颈动脉内膜中层厚度与亚临床甲状腺功能减退的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.028

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前相关研究认为，亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层厚度存在相关性，但此观点仍存在许多争议。
目的：评价分析亚临床甲状腺功能减退患者的颈动脉内膜中层厚度与甲状腺功能正常者的颈动脉内膜中层厚度是否存在差异。
方法：收集已公开发表的有关亚临床甲状腺功能减退患者颈动脉内膜中层厚度与甲状腺功能正常者比较的相关研究，按照Meta分析的要求对检索到的原始文献的研究方法及研究数据进行评价。
结果与结论：符合纳入标准的文献8篇，总样本量3 602例。合并结果提示，亚临床甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常的对照组的颈动脉内膜中层厚度的差异有显著性意义[加权平均差WMD=0.056，95%CI(0.020，0.092)]。敏感性分析的合并结果采用7项质量更高的研究，进一步证明了亚临床甲状腺功能减退患者的颈动脉内膜中层厚度高于对照组[加权平均差WMD=0.064，95%CI(0.024，0.105)]。亚组分析中，在促甲状腺激素≥10 mU/L的患者，亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层厚度更有显著性关联[加权平均差WMD=0.082，95%CI(0.049，0.116)]。同时，亚临床甲状腺功能减退也与收缩压增高、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白及空腹血糖水平等存在相关性。结果提示，亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层厚度存在相关性，这可能与促甲状腺激素水平的提高、血脂异常、高血压有关。尽管存在明显的个体差异，去进一步评估此观察的结论，大样本量的前瞻性研究是有必要的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 亚临床甲状腺功能减退, 颈动脉内膜中层厚度, 高血压, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: Recently, subclinical hypothyroidism has been associated with increased carotid intima-media thickness, but it is controversial.
OBJECTIVE: To assess whether carotid intima-media thickness in patients with subclinical hypothyroidism differs from that in euthyroid subjects.
METHODS: We searched published studies concerning the carotid intima-media thickness of patients with subclinical hypothyroidism in comparison with euthyroid subjects. Then, we evaluated each potential study for eligibility, assessed the methodological quality, and extracted the data for a Meta-analysis.
RESULTS: Eight observational studies with 3 602 cases met the eligibility criteria. In patients with subclinical hypothyroidism, the pooled estimate of the weighted mean difference (WMD) of increased carotid intima-media thickness was 0.056 [95% CI (0.020, 0.092)]. Sensitivity analysis using a pooled result of the seven higher-quality studies demonstrated higher carotid intima-media thickness level in patients with subclinical hypothyroidism than in euthyroid subjects [WMD=0.064, 95% CI (0.024, 0.105)]. In a subgroup analysis, subclinical hypothyroidism was even more significantly associated with the carotid intima-media thickness in patients with a mean thyrotropin level > 10.0 mU/L [WMD=0.082, 95% CI (0.049, 0.116)]. Subclinical hypothyroidism was also associated with a significant increase in systolic blood pressure, triglyceride levels, total cholesterol levels, low-density lipoprotein levels and with a decrease in fasting plasma glucose. This meta-analysis indicates that subclinical hypothyroidism
is associated with an increased carotid carotid intima-media thickness, which may be due to elevated thyrotropin, dyslipidemia and hypertension. Despite the obvious individual differences, a prospective large-sample study is necessary to further assess the conclusions of this observation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Hypothyroidism, Thyrotropin, Hypertension

中图分类号:

R318

张兆云，阿布力克木•吐尔地. 颈动脉内膜中层厚度与亚临床甲状腺功能减退的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(2): 310-315.

Zhang Zhao-yun, Abulikemu Tuerdi. A Meta-analysis of carotid intima-media thickness and subclinical hypothyroidism[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(2): 310-315.

图/表（结果） 3

2.1 文献检索结果最初检索135篇相关文献，按排除标准排除不合格文献后，最终纳入8篇^[8-15] ，总样本量3 602例。其中7篇为病例对照研究，1篇为横断面研究。见图1。

2.2 研究及患者相关特点筛选符合纳入标准的文献后(见表1)，将亚临床甲状腺功能减退组及对照组研究的关键特征列在表2及表3中，在研究中，需均衡影响颈动脉内膜中层厚度的混杂因素：年龄、性别、体质量指数、血压、血糖、心血管疾病、吸烟、服用药物等。

2.3 亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层厚度的关系在纳入的8篇文献中，有7篇证明了相比甲状腺功能正常人群，亚临床甲状腺功能减退患者的颈动脉内膜中层厚度有增长的趋势。但是这些研究结论中只有4篇有统计学意义(见图2)，且这些研究之间存在明显异质性(P=0.000，

Ⅰ²=84.3%)，故采用随机效应模型对各文献进行合并。亚临床甲状腺功能减与对照组的颈动脉内膜中层厚度比较差异有显著性意义(WMD=0.056，95%CI(0.020，0.092)，P=0.002)，见图2。

2.4 敏感性分析和亚组分析因横断面研究参与者无特定的均衡因素^[15]，导致可能包含其他可能影响颈动脉内膜中层厚度的因素(如糖尿病、高血压等)，排除横断面研究进一步进行敏感性分析，此项补充分析进一步证明了亚临床甲状腺功能减与对照组的颈动脉内膜中层厚度比较差异有显著性意义(WMD=0.064，95%CI(0.024，0.105)，P=0.002)，见图3。

将8篇文献中亚临床甲状腺功能减患者分为促甲状腺激素均数<10 mU/L和促甲状腺激素均数≥10 mU/L组，进一步分析亚临床甲状腺功能减组与对照组颈动脉内膜中层厚度情况。促甲状腺激素均数< 10 mU/L组合并后显示亚临床甲状腺功能减与对照组间颈动脉内膜中层厚度差异有显著性意义[WMD=0.048，95%CI(0.024，0.105)]；促甲状腺激素均数≥10mU/L组合并后显示亚临床甲状腺功能减与对照组间颈动脉内膜中层厚度差异亦有统计学意义[WMD=0.082， 95%CI(0.049，0.116)]；由此可解释，促甲状腺激素水平为亚临床甲状腺功能减与颈动脉内膜中层厚度关联的一项异质性因素。

2.5 相关代谢参数分析亚临床甲状腺功能减组与对照组相关代谢参数变化的差异详见表4。提示亚临床甲状腺功能减与收缩压、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白的增加存在相关性；亚临床甲状腺功能减与空腹血糖的降低存在相关性；亚临床甲状腺功能减与体质量指数、舒张压、高密度脂蛋白变化的差异不存在相关性。

2.6 发表偏倚分析采用Begg’s检验法评估发表偏倚：Z=0.94，P=0.348 > 0.05，无统计学意义。

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引言

随着实验室诊断技术的提高，亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)的发病率逐渐增高，就此也引起越来越多的关注。亚临床甲状腺功能减退是以血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平增高，血清游离甲状腺激素(FT4)和血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平在参考范围内为特点的一种内分泌代谢性疾病^[1]。据报道，亚临床甲状腺功能减退的发病率在人群中为4%-10%，特别是年龄> 60岁的女性更容易发病^[2-3]。

近年来，亚临床甲状腺功能减退伴随动脉粥样硬化的相关问题得到广泛关注，大规模调查研究推断，亚临床甲状腺功能减退成为患动脉粥样硬化、心肌梗死风险的强大指标^[4]。颈动脉内膜中层厚度(carotid intima media thickness，C-IMT)是早期动脉粥样硬化的标志，被普遍用来预测中老年妇女心血管事件的发生^[5-6]。曾有一纳入8项研究，包含37 197名受试者的Meta分析，随访平均5.5年，揭示了颈动脉内膜中层厚度强烈预示着未来心血管事件的发生风险。此外，此项Meta分析也表明，颈动脉内膜中层厚度每增加0.1 mm，心肌梗死的风险就增加10%-15%、脑卒中风险增加13%-18%^[7]。在过去10多年中，有诸多关于亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层厚度相关性研究^[8-12]，包含了各式研究方法、不同的研究群体、不同的测量方法等。此外，还有一些小样本量的研究，导致置信区间过大，不同研究的关联强度存在着很大的差异。因此，更多精准的评价用来准确估计亚临床甲状腺功能减退对颈动脉内膜中层厚度的影响是非常必要的。

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材料方法

1 资料和方法 Data and methods

1.1 检索策略 根据研究目的，采用多种途径收集文献，以(Thyroid hypofunction OR subclinical hypothroidism) AND(carotid intima media thickness OR carotid intima media thickening)为检索式，计算机检索PubMed、EMBASE、中国知识资源总库(CNKI)以及所有相关文章的参考文献。

1.2 纳入标准 ①亚临床甲状腺功能减退诊断结果符合促甲状腺激素升高，血清游离甲状腺素水平正常(关于促甲状腺激素水平的高低有许多不一致的观点，一些文献认为促甲状腺激素上限切点为4.5-5.0 mU/L^[1-18]；一些学者认为促甲状腺激素水平的上限应该减少至2.5-3.0 mU/L^[19-20]。对此缺乏一致性意见，综合相关研究促甲状腺激素截断值在3.6-5.5 mU/L之间)。②发表的关于亚临床甲状腺功能减退和颈动脉内膜中层厚度关系的病例对照研究或横断面研究文献。③文献统计方法正确，并能提供亚临床甲状腺功能减退组和正常对照组的颈动脉内膜中层厚度的均值及标准差。④组间性别比例相似。

1.3 排除标准 ①排除正在服用药物影响甲状腺功能或正在治疗的甲状腺疾病患者(包括诊断为甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的患者)。②避免混杂因素干扰，包括影响颈动脉内膜中层厚度的药物(降压药、抗血小板聚集药物、降脂药物)。③文献统计方法错误或数据过少无法利用。

1.4 文献相关信息提取 研究特征：包括第一作者、发表年份、研究方法、排除标准、混杂因素、被纳入的研究对象的细节特征(年龄、性别、促甲状腺激素水平等)、颈动脉内膜中层厚度的均值及标准差、促甲状腺激素的均值及标准差、相关新陈代谢参数(body mass index[BMI]、systolic blood pressure[SBP]、diastolic blood pressure [DBP]、fasting plasma glucose[FPG]、triglyceride[TG]、total cholesterol[TC]、high-density lipoprotein[HDL]、low density lipoprotein[LDL])。

1.5 数据分析 采用Stata11.0软件进行Meta分析，提取亚临床甲状腺功能减退组及对照组的颈动脉内膜中层厚度的平均值及其标准差，计算入选研究的颈动脉内膜中层厚度的95%置信区间及加权均数差(WMD)，并绘制森林图等。对入选的文献结果进行异质性检验，并计算异质性检验统计量I²。用Begg’s检验法对发表偏倚进行评价。

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讨论

此Meta分析结果表明：亚临床甲状腺功能减可能是颈动脉内膜增厚的危险因素，因纳入文献研究结果之间存在显著异质性(I²=84.3%)，故采用随机效应模型对纳入文献研究结果进行合并，亚临床甲状腺功能减组与对照组颈动脉内膜中层厚度差异有统计学意义。敏感性分析的合并结果采用7项质量更高的研究，进一步证明了亚临床甲状腺功能减退患者的颈动脉内膜中层厚度高于对照组[加权平均差WMD=0.064，95%CI(0.024，0.105)]。亚组分析中，在促甲状腺激素≥10mU/L的患者，亚临床甲状腺功能减与颈动脉内膜中层厚度更有显著性关联[加权平均差WMD=0.082，95%CI(0.049，0.116)]。同时，亚临床甲状腺功能减退也与收缩压增高、三酰甘油水平、总胆固醇水平、低密度脂蛋白水平、空腹血糖水平等存在相关性。

颈动脉内膜中层厚度作为动脉粥样硬化发展过程中最早累及的部位，其增厚与否是诊断动脉粥样硬化的早期标志^[21]，今年来诸多学者通过对内膜中层厚度的测量来预测冠心病发生的可能性^[22-23]。一般来讲，颈动脉内膜中层厚度每年增长6.5-10.1 μm，如果每年增长超过0.03 mm，则心血管事件风险明显增加^[24]。动脉粥样硬化初始时往往无症状，继而形成斑块、斑块破裂脱落、血栓形成。亚临床甲状腺功能减导致动脉粥样硬化的机制尚不十分明确，相关研究分析，可能机制为：①亚临床甲状腺功能减导致内皮源性一氧化氮生成减少，进一步导致血管舒张功能减退，血管内皮损伤^[25]。②亚临床甲状腺功能减可导致收缩压、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平偏高，进而影响血管内皮功能^[26]。③亚临床甲状腺功能减影响凝血因子功能进而导致血液高凝状态^[27]。进一步深入研究亚临床甲状腺功能减与颈动脉内膜中层厚度的相关性是有必要的。

Meta分析属于观察性研究，本身受多种混杂因素影响而存在偏倚。检索文献的过程中，因一些纳入标准限制、研究结果不完整等，造成大量研究数据的流失。本研究通过大量搜集文献，并按严格的排除和纳入标准进行筛选文献，减少选择偏倚。同时采用Begg’s检验法评估发表偏倚，在一定程度上保证了结果的可靠性。但因目前国际上无统一的促甲状腺激素检测方法及亚临床甲状腺功能减定义的上限值，本研究纳入文献的促甲状腺激素水平是以均数或中位数分组的，这也会对研究成果造成一定程度的影响。

综上所述，亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层厚度存在相关性，这可能与促甲状腺激素水平的提高、血脂异常、高血压有关。尽管存在明显的个体差异，去进一步评估此观察的结论，大样本量的前瞻性研究是有必要的。

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