巨噬细胞移动抑制因子基因rs1007888位点单核苷酸多态性与哈萨克族
冠状动脉粥样硬化性心脏病发病的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.013

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (2): 231-235.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.02.013

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巨噬细胞移动抑制因子基因rs1007888位点单核苷酸多态性与哈萨克族
冠状动脉粥样硬化性心脏病发病的相关性

徐锐^1，2，杨毅宁^1，2，马依彤^1，2，李晓梅^1，2，赵倩¹，陈邦党²，刘芬²

1新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病一科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054；2新疆医科大学第一附属医院冠心病试验室，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054

收稿日期:2014-12-01 出版日期:2015-01-08 发布日期:2015-01-08
通讯作者: 杨毅宁，博士，主任医师，新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病一科，新疆医科大学第一附属医院冠心病试验室，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054
作者简介:徐锐，1986年生，新疆维吾尔自治区人，硕士，医师。主要从事冠心病、先天性心脏病及瓣膜病的介入治疗及相关基础研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81060025)；教育部新世纪优秀人才支撑计划(NCET-11-1074)

Association between the rs1007888 polymorphism of macrophage migration inhibitory factor gene and coronary heart disease in the Kazakhs of China

Xu Rui^{1, 2}, Yang Yi-ning^{1, 2}, Ma Yi-tong^{1, 2}, Li Xiao-mei^{1, 2}, Zhao Qian¹, Chen Bang-dang², Liu Fen²

1First Department of Coronary Heart Disease, Heart Center, First Affiliated Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; 2Laboratory of Coronary Heart Disease, First Affiliated Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Received:2014-12-01 Online:2015-01-08 Published:2015-01-08
Contact: Yang Yi-ning, M.D., Chief physician, First Department of Coronary Heart Disease, Heart Center, First Affiliated Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; Laboratory of Coronary Heart Disease, First Affiliated Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Xu Rui, Master, Physician, First Department of Coronary Heart Disease, Heart Center, First Affiliated Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; Laboratory of Coronary Heart Disease, First Affiliated Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81060025; Program for New Century Excellent Talents in University, No. NCET-11-1074

摘要/Abstract

摘要：

背景：有研究表明巨噬细胞移动抑制因子是具有多种生物活性的细胞因子，在机体的炎症和免疫反应中起重要作用。巨噬细胞移动抑制因子rs1007888已被报道与多种炎症性疾病相关，但其与哈萨克族冠状动脉粥样硬化性心脏(冠心病)病易感性是否具有关联性少见报道。
目的：探讨巨噬细胞移动抑制因子rs1007888位点基因多态性与新疆哈萨克族人群冠心病之间的相关性。
方法：选择2012年6月至2014年4月于新疆医科大学附属第一医院心脏中心入院，经皮冠状动脉造影检查确诊的哈萨克族冠心病患者230例为冠心病组，以同期冠脉造影阴性、排除冠心病诊断的478例哈萨克族为健康对照组。采用实时荧光定量PCR法对所有纳入对象巨噬细胞移动抑制因子rs1007888位点基因多态性进行检测，比较两组间巨噬细胞移动抑制因子基因多态性频率分布的差异。
结果与结论：冠心病组与对照组基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P > 0.05)，两组的巨噬细胞移动抑制因子rs1007888位点基因型、等位基因频率均差异无显著性意义(P > 0.05)。结果证实，rs1007888位点基因多态性与新疆维吾尔自治区哈萨克族冠心病发病无显著相关性，该位点突变可能不是哈萨克族人群冠心病的易感因素。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 巨噬细胞移动抑制因子, 冠状动脉粥样硬化性心脏病, 单核苷酸多态性, 哈萨克族, 基因型, 等位基因, 易感因素, 动脉粥样硬化, 遗传因素, 实时荧光定量PCR, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is a multi-potent cytokine that makes considerable contribution to the regulation of inflammatory response and immune response in the body. MIF rs1007888 is associated with various inflammatory diseases, but the correlation between rs1007888 and coronary heart disease in the Kazakhs of China has been rarely explored.
OBJECTIVE: To investigate the relationship between rs1007888 gene polymorphisms in MIF gene and coronary heart disease in the Kazakhs from Xinjiang Uygur Autonomous Region, China.
METHODS: A total of 230 Kazakh patients with coronary heart disease evidenced by coronary arteriography between December 2012 and July 2014 were recruited, and another 478 Kazak controls were free from coronary artery disease with normal angiograms. Real-time fluorescence quantitative PCR assay was used to detect the rs1007888 polymorphisms of MIF gene. Allele and genotype distributions of the rs1007888 polymorphism were
compared between patients and controls.
RESULTS AND CONCLUSION: Distribution of genotypes in the two groups appeared to be in Hardy-Weinberg equilibrium (P > 0.05). The allele frequencies and genotypes of MIF-rs1007888 showed no significant difference between the two groups (P > 0.05). Therefore, the genetic variation of rs1007888 in MIF gene is not associated with coronary heart disease in the Kazakhs of China.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Polymorphism, Single Nucleotide, Genotype, Alleles, Gene Frequency

中图分类号:

R318

徐锐，杨毅宁，马依彤，李晓梅，赵倩，陈邦党，刘芬. 巨噬细胞移动抑制因子基因rs1007888位点单核苷酸多态性与哈萨克族
冠状动脉粥样硬化性心脏病发病的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(2): 231-235.

Xu Rui, Yang Yi-ning, Ma Yi-tong, Li Xiao-mei, Zhao Qian, Chen Bang-dang, Liu Fen . Association between the rs1007888 polymorphism of macrophage migration inhibitory factor gene and coronary heart disease in the Kazakhs of China[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(2): 231-235.

图/表（结果） 2

参考文献

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引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是遗传因素与环境因素共同作用的多因素疾病，年龄、性别、高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱、吸烟等传统危险因素等并不能完全解释冠心病的发病机制^[1]，遗传因素对冠心病的影响逐渐被人们认识。冠心病易感基因的筛查对其早期预防、诊断、治疗提供一定帮助。

研究证实，冠状动脉粥样硬化斑块是冠心病形成的基础，炎症反应、自身免疫反应在冠状动脉粥样硬化斑块的发展中起到了关键作用^[2]。炎症因子及其基因多态性在动脉粥样硬化性疾病如冠心病形成中的作用逐渐受到人们的重视。巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)于1966年由Bloom等^[3]在用豚鼠进行变态反应研究中发现，是一种重要的炎症因子，因其具有抑制巨噬细胞移动游走的作用，故被命名为巨噬细胞移动抑制因子。巨噬细胞移动抑制因子主要由单核细胞和巨噬细胞分泌，也可少量的分泌于血管内皮细胞和平滑肌细胞^[4]。

动物及人体试验表明巨噬细胞移动抑制因子参与了多种炎症性疾病、自身免疫性疾病的病理过程，包括膝关节炎、肺炎、急性心肌梗死等^[5-7]。也有研究表明巨噬细胞移动抑制因子基因多态性与炎症性疾病、自身免疫性疾病易感性同样存在关联性，如炎症性肠病、关节炎和系统性红斑狼疮等^[8-10]。有研究显示巨噬细胞移动抑制因子血浆浓度在肥胖、糖耐量受损、2型糖尿病等冠心病代谢危险因素携带者血清中有大幅度提升^[2]。巨噬细胞移动抑制因子可强烈的表达于人类动脉硬化病变处^[11]，在动脉粥样硬化模型小鼠血管内皮细胞和平滑肌细胞可分泌大量的巨噬细胞移动抑制因子^[12]。以上研究提示巨噬细胞移动抑制因子参与了冠心病的发生过程。

巨噬细胞移动抑制因子基因多态性与炎症性疾病易感性的研究，是近年来的一个热点，其与冠心病的关联性结果不一，这可能与种族，生活环境，生活方式的差异有关。目前在研究较多的单核苷酸多态性(SNP)位点rs755622与rs1007888，因为前者为巨噬细胞移动抑制因子的功能性位点，已被证实与多种炎症疾病与免疫性疾病相关^[8^，^13]。而rs1007888为一标签位点，突变率较高，位于距翻译终止密码3’端3 807 bp。有众多研究显示rs1007888与冠心病及冠心病相关疾病易感性相关^[14-16]。新疆哈萨克族为新疆第3大民族，是肥胖、血脂异常相关疾病高发民族^[17]，巨噬细胞移动抑制因子rs1007888是否与该民族冠心病易感性存在相关性，目前尚未见报道。

文章拟对中国新疆哈萨克族人群rs1007888与冠心病的相关性进行了研究，为冠心病的早期诊断和防治提供理论基础。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：对比观察基因学试验。

时间及地点：于2014年3至5月在新疆医科大学附属第一医院冠心病中心试验室完成。

对象：选择2012年6月至2014年4月于本院心脏中心入院，经皮冠状动脉造影检查确诊的哈萨克族冠心病患者230例为冠心病组，以同期冠脉造影阴性、排除冠心病诊断的478例哈萨克族为健康对照组。

冠心病组诊断标准：①高血压诊断标准^[18]：若3次非同日测量血压取其平均值，平均值收缩压≥140 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压≥90 mm Hg(或)已确诊高血压并治疗者。②糖尿病诊断标准^[19]：由新疆医科大学第一附属医院检验中心测定空腹血糖(FPG)，若空腹12 h血糖>7.0 mmol/L 或<7.0 mmol/L，但过去曾确诊为糖尿病且 1个月内使用胰岛素或口服降糖药物治疗的为糖尿病。

冠心病组纳入标准：按照美国心脏病协会关于冠心病的诊断标准^[10]，以正常冠状动脉管腔直径为100%计算，至少1支或以上冠状动脉官腔直径狭窄≥50%。

健康对照组纳入标准：①同期入院以非典型性胸痛来本院心脏中心入院，并行冠状动脉造影检测排除冠心病。②年龄与性别与冠心病组匹配，体格检查及胸片、标准12导联心电图、肝胆B超、血尿便常规均未见异常者。

两组排除标准：炎症性疾病、肝功能损害、肾功能不全、心力衰竭、风湿性心脏病、先天性心脏病、全身免疫系统性疾病和恶性肿瘤等疾病。

所有研究对象均为长期在新疆居住，无血缘关系的中

实时荧光定量PCR试验相关试剂及仪器：
试剂及仪器	来源
TaqMan Universal Master Mix，SNP Genotyping Product 试剂盒	Applied Biosystems公司
蛋白酶K、异戊醇、无水乙醇	北京百泰克公司，中国
7900HT型PCR仪	ABI公司，美国
Nanodrop ND-2000超微量核酸、 MULITIFUGE X3R型高速冷冻离心机	Thermo公司，美国
精密电子天平	德国Sartorius公司
YXQ-LS-50SII型立式蒸汽灭菌器	上海博讯公司，中国
酶标仪	TECAN公司

国哈萨克族人群。研究已通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准并取得受试对象的知情同意书。

方法：

临床生化样本的收集：所有受检者均在体检中心抽取3-5 mL静脉血，由新疆医科大学第一附属医院检验科统一测量血脂、空腹血糖等临床生化指标。

临床资料收集：吸烟史：定义为截止到调查日每日吸烟>1支且时间>1年者。身高、体质量由专人测量并计算体质量指数(body mass index，BMI)=体质量/身高² (kg/m²)。

DNA提取及基因分型：使用真空抗凝采血管抽取空腹外周静脉血5 mL，于-80 ℃冰箱保存。采用全血基因组提取试剂盒[天根生化科技(北京)有限公司]提取DNA，操作方法按说明书提示进行。TaqMan法检测SNP：在7900HT型实时定量荧光PCR仪(ABI公司, 美国)进行基因分型。反应液为：通用型荧光定量PCR反应混合液3 μL，SNP探针0.15 μL，去离子水1.85 μL；DNA：质量浓度为20-50 mg/L，1 μL；反应条件为：50 ℃预变性2 min，95 ℃变性10 min，40个循环(95 ℃ 15 s，60 ℃ 1 min)，扩增分型后进行自动基因分型。产物在7900HT型实时定量荧光PCR仪上的SDSv2.4软件读取分型结果，分析得出研究对象的基因型。

主要观察指标：研究对象巨噬细胞移动抑制因子rs1007888单核苷酸多态性，两组各基因型和等位基因频率的分布情况。

统计学分析：应用SPSS 17.0软件分析处理一般资料及基因型、等位基因频率数据；采用Hardy-Weinberg平衡检验样本的群体代表性；计量资料以x(_)±s表示，计数资料以百分率表示；连续变量的比较采用独立样本t 检验，计数资料采用χ²检验。用多元Logistic回归分析冠心病的相关危险因素。以上指标均以双侧P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

巨噬细胞移动抑制因子促进冠状动脉粥样硬化型心脏病发生一般有以下几种观点：第一，巨噬细胞移动抑制因子能提升冠状动脉粥样硬化损伤处的炎症反应水平。动脉粥样硬化已被证实是以强烈免疫活动为特征的炎症性疾病，其以炎症、脂质沉积、细胞死亡和纤维化为特征。巨噬细胞移动抑制因子是一种重要的前炎症因子，其在动脉粥样硬化早期阶段即可显著表达，巨噬细胞移动抑制因子可激活一系列致炎分子^[20]。第二，巨噬细胞移动抑制因子是一种重要的趋化因子，可招募单核细胞、淋巴细胞等炎性细胞在粥样斑块处聚集。巨噬细胞移动抑制因子可招募单核细胞迁移至血管内皮处，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过吞噬氧化低密度脂蛋白，转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹^[21]。第三，巨噬细胞移动抑制因子诱导MMPs的表达。巨噬细胞移动抑制因子可上调基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases，MMPs)的表达水平，其中在斑块破裂过程中发挥了极为重要作用的是MMP-9。MMP-9可破坏细胞外基质中的胶原，使纤维帽变脆弱，导致斑块破裂，斑块破裂使其粥样核心接触动脉血而形成血栓，促进急性冠脉综合症的发生^[5]。有研究者通过给予巨噬细胞移动抑制因子基因敲除小鼠、正常小鼠等量高脂饮食发现巨噬细胞移动抑制因子基因敲除小鼠颈部动脉斑块的发生率显著低于正常小鼠^[22]。以上试验说明，巨噬细胞移动抑制因子水平的提升可能不仅仅是随着冠状动脉粥样硬化型心脏病的发生而发生，更可能是冠状动脉粥样硬化型心脏病发生的一个重要原因。

目前国内外对于巨噬细胞移动抑制因子基因 rs1007888多态性与冠心病及相关疾病易感性关联性已有部分报道，但是结果不尽相同。人类巨噬细胞移动抑制因子基因位于22号染色体(22q11.2)区，长度约1 kb，是由3个外显子和2个内含子组成的单拷贝基因^[23]。有研究显示 rs1007888位点GG基因型与捷克女性心肌梗死发病有关，而与捷克男性及俄罗斯人无关联^[24]。Herder等^[15]研究发现，rs1007888位点C等位基因可能与德国女性2型糖尿病的发病有关，且能提升血液循环中巨噬细胞移动抑制因子水平，但与冠心病的发病无关。Aslani等^[14]发现rs1007888与妊娠糖尿病及代谢综合症相关。以上研究表明巨噬细胞移动抑制因子rs1007888在一些民族中与冠心病及与冠心病相关的危险疾病具有相关性的，但也不尽如此。推测造成以上结果差异可能原因是：①冠状动脉粥样硬化型心脏病为多因素疾病，受环境、遗传等多方面因素的影响^[25]。另外冠状动脉粥样硬化型心脏病也为多基因疾病^[26]，先前单核苷酸多态性与冠心病相关性研究中^[27-28]，SNP作为冠心病的危险因素，OR值很少能够超过2。巨噬细胞移动抑制因子rs1007888与冠心病的相关性还不明确。②基因多态性及疾病易感性研究同时受遗传背景，地域、种族等因素影响^[29-30]。③可能本次试验的研究样本量较少，尚需大量样本验证。④研究时入组选择的标准不尽相同，试验为冠心病的不同类型，样本不能有全面的代表性。

文章通过Taqman探针技术对冠心病组和健康对巨噬细胞移动抑制因子rs1007888位点进行基因型和基因频率分析。结果显示，冠心病组GG，GA，AA基因型频率以及A，G等位基因频率分别与健康对照组比较，差异均无显著性意义，这与以往研究结果相似^[16]，该研究对健康人群随访10.3年，以发生冠心病为观察终点将入组人群分为冠心病组与非冠心病组，rs1007888基因型及等位基因在两组分布中无显著差异。

文章结果说明，巨噬细胞移动抑制因子rs1007888位点与哈萨克族冠心病无明显相关性，该位点突变可能不是哈萨克族冠心病的易感因素。但文章样本量相对偏少，在今后的研究中需要进一步扩大样本量并在其他民族中验证。此外，冠心病是复杂环境因素和基因变异共同作用所致，环境因素也是影响冠心病发病的重要因素，所以找到基因、环境、冠心病发病这3者的内在联系，既基因到底是通过何种方式影响冠心病的发病，是下一步研究的重点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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巨噬细胞移动抑制因子基因rs1007888位点单核苷酸多态性与哈萨克族
冠状动脉粥样硬化性心脏病发病的相关性

Association between the rs1007888 polymorphism of macrophage migration inhibitory factor gene and coronary heart disease in the Kazakhs of China

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巨噬细胞移动抑制因子基因rs1007888位点单核苷酸多态性与哈萨克族 冠状动脉粥样硬化性心脏病发病的相关性

Association between the rs1007888 polymorphism of macrophage migration inhibitory factor gene and coronary heart disease in the Kazakhs of China

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冠状动脉粥样硬化性心脏病发病的相关性