表观遗传修饰与溃疡性结肠炎

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.07.021

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (7): 1099-1103.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.07.021

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表观遗传修饰与溃疡性结肠炎

黄艳^1，2，窦传字^1，2，刘慧荣^1，2，吴璐一²，陆嫄²，王晓梅^1，2，胡鸿毅²，吴焕淦^1，2

¹上海中医药大学上海市针灸经络研究所，上海市 200030；²上海中医药大学，上海市 201203

出版日期:2015-02-12 发布日期:2015-02-12
通讯作者: 吴焕淦，博士，教授，上海中医药大学上海市针灸经络研究所，上海市 200030；上海中医药大学，上海市 201203
作者简介:黄艳，女，1976年生，江苏省盐城市人，汉族，2014年南京中医药大学毕业，博士，主治医师，主要从事针灸治疗相关疾病的表观遗传机制研究。
基金资助:
国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(2015CB554500)；国家自然科学基金(81303033)；上海市卫生系统优秀青年人才项目(XYQ2011068)

Ulcerative colitis and epigenetic modification

Huang Yan^{1, 2}, Dou Chuan-zi^{1, 2}, Liu Hui-rong^{1, 2}, Wu Lu-yi², Lu Yuan², Wang Xiao-mei^{1, 2}, Hu Hong-yi²,Wu Huan-gan^{1, 2}

¹Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridan, Shanghai 200030, China; ²Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

Online:2015-02-12 Published:2015-02-12
Contact: Wu Huan-gan, M.D., Professor, Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridan, Shanghai 200030, China; Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
About author:Huang Yan, M.D., Attending physician, Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridan, Shanghai 200030, China; Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
Supported by:
the National Basic Research Program of China (973 Program), No. 2015CB554500; the National Natural Science Foundation of China, No. 81303033; the Young Talent Project in the Health System of Shanghai, No. XYQ2011068

摘要/Abstract

摘要：

背景：基于溃疡性结肠炎发病因素的研究发现，其发生、发展是一个相当复杂的过程，涉及易感性基因响应肠道微生物内环境及其他外环境因素的变化，既可引发对机体固有免疫、特异免疫的保护和耐受，又可引起慢性炎症。

目的：分析近10年溃疡性结肠炎与表观遗传修饰的相关研究进展，探讨表观遗传修饰在溃疡性结肠炎疾病中的发生、发展相关性。

方法：以下列检索词：溃疡性结肠炎，表观遗传，DNA甲基化，组蛋白修饰，miRNA，ulcerative colitis，epigenetic，DNA methylation，Histone modification，miRNA，检索2000年1月至2015年1月PubMed 数据库及万方医学网相关文献，根据纳入排除标准，对纳入的28条文献进行归纳分析。

结果与结论：溃疡性结肠炎的发病主要是易感基因与内、外环境因素相关，受表观遗传修饰的影响。表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA所介导的沉默。基于溃疡性结肠炎的发病因素研究表明表观遗传修饰影响基因和环境因素之间相互作用，可作用在机体先天免疫及特异性免疫，在溃疡性结肠炎的发生、发展中具有非常重要的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

关键词: 组织构建, 组织工程, 溃疡性结肠炎, 表观遗传, DNA甲基化, 组蛋白修饰, miRNA, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Ulcerative colitis is found to have a complicated occurrence and development process, which is involved in the response of susceptibility genes to the variation of intestinal microbial internal environmental and other external environmental factors that is able to both induce the body’s innate immune and specific immune protection and tolerance, and lead to chronic inflammation.

OBJECTIVE: To analyze the progress in the studies about ulcerative colitis and epigenetic modifications in recent 10 years and then to discuss the correlation of susceptibility genes of ulcerative colitis, epigenetic modifications and changes to the occurrence and development of ulcerative colitis.

METHODS: PubMed and Wanfang databases were searched for relevant articles published between January 2000 and January 2015 using the keywords of “ulcerative colitis, epigenetic, DNA methylation, histone modification, miRNA”. According to the exclusion criteria, 28 articles were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: The occurrence of ulcerative colitis is primarily associated with susceptibility genes, internal and external environmental factors which are affected by epigenetic modification. Epigenetic modifications include DNA methylation, histone modifications, genes silencing mediated by miRNA. Studies about pathogenic factors of ulcerative colitis show that epigenetic modifications and environmental factors may act in the body’s innate immunity and specific immunity, and epigenetic modification plays a very important role in the occurrence and development of ulcerative colitis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: Colitis, Ulcerative, Heredity, MicroRNAs

中图分类号:

R318

黄艳，窦传字，刘慧荣，吴璐一，陆嫄，王晓梅，胡鸿毅，吴焕淦. 表观遗传修饰与溃疡性结肠炎[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(7): 1099-1103.

Huang Yan, Dou Chuan-zi, Liu Hui-rong, Wu Lu-yi, Lu Yuan, Wang Xiao-mei, Hu Hong-yi. Ulcerative colitis and epigenetic modification[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(7): 1099-1103.

图/表（结果） 2

2.1 溃疡性结肠炎的易感基因最新一项以非西方人群炎症性肠病与环境危险因素相关性研究，提示吸烟与溃疡性结肠炎的发生呈正相关，接受母乳喂养与儿童溃疡性结肠炎的发生呈现负相关性，爱活动与久坐不动的妇女相比溃疡性结肠炎的发病率降低^[4]。全基因组关联研究的研究发现有163个基因易感位点与炎症性肠病发病相关，其中有110个同时与克罗恩病和溃疡性结肠炎发病相关，仅23个位点是溃疡性结肠炎特异性的^[5]。溃疡性结肠炎的发病与Th17细胞及白细胞介素12/白细胞介素23 相关通路密切相关，其中白细胞介素23受体、IL12B、JAK2和 STAT3均为遗传易感性位点，白细胞介素10的功能不全也是主要的致病机制^[6-7]。

人类白细胞抗原变异也是溃疡性结肠炎特异性易感基因，主要有与肠上皮的屏障功能密切相关的^[8]。其他易感基因包括TNF相关受体TNFRSF14、TNFRSF9，和白细胞介素相关受体白细胞介素1受体2、IL8Ra/RB及白细胞介素7受体等^[6]。

溃疡性结肠炎相关的全基因组关联研究研究还发现了自噬在发病机制中扮演重要角色。虽然前期的全基因组关联研究提示自噬基因ATG16L1、IRGM和LRRK2 和内质网应激基因ORMDL3与溃疡性结肠炎相关^[9]，但是另一个研究中却发现在自噬改变在克罗恩病的患者中较多，而这些基因在溃疡性结肠炎患者中并没有相关性^[10]。

CTLA4与溃疡性结肠炎的发生也密切相关，是人体内一种控制免疫功能的基因，研发的CTLA4-Ig被应用到溃疡性结肠炎的临床治疗，但这种生物疗法并没有像想象中的那样发挥疗效^[11]。另外，多个基因表现出显著的甲基化差异性，几个出现在溃疡性结肠炎和克罗恩病的包括THRAP2、FANCC、GBGT1、DOK2、TNFSF4、TNFSF12和FUT7^[12]。由此可见，全基因组关联研究提示溃疡性结肠炎与肠上皮屏障功能、机体免疫炎症状态、内质网应激及自噬等因素密切相关。

2.2 表观遗传修饰表观遗传学补充了“中心法则”忽略的两个问题，一是哪些因素决定了基因的正常转录和翻译；另外，核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。表观遗传学是本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传的一门新兴学科，也是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。表观遗传学研究的具体内容包括：①基因选择性转录表达的调控(DNA甲基化，基因印记，DNA甲基化与转座子的稳定性，染色质重塑，伪基因)。②基因转录后的调控(非编码RNA，microRNA，反义RNA，内含子)。③蛋白质的翻译后修饰(组蛋白的甲基化和乙酰化，组蛋白的其他修饰，非组蛋白的共价修饰)。但这些改变是可逆的，即环境及药物可以作用其中的关键酶改变基因的功能，这为疾病的治疗提供了可能。

真核细胞中的基因组DNA在细胞核里是以染色质形式存在的，染色质的基本结构是核小体，重复的核小体结构加上连接的DNA，通过组蛋白及其他非组蛋白蛋白进一步的折叠、压缩形成高度有序的染色质结构。影响基因转录活性而不涉及DNA序列改变的基因表达调控方式称为表观遗传调控，其分子基础有两个方面：即针对DNA本身的修饰和对组蛋白的修饰。研究发现基因沉默或表达在染色质结构上有一定的规律，如DNA甲基化(DNAme)总能在沉默染色质上发现：组蛋白的乙酰化促进基因转录，而去乙酰化抑制基因转录：组蛋白特定氨基酸残基的甲基化可促进基因转录或抑制基因转录^[13]。表观遗传修饰常常不是孤立的，而是以共价修饰的方式相互作用的。

DNA的甲基化与组蛋白的乙酰化修饰常常互相影响，是一个复杂的调控体系表观遗传学与遗传学不同，具有可逆性的特点，可以介导基因组和环境之间的相互作用，为基因与环境搭建桥梁。近年来发现的微小RNA(miRNA)在基因的转录后调控中发挥着重要作用。近10余年来，表观遗传在胃肠疾病中的作用机制研究与应用越来越多，在PubMed网站上搜到的相关文献结果表明，近两年相关研究快速增长(见图1)。其中，表观遗传应用在炎症性肠病的研究在近几年中也快速增长，在溃疡性结肠炎发病原因中遗传因素只占其中的一部分，疾病的演变过程中基因与环境的相互作用越来越受到重视。

2.3 表观遗传修饰的改变与溃疡性结肠炎疾病的发生、发展密切相关表观遗传学相关基因表达的变化与结肠黏膜免疫和防御反应密切相关，提示了溃疡性结肠炎的表观遗传变化和炎症之间的关系，有助于寻找潜在的发病原因。表观遗传随着老年化发生改变，从基因型到表型的改变是一系列环境的因素引起的。所以，表观遗传学在溃疡性结肠炎疾病及其他疾病的发病机制中扮演一个关键的角色，影响基因和环境因素(比如肠道微生物环境)之间相互作用^[3](见图2)。

2.3.1 DNAme DNA甲基化在溃疡性结肠炎疾病发生、发展中作用是研究最早的一个表观遗传修饰机制，DNA甲基化研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。通常，DNAme被认为与基因沉默相关联，而去甲基化与使基因活化，表达增强相关联。内外环境可导致机体DNAme，不仅影响基因的转录，还可能影响染色体结构的稳定性。基因组DNA低甲基化通过一系列的途径导致大肠癌的进展，这些途径包括染色体失稳定性，印迹缺失，促癌基因激活和微卫星的失稳定性。CpG岛高甲基化的发生不是随机的。

基因特异性甲基化模式可作为大肠癌与年龄相关的肠道疾病的风险的生物标志物。特定基因的甲基化已经显示出通过一些诱导的基因沉默和染色体的不稳定的途径，包括抑癌基因失活、染色质浓缩和抑制DNA修复机制。

关于溃疡性结肠炎的功能性甲基化图谱在2012年被公布，EWAS结果提示了61个与溃疡性结肠炎疾病相关的DNAme位点，其中一部分甲基化位点是新发现的，在以前尚未报道，新发现的位点中有几个是与炎症发生的过程相关的，如CFI、SPINK4及THY(也称CD90)，DNAme增高伴随着MT1H基因表达水平的降低，TK1基因表达水平的增高；而DNAme降低伴随着CFI、HKDC1、SPINK4、THY1等基因表达水平的增高，FLNA、PTN基因表达水平的降低。这个发现有助于揭示疾病发生发展中未被阐明的疾病风险因素相关的分子机制^[14]。另有研究表明，溃疡性结肠炎患者被发现ESR-1和N-33基因的启动子区域发生了甲基化，尤其是N-33基因处于高甲基化状态，这可能促进了溃疡性结肠炎患者结直肠组织老化或者是端粒缩短^[15]。

2.3.2 组蛋白修饰组蛋白转录后修饰是另一种研究较多的表观遗传学机制，通常发生在精氨酸、赖氨酸、丝氨酸及苏氨酸的末端残基上，目前研究确认的组蛋白修饰方式有67中，主要包括乙酰化、甲基化、泛素化等，凸显出表观遗传机制的高度复杂性^[16]。其中，H3和H4赖氨酸末端残基乙酰化是被研究较为明确的，与基因活化呈正相关，但具体作用机制尚未清楚。组蛋白赖氨酸乙酰化常发生在DNA甲基化降低的密度较小的染色质结构(常染色质)上，此处的基因相对于异染色质其表达水平通常激活。组蛋白乙酰化与去乙酰化状态主要受组蛋白乙酰转移酶(histoneacetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，HDACs)相互作用调控。组蛋白乙酰化通过改变核小体内与DNA链相连的组蛋白二级结构使转录因子更易与基因启动子结合，而组蛋白去乙酰化则使转录因子难以与启动子区域结合，以此来激活或抑制基因转录，从而对基因表达进行调节。HATs和HDACs之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达，组蛋白乙酰化状态的失衡与许多疾病的发生密切相关。组蛋白乙酰化及去乙酰化修饰是最重要的方式，是基因表达调控最主要的驱动力。

2013年发现，在大肠上皮细胞条件性敲除HDAC3基因后结直肠出现了明显的表型，结直肠明显缩短，这种去乙酰化酶缺失后体内H3K9乙酰化水平增多，而溃疡性结肠炎模型小鼠体质量下降，苏木精-伊红染色提示有结直肠明显的炎症损害，说明了HDAC3在溃疡性结肠炎疾病中具有重要的作用^[17]。

黑莓通过纠正抑癌基因启动子区域高甲基化，从而抑制了DSS诱导的结直肠的溃疡，结肠组织HDAC1、HDAC2和MBD2(甲基化结合区域2)表达水平均出现下调^[18]。HDAC抑制剂被应用于溃疡性结肠炎的治疗，结果提示HDAC抑制剂具有明显的抑制结肠炎症，修复溃疡损伤的作用，其机制不是简单的组蛋白去乙酰化和乙酰化^[19]。

丁酸盐是机体内也存在的一种内源性HDACs抑制剂，通常通过增加体内的组蛋白乙酰化而激活NOD2表达^[20]。组蛋白乙酰化还可以促进肠道内的碱性磷酸酶分泌，促进β防御素的产生，对肠道微生态具有重要作用以维持内环境稳态^[20]。

2.3.3 非编码RNA(ncRNA)所介导的基因沉默 ncRNA是表观遗传另一个机制的重要发现，其特点是从基因组上转录而来，但不翻译成蛋白，在RNA层面就有各自的生物学功能，参与信号转导、细胞繁殖、分化及凋亡。ncRNA包括tRNAs、rRNAs、snoRNAs、miRNAs、siRNAs、snRNAs、exRNAs和 piRNAs。这些分子影响mRNA翻译过程，通过DNA-ncRNA或ncRNA-蛋白的相互作用诱导其降解或调节基因表达^[21]。

全基因组关联研究还发现8个miRNA分子在溃疡性结肠炎中显著上调，3个显著下调，其中在溃疡性结肠炎患者中miR-192明显下调，该微小RNA具有降低炎症细胞趋化的作用^[22]。MiRNA在炎症性肠病中的作用研究提示，miRNAs参与转录因子核因子κB途径，比如miR-146、miR-122、miR-132、miR-126等；参与肠上皮屏障功能，如miR-21、miR-150和miR-200等；参与自噬活性，如miR-30、miR-130、miR-106、miR-93和miR-196等^[23]。

Dicer1是miRNA发展成熟过程中的关键酶，Dicer1基因敲除后，小鼠肠上皮细胞分化功能受损，防御功能减弱，肠上皮有中性类细胞大量浸润，淋巴细胞发生迁移，说明了微小RNA在溃疡性结肠炎中具有重要的调节作用^[24]。MiRNA-155可能通过激活了核因子κB途径，调控了FOXO3a基因的沉默。动物研究中发现miR-19a作用靶点是肿瘤坏死因子α，参与溃疡性结肠炎的病理过程^[25]。在儿童溃疡性结肠炎活动期患者中，miR-124调控了STAT3的表达，miR-124表达水平下调的同时STAT3表达上调，在儿童溃疡性结肠炎病理过程中促进炎症的作用^[26]。

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