构建颅脑损伤合并股骨闭合性骨折大鼠模型：骨痂中降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.05.001

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (5): 657-661.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.05.001

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构建颅脑损伤合并股骨闭合性骨折大鼠模型：骨痂中降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1的表达

肖增兵¹，陈通1^，付爱军¹，朱军¹，李建民¹，李素花²，孙东良²，于灵灵²，王瑞刚¹，宋向奇¹

1河北联合大学附属医院神经外科，河北省唐山市 063000
2河北联合大学附属医院曹妃甸区医院，河北省唐山市 063200

修回日期:2014-11-01 出版日期:2015-01-30 发布日期:2015-03-02
通讯作者: 陈通，副主任医师，副教授，河北联合大学附属医院神经外科，河北省唐山市 063000
作者简介:肖增兵，男，1981年生，硕士，主要从事中枢神经系统损伤研究。
基金资助:
唐山市科技局指令性课题(08130204A-1-12)

Establishment of rat models of brain injury combined with femoral closed fracture: expression of calcitonin gene-related peptide and insulin-like growth factor 1 in bone callus

Xiao Zeng-bing¹, Chen Tong¹, Fu Ai-jun¹, Zhu Jun¹, Li Jian-min¹, Li Su-hua², Sun Dong-liang², Yu Ling-ling², Wang Rui-gang¹, Song Xiang-qi²

1Department of Neurosurgery, Hebei United University Affiliated Hospital, Tangshan 063000, Hebei Province, China
2Caofeidian Zone Hospital, Hebei United University Affiliated Hospital, Tangshan 063200, Hebei Province, China

Revised:2014-11-01 Online:2015-01-30 Published:2015-03-02
Contact: Chen Tong, Associate chief physician, Associate professor, Department of Neurosurgery, Hebei United University Affiliated Hospital, Tangshan 063000, Hebei Province, China
About author:Xiao Zeng-bing, Master, Department of Neurosurgery, Hebei United University Affiliated Hospital, Tangshan 063000, Hebei Province, China
Supported by:
grants from Instructive Program of Tangshan Municipal Science and Technology Bureau, No. 08130204A-1-12

摘要/Abstract

摘要：

背景：合并下肢骨折颅脑损伤患者的骨折手术时机仍存在争论，颅脑损伤后早期骨折加速愈合的机制有待进一步阐明。目前颅脑损伤合并股骨闭合性骨折动物模型的制备报道较少，需建立稳定的动物模型以供临床研究。
目的：制备稳定的颅脑损伤合并股骨闭合性骨折大鼠模型，观察颅脑损伤后大鼠股骨骨折愈合过程中骨痂降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1的表达，分析脑损伤对大鼠股骨骨折愈合速度的影响机制。
方法：48只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成2组，分别制备颅脑损伤合并股骨骨折模型及单纯股骨骨折模型，每组24只。分别于造模后7，14，28 d分批处死大鼠，截取骨折端长10 mm左右股骨骨痂标本，应用苏木精-伊红染色及免疫组化法，观察降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1表达的动态变化。
结果与结论：免疫组化法测定两组大鼠骨折位点骨痂中降钙素基因相关肽阳性表达吸光度(A)值及胰岛素样生长因子1阳性细胞百分率，结果显示，颅脑损伤合并骨折组在7，14 d与单纯骨折组比较差异有显著性意义(P < 0.05)；造模后28 d两组比较差异无显著性意义(P > 0.05)；颅脑损伤合并骨折组的组内比较差异有显著性意义(P < 0.05)；单纯骨折组的组内比较差异无显著性意义(P > 0.05)。提示骨折端降钙素基因相关肽、胰岛素样生长因子1在脑损伤后合并股骨骨折模型大鼠骨折愈合的早中期表达增高，有利于多种细胞趋化、增殖与分化，促进成骨。在骨折愈合过程中降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1可能是脑损伤后促进骨折愈合的影响因素。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 骨及关节损伤模型, 颅脑损伤, 股骨骨折, 动物模型, 降钙素基因相关肽, 胰岛素样生长因子1, 免疫组化法

Abstract:

BACKGROUND: The operation time for patients with craniocerebral injury with the lower limb fracture is not conclusive, and the mechanisms associated with the early healing of the fractures after traumatic brain injury remains to be clarified. At present, there are few animals models of brain injury combined with femoral closure fracture, and therefore, a stable animal model is needed for clinical studies.
OBJECTIVE: To establish stable rat models of brain injury combined with femoral closure fracture, to investigate the expression of calcitonin gene-related peptide and insulin-like growth factor 1 in bone callus during the healing process of femoral fracture, and to analyze the mechanism of brain injury on fracture healing.
METHODS: Forty-eight male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups, in which the models of brain injury combined with femoral fracture and models of femoral fracture were established, respectively. Each group contained 24 rats. Rats were killed at 7, 14, 28 days after injury, a 10 mm femoral callus around the fracture site was cut. The femoral callus specimens were detected with hematoxylin-eosin staining and immunohistochemistry method. The dynamic changes of calcitonin gene-related peptide and insulin-like growth factor 1 expression were observed.
RESULTS AND CONCLUSION: The immunohistochemistry results showed that, the absorbance of calcitonin gene-related peptide positive expression and the percentage of insulin-like growth factor 1 positive cells in bone callus of rats with brain injury and femoral fracture showed significant differences compared with the femoral fracture group at 7 and 14 days (P < 0.05). The difference was not significant between the two groups at 28 days. The intragroup comparison results found significant difference in the brain injury and femoral fracture group (P < 0.05), and no significant difference in the femoral fracture group (P > 0.05). The expression of calcitonin gene-related peptide and insulin-like growth factor 1 was increased at the early and middle stages of fracture healing in rats with brain injury and femoral fracture, which contributes to the proliferation and differentiation of various cells, as well as promoting osteogenesis. Calcitonin gene-related peptide and insulin-like growth factor 1 are the possible factors promoting fracture healing.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: Brain injury, Femoral Fracture, Models, Animal, Calcitonin Gene-related Peptide, Insulin-like Growth Factor-1

中图分类号:

R318

肖增兵，陈通，付爱军，朱军，李建民，李素花，孙东良，于灵灵，王瑞刚，宋向奇. 构建颅脑损伤合并股骨闭合性骨折大鼠模型：骨痂中降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1的表达[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(5): 657-661.

Xiao Zeng-bing, Chen Tong, Fu Ai-jun, Zhu Jun, Li Jian-min, Li Su-hua, Sun Dong-liang, Yu Ling-ling, Wang Rui-gang, Song Xiang-qi . Establishment of rat models of brain injury combined with femoral closed fracture: expression of calcitonin gene-related peptide and insulin-like growth factor 1 in bone callus[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(5): 657-661.

图/表（结果） 1

2.1 实验动物数量分析 48只手术SD大鼠共存活42只，其中颅脑损伤合并骨折组死亡4只，主要由于个体差异在颅脑损伤模型构建后颅脑损伤过重死亡；单纯骨折组由于局部感染及不明原因死亡2只。为保证实验准确性，根据随机抽样的原则补足各组模型动物。

2.2 苏木精-伊红染色结果

造模后7 d：单纯骨折组镜下可见骨折端纤维母细胞自骨膜下增生长入骨折间隙，夹杂有少量的成骨细胞。颅脑损伤合并骨折组成骨细胞数目较单纯骨折组增多，骨折端有大量肉芽组织生长连接，纤维骨痂生成。

造模后14 d：单纯骨折组镜下可见成骨细胞数目增多，骨折端肉芽组织生长，纤维性骨痂生成。骨折端可见骨膜下成骨，软骨内成骨现象，纤维性骨痂，核变得扁平。颅脑损伤合并骨折组骨折端有大量纤维性骨痂，软骨性骨痂和骨性骨痂，新生骨小梁长入，骨性骨痂较对照组明显增多，其中有丰富的血管再生。

造模后28 d：单纯骨折组骨折端成骨细胞、纤维母细胞减少，纤维骨痂消失，代之以软骨骨痂与骨性骨痂。颅脑损伤合并骨折组骨折端为结构均一的编织骨痂，其中成骨细胞活跃，骨膜增厚明显。

2.3 骨痂中降钙素基因相关肽变化规律及免疫组化结果 降钙素基因相关肽蛋白阳性表达的A值变化：造模后7 d颅脑损伤合并骨折组A值增高，造模后14 d维持高峰，逐渐开始下降，造模后28 d A值降至骨折组水平。单纯骨折组7 d出现阳性表达，2周达高峰，随后逐渐开始下降。统计分析表明，颅脑损伤合并骨折组在7，14 d与单纯骨折组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。造模后28 d两组比较差异无显著性意义(P > 0.05)。颅脑损伤合并骨折组的组内比较差异有显著性意义(P <0.05)，单纯骨折组的组内比较差异无显著性意义(P > 0.05，表1)。

2.4 骨痂中胰岛素样生长因子1免疫组化结果 单纯骨折组和颅脑损伤合并骨折组创伤后均表现为7 d骨折位点表达增强，14 d仍保持高水平表达，28 d骨折位点表达降低。统计学分析表明，颅脑损伤合并骨折组在7，14 d与单纯骨折组比较差异有显著性意义(P < 0.05)，28 d两组比较差异无显著性意义(P > 0.05)。颅脑损伤合并骨折组的组内比较差异有显著性意义 (P < 0.05)，单纯骨折组的组内比较差异无显著性意义(P > 0.05，表2)。

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

地点：于河北联合大学医学实验中心完成。

材料：

实验动物：48只10周龄清洁级雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠，体质量290-340 g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2009-0017，实验过程中对实验动物的处置符合动物伦理学标准。

实验方法：

实验分组：48只SD大鼠，按随机数字表法分为两组，单纯骨折组和颅脑损伤合并骨折组，每组24只。

模型制作方法：

单纯骨折组：采用闭合性股骨骨折的造模方法。SD大鼠称质量后，选用2%戊巴比妥钠腹腔注射，麻醉后置硅塑气管导管。取右下肢髌骨内侧切口纵行切开，将髌骨牵向外侧使之脱位，暴露股骨髁间凹。逆行插入克氏针(直径 1 mm)，从大转子及皮肤穿出，克氏针远端埋于股骨髁间骨皮质下，近端紧贴大转子将尾部折弯，多余部分剪除后逐层闭合切口。将大鼠右下肢外展内旋位固定于闭合骨折模型打击器的铁砧凹槽上(铁砧凹槽间距为20 mm)，造模支架中柱下端的骨刀压于大腿中部，助手提起500 g的砝码至25 cm处，让其自由落体撞击中央钢板，致股骨中段骨折。

颅脑损伤合并骨折组：麻醉及闭合性股骨骨折造模同上，颅脑损伤造模过程将大鼠俯卧位固定于脑立体定向仪支架上，正中切开头皮，分别从左、右侧冠状缝后3 mm，矢状缝旁开2 mm处，用牙科钻行颅骨钻孔，开骨窗直径约 3 mm。将灭菌打击管用自凝牙托粉固定于骨窗中。同时监测大鼠的血压、心率、呼吸等。采用根据液压冲击脑损伤模型原理改进的动物颅脑损伤液压装置，按30-50 kPa打击力给予打击(打击力的大小依据预试验而确定)，致中型颅脑损伤。

手术在无菌条件下进行，造模后待大鼠苏醒后自由活动与进食。

标本收集和处理：SD大鼠造模后第7，14，28天用2%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，经左心室灌注生理盐水和 40 g/L多聚甲醛/PBS灌注固定，在无菌操作下取右大腿中段股外侧切口，立即截取骨折处上、下各1 cm的组织(包括血肿、骨痂、周围组织)，用40 g/L的多聚甲醛在4 ℃下固定24 h，蒸馏水浸泡4 h，再经质量分数为20%(体积分数为10%)乙二胺四乙酸脱钙8 d。常规系列乙醇脱水，二甲苯透明，纵向石蜡包埋，蜡块置4 ℃冰箱中备用。4 ℃冰箱中取出组织蜡块，沿骨纵轴连续纵行组织切片，厚7 μm。免疫组化染色。

苏木精-伊红染色步骤：切片经脱蜡、水化、苏木精染核、盐酸乙醇分化、伊红染浆、脱水透明，最后中性树胶封固，光镜下观察骨痂生长情况及其组织形态。

免疫组化步骤：石蜡切片60 ℃烤箱烘烤20 min，常规脱蜡至水，PBS漂洗3次，每次3 min，复合酶在室温下对组织抗原修复15 min，每张切片滴加体积分数3%H₂O₂室温下孵育1 min，PBS冲洗3次，每次3 min，除去PBS，滴加一抗(1∶100，室温下孵育60 min或者4 ℃过夜。PBS冲洗3次，每次5min，除去PBS后每张切片滴加50 μL酶二抗聚合物，室温下孵育40 min或者4 ℃过夜。PBS冲洗3次，每次3 min，除去PBS，每张切片滴加50 μL新鲜配置的DAB溶液，显微镜下观察，适时终止。自来水冲洗3 h，苏木精复染5 min，体积分数0.5%盐酸乙醇分化10 s，自来水冲洗30 min，PBS返蓝，切片经梯度乙醇脱水干燥，二甲苯透明，中性树胶封固。阴性对照用PBS代替Ⅰ抗，以降钙素基因相关肽蛋白阳性表达的吸光度(A)值变化、胰岛素样生长因子1表达的阳性细胞百分率做统计分析。

主要观察指标：分别于造模后7，14，28 d分批处死大鼠，截取骨折端长10 mm左右股骨骨痂标本，应用苏木精-伊红染色及免疫组化法，观察降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1表达的动态变化。

统计学分析：所有计量资料数值均以x(_)±s表示，两组计量资料的比较用t 检验，3组计量资料的比较用方差分析，P < 0.05表示差异有显著性意义。所有数据用SASS 8.3软件进行统计学分析。

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讨论

临床实践中观察到颅脑损伤患者伴随的四肢骨折往往可以见到大量的骨痂过度生长，甚至在肌肉中出现异位骨化，骨折愈合明显快于没有中枢神经损伤的四肢骨折的患者。Morley等^[3]检测两组脑损伤合并骨折患者及四肢骨折患者骨痂的生长，发现脑损伤合并骨折患者骨痂含量及生长速度明显高于四肢骨折。Ducy等^[4]证实合并脑损伤的大鼠股骨干骨折愈合时间为14 d，而单纯股骨干骨折愈合需要28 d；而且合并脑损伤组骨痂数量较对照组明显增多。尽管越来越多的临床病例观察结果支持并证实了中枢神经损伤促进骨折愈合的结论。但对它的作用机制仍不十分明确。

本课题组在神经重症的临床研究中欲对于合并四肢骨折的中枢神经损伤患者能提供最佳的骨折处置时机，同时不影响中枢神经系统的治疗及康复，文献中不能得到令人满意的明确答案，作者试图在基础研究中理清思路。

本课题困难主要在颅脑损伤合并股骨骨折大鼠模型的制备，一方面要建立贴近临床环境的骨折动物模型^[5]，并且影响骨折愈合的全身和局部因素要尽可能一致。在预实验中作者采取开放性的股骨骨折的方法，采用线锯锯断股骨中部方法形成骨折，但因其对骨折端局部的干扰无法定量控制，而且不同于创伤性骨折的实际情况，包括骨折局部血肿形成，炎症反应等，不符合临床情况，并且开放性骨折模型增加了感染的风险，转而考虑闭合性骨折模型。另一方面，要确保颅脑损伤明确而不能导致大鼠过重昏迷死亡，严重的颅脑损伤由于呼吸、进食等障碍同样使结果差异性变大。

本课题预实验中由于致伤力导致大鼠死亡率高，即便存活术后状态差异较大，实验数据不能令人满意。该复合伤模型由于对大鼠的伤害较重，所以实验过程中打击力量无论是颅脑损伤还是骨折暴力均是摸索的重点，在确定为本课题所确定的个实验参数后，大鼠模型的死亡率呈明显下降趋势，模型稳定，能满足基础研究之用。

降钙素基因相关肽是广泛分布于中枢和周围神经，具有多种功能及生物活性的分子多肽^[6]，在神经系统和骨折组织之间起着重要的桥接作用，参与对修复细胞增殖、迁移、分化的调控^[7-9]，可直接调节骨细胞，与成骨细胞破骨细胞膜上的降钙素基因相关肽受体结合。降钙素基因相关肽可增加成骨细胞中编码胰岛素样生长因子1的mRNA的表达及胰岛素样生长因子1的合成来调节骨形成和骨吸收的平衡。

本课题观察到颅脑损伤合并骨折组，降钙素基因相关肽的表达提前，强度高，维持时间长，有利于刺激骨折愈合过程中各种细胞迁移增值、分化，刺激骨痂和软骨痂大量形成。呈典型的成骨加速表现。

有学者研究脑损伤合并骨折患者血清中生长激素和胰岛素样生长因子1，14周时脑损伤合并骨折患者高于单纯骨折患者，提示脑损伤对骨折愈合可能有加速作用。有研究对32例住院患者的血清进行分析，其中脑损伤合并骨折组胰岛素样生长因子1含量明显增加。其确切作用机制还不甚明了，这种作用是否与体液调节或神经调节有关，或者是两者共同作用的结果，目前还存在争论^[10]。

本实验免疫组化结果显示，骨折-脑损伤组和单纯骨折组骨痂比较，在骨折愈合过程中骨痂降钙素基因相关肽、胰岛素样生长因子1阳性细胞百分率有显著性增高。作者认为，在骨折愈合骨痂构建形成和重建过程中，生长因子起着不同的作用，但主要是促进和增强骨折愈合，在骨折愈合过程中降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1可能是脑损伤后促进骨折愈合的因素。

本实验利用SD大鼠成功构建稳定的颅脑损伤合并股骨骨折模型，为今后的实验研究构建了有效的平台，探讨降钙素基因相关肽、胰岛素样生长因子1在脑损伤时对股骨骨折愈合的作用机制，从而对外源性导入降钙素基因相关肽、胰岛素样生长因子1治疗骨缺损、骨延迟愈合和骨不愈合奠定了基础。但具体的信号途径有待进一步探讨和研究。

在临床中一个实际的问题是在2周以内降钙素基因相关肽和胰岛素样生长因子1的高表达有利于骨折的愈合，那么合并颅脑损伤的骨折应尽早手术处理对患者的愈合越有利，但早期处理合并颅脑损伤的下肢骨折仍存在争议，Bhandari等^[11]认为最初的颅脑损伤的严重程度是患者死亡的独立危险因素，因此，在早期生命体征稳定状态下尽早手术固定骨折有利于骨折愈合且不增加患者死亡率，这提供了早期手术的依据。

目前现有文献不能明确提供合并颅脑损伤的骨折手术时机，但越来越多的临床病例早期个体化的骨折复位内固定有利于患者的预后^[12-20]，尽管仍需大样本的随机对照研究证实。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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