌纤维断裂或者结构的破坏，出现红、肿、热、痛的症状，局部发热是炎症反应的症状，最后导致骨骼肌局部的变性、增生和缺血坏死。慢性骨骼肌损伤由于出现炎症反应时间长，治疗的效果差，容易导致骨骼肌组织的长期血肿以及瘢痕组织的出现。

目前康复治疗方法主要有主动治疗和被动治疗两类。主动康复治疗主要包括功能锻炼；被动康复治疗主要包括药物、休息、冰敷、加压、制动以及超短波、红外线等。其对骨骼肌损伤的瘢痕修复和促进肌肉再生的效果甚微，特别是严重损伤的骨骼肌很难修复，出现骨骼肌的纤维化或钙化。纤维化和钙化是骨骼肌再生修复过程中的最大障碍，影响到肌肉的生物学性能，例如肌肉疼痛、僵硬，造成运动能力下降或骨骼肌的再次损伤。从骨骼肌形态结构观察发现，离心收缩运动导致骨骼肌纤维损伤最大并得到证实。

研究结果表明，运动导致骨骼肌损伤后的修复和再生，会激活肌膜和基底膜的卫星细胞，产生大量成肌细胞，修补受损的肌纤维或再生形成新的肌纤维来恢复功能^[1]。这一过程伴随着复杂的生物学调节机制，与大量的细胞生长因子相关。潘同斌等^[2]通过对大负荷运动及其恢复期间大鼠骨骼肌超微结构及机械生长因子的变化进行实验，结果发现大负荷运动后，局部骨骼肌组织的机械生长因子得到提高，刺激该部位骨骼肌的增生和肥厚，同时肌纤维锻炼部位也得到修复，其机制与卫星细胞数量的增加有关，该过程对骨骼肌卫星细胞增殖具有重要的“启动”作用^[3-4]。卫星细胞的分化和增殖过程中，胰岛素生长因子对卫星细胞具有调控作用；机械生长因子对骨骼肌肥大和受损修复也有一定的作用。孙茹^[4]通过对骨骼肌损伤与修复过程中炎症反应与肌卫星细胞再生关系研究发现，在受损骨骼肌修复过程中，胰岛素生长因子的不同表型对机械负荷发生反应的基因表达水平有差异，机械生长因子明星升高。研究结果表明，骨骼肌卫星细胞是机械生长因子的靶细胞，也是机械生长因子的制造者。人体在衰老的过程中的肌肉萎缩和功能下降也与机械生长因子表达不足有关。

骨骼肌运动损伤后的再生、修复及功能恢复，与细胞因子的生物学调解有关。细胞生长因子参与了多种细胞过程的调节，并且通常充当细胞之间的信号传导分子，可促进细胞增殖、分化和成熟，这些生长因子对伤口愈合和组织再生中起重要的调控作用^[5-8]。然而，作者认为，在细胞中或者在它们的环境(即细胞外基质或人工植入支架)，保持生长因子的活性，是有利于再生医学领域的应用，直到这个修复过程被启动或被完成^[9-10]。如果改善了生长因子的性能(例如，它们的活跃期和稳定性)，增加生物功能如细胞功能的调节，可以用于人造器官的生物材料。生长因子在骨骼肌损伤后的再生和修复现象，对运动医学领域具有非常重要的意义。在再生医学领域，结合生长因子已成为重要分子用于培养各种干细胞和构建组织。因此，研究拟从骨骼肌损伤的损伤修复的过程和机制方面为切入点进行研究，阐述细胞生长因子与骨骼肌损伤修复等一系列细胞行为，旨在为骨骼肌损伤后积极的治疗、合理的康复以及合成生长因子生物材料提供帮助和借鉴。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

讨论

在骨骼肌损伤修复时，体内胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2均可出现较高浓度的。并在骨骼肌损伤修复过程中扮演营养因子的角色，其主要通过肌卫星细胞激活、分裂和增殖来实现。研究表明，骨骼肌再生和修复有内源性胰岛素生长因子的表达，且出现阶段性特征。损伤骨骼肌中胰岛素生长因子1浓度升高，出现增殖现象。胰岛素生长因子2出现浓度升高，出现分化现象^[7^，^50]。但是，在使用外源性胰岛素生长因子2导入受损骨骼肌内，内源性胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2的mRNA表达并未被抑制，然而出现了局部胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2的mRNA表达提前出现的现象，从而导致内源性胰岛素生长因子分泌增加，胰岛素生长因子刺激骨骼肌卫星细胞的增殖、分化，成为肌细胞，并融合成为肌管，对损伤的骨骼肌修复和愈合具有加速作用。

在临床上，胰岛素生长因子主要用于防止手术制动后的骨骼肌萎缩，其效果较为显著。胰岛素生长因子具有对损伤骨骼肌的修复和再生作用，缩短了损伤的治愈病程；表皮生长因子主要用于损伤表皮的修复和伤口的愈合，对骨骼肌卫星细胞的增殖效果并不明显，有待于进一步研究和探讨。目前，对于胰岛素生长因子的用法、用量及量-效的关系尚不清楚，需要进一步进行深入研究和探讨。在使用的过程中，会出现一些潜在的危险以及不良反应的出现。比如，体重增加、关节痛、肌肉痛、疲劳以及心动过速等不良反应。由于胰岛素生长因子具有促进合成代谢的作用，从而有利于骨骼肌蛋白质的合成，使骨骼肌体积增加。如果长期使用，是否会导致一些副作用？例如，致癌症、过渡增生性疾病等，尚不清楚，有待进一步的研究。

胰岛素生长因子和表皮生长因子生长因子在组织再生中起重要作用。在组织再生中有3个重要的元素：细胞，基质和生长因子(见图1)^[9]。在再生医学或组织工程中，每种元素的调节都很重要的。在再生过程中，基质和生长因子会促进细胞稳定、高效地重建。

在组织再生期间，结合后两元素将使细胞获得稳定且有效地重建受损组织。例如，纤维蛋白是一种存在于损伤组织表面的丰富蛋白。它已被研究作为一种材料的组织工程支架。生长因子与纤维蛋白结合的亲和力被认为是有用的组织再生，称为纤维蛋白结合生长因子^[3，51]。在组织损伤部位胶原纤维被暴露。伤口表面被认为是良好的靶标位点胶原结合生长因子。同样，胶原结合的生长因子也被应用到其他受伤组织。生长因子，能够结合到生物物质。其结果是，所得到的分子的稳定性得到了增强，并可以减少所施加的剂量，从而减轻了患者的痛苦，缩短了病程。这需要今后通过长期临床观察和改进。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程