新疆维吾尔族人群SCN5A基因在单纯性先天性心脏病中的相关性分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.07.025

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (7): 1122-1126.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.07.025

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新疆维吾尔族人群SCN5A基因在单纯性先天性心脏病中的相关性分析

宋娜，许瑞，周璨林，邱进，热孜宛古丽·伊敏，周勇

新疆医科大学基础医学院生物学教研室，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830011

出版日期:2015-02-12 发布日期:2015-02-12
通讯作者: 周勇，副教授，硕士生导师，新疆医科大学基础医学院生物学教研室，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830011
作者简介:宋娜，女，1989年生，汉族，新疆医科大学在读硕士。
基金资助:
国家自然科学基金项目(30901474)

Association between SCN5A gene polymorphism and simple congenital heart disease in Xinjiang Uyghur populations

Song Na, Xu Rui, Zhou Can-lin, Qiu Jin, Reziwanguli Yimin, Zhou Yong

Department of Biology, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Online:2015-02-12 Published:2015-02-12
Contact: Zhou Yong, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Biology, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Song Na, Studying for master’s degree, Department of Biology, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30901474

摘要/Abstract

摘要：

背景：SCN5A是目前报道最多的编码心肌钠离子通道的基因，SCN5A基因编码人心脏电压门控钠通道的α亚基，在人心肌细胞中高度表达，其主要负责动作电位的产生和兴奋细胞的扩展，对控制心肌细胞的兴奋传导起着关健作用。

目的：研究SCN5A基因H588R，C5457T，R1193Q位点多态性与新疆地区维吾尔族单纯性先天性心脏病的相关性。

方法：选取150例新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病患者作为病例组，150例新疆维吾尔族健康人群作为对照组。采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析技术和直接测序法对SCN5A基因H588R，C5457T，R1193Q位点进行多态性检测，分析不同基因型频率和等位基因频率在病例组和对照组中的分布。

结果与结论：两组比较多态位点C5457T，R1193Q的基因型频率和等位基因频率差异均有显著性意义(P < 0.05)；多态位点H588R的基因型频率差异有显著性意义(P < 0.05)，而等位基因频率差异无显著性意义(P﹥0.05)。与对照组比较，C5457T位点在房间隔缺损和动脉导管未闭患者中等位基因频率分布差异有显著性意义(P < 0.05)，等位基因T分布增加房间隔缺损、动脉导管未闭的发病风险，OR值分别为3.636和3.467。R1193Q位点在房间隔缺损、法洛氏四联症和卵圆孔未闭患者中等位基因频率分布差异有显著性意义(P < 0.05)，等位基因A分布增加房间隔缺损、法洛氏四联症和卵圆孔未闭的发病风险，OR值分别为3.413，3.839和4.059。结果证实，SCN5A基因多态位点C5457T，R1193Q可能是新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病的易感因子；未发现多态位点H558R与新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病直接相关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 先天性心脏病, 钠通道, SCN5A基因, 基因多态性, 单核苷酸多态性, H588R, C5457T, R1193Q, 基因突变, 电生理, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: SCN5A is the gene encoding the largest reported cardiac sodium channel, and α subunit of SCN5A gene encoding human cardiac voltage-gated sodium channels is highly expressed in human myocardial cells, which is mainly responsible for generation of action potentials and expansion of excitable cells, and plays an important role in controlling excitability conduction of myocardial cells.

OBJECTIVE: To explore the correlation between the polymorphism loci of H588R, C5457T, R1193Q of the SCN5A gene and simple congenital heart disease in Xinjiang Uyghur populations.

METHODS: 150 patients with simple congenital heart disease in Xinjiang Uygur served as case group, and another 150 Xinjiang Uygur healthy people as control group. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis and direct sequencing method were chosen to detect the H588R, C5457T, R1193Q polymorphism loci of SCN5A gene, and to analyze the distribution of different genotypes and allele frequencies in the case group and the control group.

RESULTS AND CONCLUSION: The genotype and allele frequencies at polymorphic loci of C5457T and R1193Q were significant different between the case and control groups (P < 0.05). Genotype frequencies of polymorphic locus of H588R were significantly different between the two groups (P < 0.05). Compared with the control group, the polymorphic locus of C5457T in patients with atrial septal defect and patent ductus arteriosus showed significant difference in the allele frequency (P < 0.05), and allele T increased the onset risks for atrial septal defect and patent ductus arteriosus (odd ratio=3.636, 3.467). There were significant differences in allele frequency at the polymorphic loci of R1193Q among patients with atrial septal defect, tetralogy of Fallot and patent foramen ovale (P < 0.05), and allele A increased the onset risks for atrial septal defect, tetralogy of Fallot and patent foramen ovale (odd ratio=3.413, 3.839, 4.059). The polymorphism loci of C5457T, R1193Q of SCN5A gene may be the susceptibility factors for simple congenital heart disease in Xinjiang Uygur populations. The polymorphic locus of H558R is not directly related to simple congenital heart disease in Xinjiang Uygur populations.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Tissue Engineering, Heart Diseases, Sodium, Genes

中图分类号:

R318

宋娜，许瑞，周璨林，邱进，热孜宛古丽•伊敏，周勇. 新疆维吾尔族人群SCN5A基因在单纯性先天性心脏病中的相关性分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(7): 1122-1126.

Song Na, Xu Rui, Zhou Can-lin, Qiu Jin, Reziwanguli Yimin, Zhou Yong . Association between SCN5A gene polymorphism and simple congenital heart disease in Xinjiang Uyghur populations[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(7): 1122-1126.

图/表（结果） 3

2.1 受试者数量分析所有患者取外周静脉血3 mL，EDTA抗凝。按操作说明用外周血DNA提取试剂盒提取基因组DNA，用外周血DNA提取试剂盒中DNA溶解液对紫外透射反射分析仪进行调零，取DNA 2 μL测定A_{260 nm/280 nm}比值，比值1.7-2.0，表明提取的DNA样本中纯度较高。若比值小于1.7，说明有蛋白质污染，需要进一步提纯。若比值大于2.0，说明有RNA污染，可用RNA酶处理。最后纳入实验的300例基因组DNA的A值均为1.7-2.0，无脱失值。

2.2 受试者基线分析病例组150例，其中男87例，女63例，年龄(18.72±0.99)岁；对照组150例，其中男80例，女70例，年龄(18.17±0.96)岁。两组年龄差异无显著性意义(P = 0.69)。

2.3 H588R，C5457T，R1193Q基因型频率和等位基因频率分布 Hardy-Weinberg遗传平衡检验结果表明，对象的测量值和期望值分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，证明研究对象具有群体代表性。H588R，C5457T，R1193Q位点在病例组和对照组中的频率均在1%以上，见表2。

病例组和对照组比较H588R基因型频率的分布差异有显著性意义(P < 0.05)，而等位基因频率差异无显著性意义(P > 0.05)；C5457T基因型频率和等位基因频率的分布差异均有显著性意义(P < 0.05)，与对照组比较，病例组TT基因型频率明显增高(χ²=23.81，P=0.000)；R1193Q基因型频率和等位基因频率的分布差异均有显著性意义(P < 0.05)。与对照组比较，病例组AA基因型频率明显增高(χ²= 9.814，P=0.002)。

2.4 单纯性先天性心脏病临床亚型C5457T、 R1193Q位点等位基因频率分布结果与对照组比较，C5457T位点在房间隔缺损和动脉导管未闭患者中等位基因频率分布差异有显著性意义(P < 0.05)，等位基因T分布增加房间隔缺损、动脉导管未闭的发病风险，OR值分别为3.636和3.467。R1193Q位点在房间隔缺损、法洛氏四联症和卵圆孔未闭患者中等位基因频率分布差异有显著性意义(P < 0.05)，等位基因A分布增加房间隔缺损、法洛氏四联症和卵圆孔未闭的发病风险，OR值分别为3.413，3.839和4.059。结果见表3，4。

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引言

材料方法

设计：基因多态性调查分析。

时间及地点：于2013年10月至2014年10月在新疆医科大学中心实验室完成。

对象：于新疆医科大学第一、二附属医院及乌鲁木齐市儿童医院收集新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病患者150例为病例组。

纳入标准：经过临床诊断、彩色多普勒超声心动图诊断、X射线检查和手术证实，至少满足前2项诊断为单纯性先天性心脏病患者。

排除标准：均排除心脏血管之外的部位畸形者、高血压、肝、肾、肿瘤、糖尿病和神经系统等其他疾病。

选择正常维吾尔族体检者150例为对照组。经X射线片、心电图和超声心动图检查排除先天性心脏病，并排除高血压、肝、肾、肿瘤、糖尿病和神经系统等其他疾病。

方法：

DNA提取：取外周静脉血，乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝，采用全血基因组DNA提取试剂盒提取DNA。紫外分光光度A_{260 nm/280 nm}检测DNA纯度。

PCR扩增及测序引物的设计：根据GenBank中SCN5A基因的H588R，C5457T，R1193Q位点序列，应用Prime5软件设计引物(表1)。扩增条件：终体积25 μL，上下游引物各1 μL，基因组DNA2 μL，PCR-Mix 12.5 μL，去离子水8.5 μL。PCR反应条件：95 ℃预变性5 min；95 ℃变性30 s，分别60.0 ℃，63.1 ℃，68.0 ℃退火30 s，72 ℃ 延伸30 s，循环35次； 72 ℃延伸5 min。PCR反应产物行2%琼脂糖凝胶电泳，核酸染料染色，凝胶成像系统成像。

聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR- RFLP)检测：PCR-RFLP的基本原理是通过PCR扩增一段DNA片段，然后在选择适当的限制性内切酶，消化PCR产物，经电泳，可得到有特异性的电泳谱带，从而达到鉴定不同基因型的目的。PCR-RFLP法在遗传疾病基因诊断中应用广泛^[9-10]。实验分析SCN5A基因H588R，C5457T多态位点的基因型，将PCR产物分别用限制性内切酶McrⅠ，AcyⅠ进行酶切，酶切产物行聚丙烯酰胺凝胶电泳，鉴定SCN5A基因多态位点H588R，C5457T的基因型；随机抽取PCR产物进行直接测序，验证分型结果的准确性。直接测序法对多态位点R1193Q进行基因型分型。

主要观察指标：SCN5A基因多态位点H588R，C5457T，R1193Q在病例组和对照组中基因型和等位基因频率的χ²和P值。先天性心脏病各亚型分布中，多态位点C5457T，R1193Q与对照组等位基因的χ²、P值和OR值。

统计学分析：所有资料使用Microsoft Excel 2010软件进行录入，采用统计学软件SPSS 18.0 进行数据分析。多态性基因频率群体分布作Hardy-Weinberg平衡吻合度检验。计量资料用x(_)±s表示，两组间数据比较采用t 检验，采用χ²检验评估每个多态位点的基因型及等位基因的P值及各亚型中等位基因的P值和OR值。检验水准α=0.05。用DNAMAN对核酸测序结果与NCBI数据库相应序列进行比对，并验证各基因型的判定结果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

人类SCN5A是电压门控钠通道基因家族中编码心肌钠离子通道α亚基的基因，定位于3q21-q23，有28个外显子。包括4个十分相似的同源结构域(DⅠ-DⅣ)^[11]，其中每个同源区都有6个跨膜片段S1-S6组成，其中S4片段为电压感受器，当发生去极化时，S4片段会发生跨膜移动，激活钠离子通道编码通道蛋白的基因发生突变将导致相应通道的结构和功能发生改变，从而引起遗传性疾病。有文献报道SCN5A基因突变导致钠通道功能的丧失，使心外膜心肌细胞动作电位平台期外向的钾离子流增强，从而引起了心电生理的紊乱，导致Brugada综合征^[12]。SCN5A基因突变可能还导致进行性心脏传导阻滞，3型长QT以及病态窦房结综合征^[13-14]。较完善的研究，但是到目前为止，SCN5A基因在中国新疆地区先天性心脏病患者中的研究还比较少。

3.1 SCN5A基因多态位点H588R与单纯先天性心脏病 H558R位于钠通道DⅠ-DⅡ结构域的胞内连接回环上，它使该位点的组氨酸(histidine，H)换成精氨酸(arginine，R)，是一种错义突变。2007年，美国学者Chen等在房颤的患者中发现了多态位点H558R^[15]。相关研究还显示，H558R能够上调SCN5A基因功能缺失型突变。如R282H以及D1274N的心脏钠离子通道功能^[16]，从而对抗SCN5A基因功能缺失所导致的钠内流降低，起到一种保护作用^[17]。既往研究还显示，多态位点H588R的等位基因C在美国人，日本人以及中国南方汉族人中频率分别为18.0%，7.2%，10.4%^[18-20]。实验数据显示，在新疆维吾尔族单纯性病例组和对照组中H588R的等位基因C频率为19.7%和23%，所占比例与中国南方汉族人群相差较大。推测与样本的选择不同有关。在本次实验结果中，文章发现多态位点H588R的基因型频率差异有显著性意义，而等位基因频率无显著差异，因此暂不能说明R588能够增加新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病的危险性。其具体的作用机制还需要做进一步的研究。

3.2 SCN5A基因多态位点C5457T与单纯先天性心脏病周峰等^[21]研究发现SCN5A基因多态位点C5457T，3666+69C是中国南方人群青壮年猝死综合征发生的易感基因。也有学者发现多态位点C5457T在长QT间期组明显高于短QT间期组^[22]。但是目前尚无关于SCN5A基因C5457T多态位点与新疆地区维吾尔族人群单纯性先天性心脏病发病的报道。

研究显示多态位点C5457T等位基因T在在美国人，日本人以及中国南方汉族人中频率分别为12.3%，49.6%，41.3%^[23-25]。多态位点C5457T在中国南方汉族人群和日本人群中的分布非常接近，但都明显高于美国人群中的分布。实验结果中，多态位点C5457T等位基因T在单纯性病例组和对照组中分别占38.3%和20.0%。与中国南方汉族人群相差较大，介于日本人群和美国人群之间，提示SCN5A基因多态性存在很大的民族差异。与对照组相比，病例组TT基因型频率亦明显增高，说明T等位基因可能是新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病发生的遗传易感因素。此外，与对照组比较，多态位点C5457T在房间隔缺损和动脉导管未闭患者中等位基因频率分布差异有显著性意义，等位基因T分布增加房间隔缺损和动脉导管未闭的发病风险。此结果与Chen等^[26]报告的C等位基因是疾病的保护基因，CC为保护性的基因型的实验结果相一致。SCN5A基因C5457T多态性与新疆地区维吾尔族人群单纯性先天性心脏病发生的具有密切关系。

3.3 SCN5A基因多态位点R1193Q与单纯先天性心脏病 Wang等^[27]在LQTS患者中发现了SCN5A突变位点R1193Q。Matsusue等^[28]发现SCN5A基因R1193Q多态位点与日本青壮年不明原因夜间睡眠中猝死综合征(SMDS)相关。既往调查还发现，R1193Q少见等位基因频率在白种人和日本人中分别占0.2%^[27]和2%^[29]。实验结果中病例组和对照组 R1193Q位点A等位基因频率分别为25.0% 和13.7%，与Chen等^[30]报道的中国台湾汉族人R1193Q少见等位基因频率为18%相近，且明显高于在白种人和日本人中的比例。由此可见R1193Q多态性具有民族差异。与对照组比较，病例组AA基因型频率明显增高。说明A等位基因可能是新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病发生的遗传易感因素。此外，与对照组比较R1193Q位点在房间隔缺损、法洛氏四联症和卵圆孔未闭患者中等位基因频率分布差异有显著性意义，等位基因A分布增加房间隔缺损、法洛氏四联症和卵圆孔未闭的发病风险。可提示G等位基因是疾病的保护基因，A等位基因是疾病的易感基因。

综上所述，SCN5A基因SNP位点C5457T、R1193Q等位基因在病例组与对照组中的分布存在不同，提示可能与新疆维吾尔族单纯性先天性心脏病的危险性增加有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Association between SCN5A gene polymorphism and simple congenital heart disease in Xinjiang Uyghur populations

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