血管生长相关因子在脑血管畸形中的差异性表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.29.017

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (29): 4689-4694.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.29.017

• 组织构建与生物活性因子 tissue construction and bioactive factors • 上一篇下一篇

血管生长相关因子在脑血管畸形中的差异性表达

朱国华，杨振村，更·党木仁加甫，麦麦提力，王鑫，赛力克•对山拜

新疆医科大学第一附属医院神经外科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054

修回日期:2014-06-08 出版日期:2014-07-09 发布日期:2014-07-09
通讯作者: 赛力克?对山拜，博士，主任医师，新疆医科大学第一附属医院神经外科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054
作者简介:朱国华，男，1978年生，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市人，汉族，新疆医科大学在读博士，主治医师，主要从事于神经外科颅底神经外科及脑血管病的治疗工作，特别擅长于后颅窝肿瘤及脑血管病的诊断及外科手术操作。
基金资助:
新疆医科大学第一附属医院科研奖励基金(2012YFY20)

Differential expression of angiogenic growth factors in cerebrovascular malformations

Zhu Guo-hua, Yang Zhen-cun, Dang Mu-ren, Maimaitili, Wang Xin, Serickduysenbi

Department of Neurosurgery, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Revised:2014-06-08 Online:2014-07-09 Published:2014-07-09
Contact: Serickduysenbi, M.D., Chief physician, Department of Neurosurgery, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Zhu Guo-hua, Studying for doctorate, Attending physician, Department of Neurosurgery, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
Scientific Research Foundation of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, No. 2012YFY20

摘要/Abstract

摘要：

背景：脑血管畸形是在青壮年人群中造成出血性脑卒中的常见病因，畸形血管破裂出血可引发严重的神经功能障碍。脑血管畸形的形成及发病原理尚不明确。现代分子生物学的研究表明血管生长相关因子在脑血管畸形中可能存在异常表达。

目的：评价血管生长相关因子在脑畸形血管中的表达差异，探讨血管生长相关因子与脑畸形血管形成的关系。

方法：选择脑血管畸形患者与颅内出血开颅治疗患者各50例，通过免疫组织化学染色方法检测脑血管畸形标本和开颅治疗患者颞浅动脉标本中血管因子的表达差异。

结果与结论：正常颞浅动脉中血管生长相关因子(血管内皮生长因子和转化生长因子α)几乎不表达，畸形血管中两者高表达(P < 0.05)。结果证实，与正常血管相比，脑血管畸形患者血管内皮生长因子和转化生长因子α的表达存在明显差异，脑畸形血管患者血管组织可表达更多的血管内皮生长因子和转化生长因子α。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 脑血管畸形, 血管生长相关因子, 分子生物学, 血管内皮生长因子, 转化生长因子α, 颅内出血, 动静脉畸形, 血管

Abstract:

BACKGROUND: Cerebral vascular malformations are the leading cause of hemorrhagic apoplexy in young adults, and the rupture and bleeding of malformed vessels may cause severe neurological dysfunction. The mechanism of cerebral vascular malformations remains unclear. Modern molecular biology studies have shown that, angiogenic growth factors are abnormally expressed in cerebral vascular malformations.

OBJECTIVE: To evaluate differences in the expression of angiogenic growth factors in cerebral vascular malformations, and discuss the possible relationship between cerebral vascular malformations and angiogenic growth factors.

METHODS: Fifty patients with cerebral vascular malformations and fifty patients with intracerebral hemorrhage were included in this study. The expressions of angiogenic growth factor (vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-α) in the cerebral vascular malformation specimens and the normal superficial temporal artery specimens were detected with immunohistochemical staining.

RESULTS AND CONCLUSION: In the normal superficial temporal artery of intracerebral hemorrhage patients, no expression of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-α was found; in the vascular malformations, they were highly expressed (P < 0.05). Compared with normal blood vessels, vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-α expression was significantly increased in patients with cerebral vascular malformations.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: vascular endothelial growth factors, transforming growth factor-α, intracerebral hemorrhage, arteriovenous malformation

中图分类号:

R318

朱国华，杨振村，更•党木仁加甫，麦麦提力，王鑫，赛力克•对山拜. 血管生长相关因子在脑血管畸形中的差异性表达[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(29): 4689-4694.

Zhu Guo-hua, Yang Zhen-cun, Dang Mu-ren, Maimaitili, Wang Xin, Serickduysenbi . Differential expression of angiogenic growth factors in cerebrovascular malformations[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(29): 4689-4694.

图/表（结果） 1

2.1 受试者数量分析 对照组中50例患者与随机获取的50位脑动静脉畸形患者为相似人群，均进入结果分析，无脱落。

2.2 脑血管畸形一般形态 脑血管畸形呈现为不规则块状，呈紫色，深蓝色或棕褐色，血栓附着腔，有的软，有的硬而脆，也可以找到陈旧性出血。在光学显微镜下观察显示：畸形血管缺乏正常血管形态，而表现为血管迂曲缠绕无序增生形成的血管团，血管间质无明显正常脑组织，可见少量增生胶质细胞。血管管壁厚薄明显不等，部分变薄向外膨出，部分机化增厚，缺乏内弹力纤维层，同时伴有不同程度的透明变陛和钙化。血管内皮细胞部分坏死或变性，部分剥离至管腔，可见血栓形成和血栓机化。内弹力层多数部分破坏；纤维母细胞、纤维细胞及大片胶原组织散布在内膜及中膜间，胶原纤维可见较多玻璃样变性，平滑肌细胞的表达显著降低。中膜和外膜有少量的巨噬细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润；动静脉畸形腔内充满血液凝块部，部分血栓有纤维化和机化。

2.3 脑血管畸形患者血管组织形态 苏木精-伊红染色观察显示，脑畸形血管失去正常脑血管壁的构成，尤其是在中膜和内膜。正常内膜至内弹性膜结构明显破坏，纤维性内膜增厚，内皮细胞减少而不连续。脑血管畸形标本管腔内可见较多血栓，管壁中膜的平滑肌层几乎看不到。炎症细胞浸润的外膜中的胶原纤维排列紊乱，且见不同程度的玻璃样变性。正常对照组中管壁各层存在且排列整齐，无内皮细胞的损伤，内弹性膜完整而均匀。见图1。

2.4 血管生长相关因子在脑血管畸形患者血管壁中的表达

血管内皮生长因子：正常血管壁中血管内皮生长因子染色阳性率为2%(图2A)。在动静脉畸形中血管内皮生长因子的表达染色阳性率为83% (图2B)。在海绵状血管瘤中血管内皮生长因子的表达染色阳性率为75%(图2C)。血管畸形中动静脉畸形和海绵状血管瘤血管壁血管内皮生长因子表达明显，与正常血管比较差异有显著性意义(P < 0.05)，血管畸形中动静脉畸形和海绵状血管瘤血管内皮生长因子高表达。在动静脉畸形和海绵状血管瘤间血管内皮生长因子表达差异无显著性意义(P > 0.05)。

转化生长因子α：正常血管壁中表达[2(+)，48(-)，图3A]染色阳性率为4%，在动静脉畸形中的表达[26(+)，4(-)，图3B]染色阳性率为87%在海绵状血管瘤中表达[16(+)，4(-)，图3C]染色阳性率为80%。血管畸形中动静脉畸形和海绵状血管瘤血管壁转化生长因子α表达明显，与正常血管比较差异有显著性意义(P < 0.05)。在动静脉畸形和海绵状血管瘤间血管内皮生长因子表达无显著差异(P > 0.05)。

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引言

脑畸形血管破裂引起脑出血的自然发生率在2%-4%^[1]。脑血管畸形在破裂前进行治疗的患者死亡率可减少至5%以下，致残率低于10%以下^[2]，且脑血管畸形未出血患者的治疗及护理费远低于已破裂出血患者的费用^[3]。另外25%的患者可引起严重的神经功能并发症，可导致运动功能或认知功能丧失，导致患者和健康保险的巨额亏损，30%患者需要长期的住院治疗并遗留不同程度的认知或神经功能障碍。从经济上来说，脑血管畸形的紧急治疗和护理费用是昂贵的，早期发现，早期诊断，早期治疗是降低患者的死亡率、严重不良并发症和住院费用的有效方法，因此脑血管畸形病因学研究显得尤为迫切。血管畸形的生存环境为动态的分子生物学环境，通过研究畸形血管中分子因子及蛋白的变化，可以进一步认识脑血管畸形的形成、发展和破裂可能的机制。为医务工作者开展新的治疗方法提供依据，从而尽可能通过基因组学和化学的方法来改变病理血管的生理状态，促进血管修复，避免手术或栓塞等有创伤性的侵袭治疗。

近几年来伴随显微神经外科手术和介入手术的应用和发展，使脑血管畸形的治疗及预后有了明显提高，但脑血管畸形的形成及发病原理尚不明确。随着脑血管疾病发病机理的研究和分子生物学技术的发展，实验对脑血管畸形的认识进一步加深。现代分子生物学的研究表明，血管生长相关因子和基质结构蛋白在脑血管畸形中可能存在异常表达。脑畸形血管随着年龄的增长而不断增长^[4]，血管生长相关因子的异常表达提示血管处于不断新生的活跃状态。

实验通过对50例脑血管畸形患者脑畸形血管标本和50个颅内血肿手术过程中取得的颞浅动脉标本的研究，应用免疫组织化学染色方法检测脑血管畸形标本和正常颞浅动脉标本中血管内皮生长因子和转化生长因子α的表达。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2012年11月至2013年7月在新疆医科大学第一附属医院免疫组织实验室完成。

对象：选择新疆医科大学第一附属医院2010年7月至2013年7月脑动静脉畸形患者50例。

纳入标准：经头部MRI和脑血管造影确诊为脑动静脉畸形患者。

排除标准：单纯血肿、静脉畸形及脑动脉瘤患者。

选取同期与50名颅内血肿患者在年龄、性别等类似人群相关翼点手术过程中取得的颞浅动脉作为对照研究对象。排除既往脑血管病史患者。

手术所取病理证实为脑血管畸形者50例的血管团标本，其中包括脑动静脉畸形30例，海绵状血管瘤20例，见表1。

方法：

苏木精-伊红染色：50名经头部MRI和全脑血管造影检查确诊为脑血管畸形患者，行开颅切除颅内畸形血管团，将取得的标本用体积分数10%甲醛固定后，待标本数量收集到一定数量后统一置入组织脱水机，进行脱水，然后行浸入60 ℃石蜡包埋。在同期类似人群相关头部翼点开颅过程中取得头部颞浅动脉标本，行固定、水洗、脱水、浸蜡、包埋。将所有蜡块标本(脑血管畸形标本和颞浅动脉标本)以5 μm厚度进行连续切片(4-6张)。将每个切片固定在防脱载玻片上，在70 ℃恒温机脱蜡1 h。行蒸馏水冲洗，磷酸缓冲液浸泡5 min。37 ℃抗原修复液浸润15 min。所有切片置于过氧化氢室温灭活内源性过氧化物酶，PBS冲洗3次，每次2 min。每个切片行水化备用。将100例标本切片各取一片行苏木精-伊红染色。随机用显微镜取5个高倍视野观察脑血管畸形和正常脑血管结构染色情况。

免疫组织化学染色：将每个切片固定在防脱载玻片上，在70 ℃恒温机脱蜡1 h。行蒸馏水冲洗，磷酸缓冲液浸泡 5 min。37 ℃抗原修复液浸润15 min。所有切片置于过氧化氢室温灭活内源性过氧化物酶，磷酸缓冲液冲洗3次， 2 min/次。每个切片行水化备用。将100例标本切片各取一片行苏木精-伊红染色。各组织切片在免疫组织化学染色前行适当预处理。将100例标本切片滴加美国Santa Cruz公司生产的稀释到1∶1 000一抗血管内皮生长因子和转化生长因子α单克隆抗体工作液，37 ℃浸润1 h，完成血管生长相关因子(血管内皮生长因子、转化生长因子α)免疫组织化学染色。染色完成后再行磷酸缓冲液冲洗3次，每次相隔2 min。滴加适当比例的聚合物辅助剂，再次用磷酸缓冲液3次冲洗。应用二氨基联苯胺滴液显色，苏木精溶液行复染，脱水后封固。显微镜下观察血管生长相关因子(血管内皮生长因子、转化生长因子α)染色阳性情况，并行统计学检测。由专人对每张切片随机取5个高倍视野，综合染色强度及阳性细胞数两方面，进行半定量分析两种血管生长相关因子的染色情况。

质量控制：对照组中50例患者与随机获取的50例脑动静脉畸形患者为相似人群。研究中100例标本的切片和染色工作分别同为一个人完成。由专人对每张切片随机取5个高倍视野，综合染色强度及阳性细胞数两方面进行半定量分析。染色强度：阴性为(-)；染色弱但明显高于阴性对照为(+)；染色清晰为(++)；染色强为(+++)，由2名病理科医生和一名神经外科医生进行评估，最终达成同一个结论。

主要观察指标：综合染色强度及阳性细胞数两方面进行半定量分析结果。

统计学分析：计数资料用百分率表示，所有统计数据均应用SPSS 14.1统计学软件进行处理，实验所获得的染色结果行阳性例数/总例数折算阳性率，对脑正常血管和脑畸形血管染色阳性率比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

脑血管畸形是一种先天性脑血管发育障碍而引起的局部脑血管数量组成成分和管壁结构异常而形成异常血管团，并形成异常的血液动力学，易发生血管破裂造成脑出血而引发严重后果。实验选择50例族脑血管畸形患者的脑畸形血管标本和50例相似人群相关手术过程中取得的颞浅动脉标本作为相互对照，通过免疫组织化学染色方法相关因子表达差异性。

血管内皮生长因子诱导新生血管生成，促进血管内皮细胞的增殖，使血管壁的通透性增加。研究认为血管内皮生长因子为血管通透性因子，以内皮细胞为特异靶点，可促进血管床的通透性，启动一系列的生理病理及生化变化，促进细胞间形成间隙，而引起继发性基质蛋白的酶性降解^[5-6]，在正常血管的血管壁中极少表达的血管内皮生长因子及其受体，病理状态下可在血管壁及血管腔中高表达^[7]。赵明光等^[8]研究发现血管内皮生长因子及其受体在正常人脑血管内皮细胞中表达微弱，而在脑动静脉畸形血管标本中表达较高，认为血管内皮生长因子及其受体可能参与脑血管畸形的发病过程。实验中，在正常血管中低表达或不表达的血管生长相关因子血管内皮生长因子，在脑畸形血管中高表达。实验认为血管生长相关因子血管内皮生长因子在脑畸形血管处于较为活跃的血管生成状态，血管生成期管壁通透性高、结构不完善且稳定性差^[9]，脑部血管在高流量和高流速的血液冲击下，易造成血管畸形发生、进一步进展和血管破裂。

转化生长因子α是一种血管内主要的血管生长相关因子，可以诱导血管上皮发育，可以促进多种细胞转化，在正常血管中几乎不表达的转化生长因子α，在脑血管畸形的畸形血管中显著表达^[10]。此次研究中，正常血管中转化生长因子α的表达阳性率为4%，而畸形血管中的动静脉畸形和海绵状血管瘤分布为87%和80%，脑部正常血管与脑畸形血管在转化生长因子α的表达上存在明显差异。转化生长因子α在脑畸形血管的异常高表达提示畸形血管中血管新生、血管重构及细胞外基质的代谢处于活跃状态。这种活跃状态使血管壁变薄结构不稳定，平滑肌及胞外基质构成异常，在畸形血管团内血管管壁高压和血管内血液高流速的作用下，易产生灶性弹力纤维、肌层薄弱或缺失，管壁的透明变性、纤维化、粥样硬化、钙化、纤维素样坏死则是血管的继发改变，使管壁的脆性增加，失去支撑力，管腔狭窄，顺应性下降，脑血管丧失了自动调节能力，易造成血管畸形发生、进一步进展和血管破裂的可能。

相关研究显示：脑畸形血管形成迂曲的缠结粗细不等的畸形血管团，血管管腔增多且大小不等，血管管壁厚薄不均匀，肌层、弹力纤维灶性薄弱或缺失，管壁的透明变性，纤维化、粥样硬化、钙化、纤维素样坏死则是血管的继发改变，使管壁的脆性增加，失去支撑力，管腔狭窄，顺应性下降^[11]。由于患者本身有脑血管发育上的缺陷，造成局部脑血管血液动力学发生改变^[12]，血管壁肌层受血液高压作用脆性增加而顺应性下降，胞外基质合成分泌减少，血管壁变脆变薄，逐渐丧失了脑血管自动调节能力^[13]。在原有脑血管畸形病变的基础上，因某些诱因如突发血压升高、头部外伤和便秘等影响，脑血管的灌注压短时间内较快升高，脑动脉失去自动调节而不能反应性收缩，同时静脉血液回流受阻且引流延迟，进而造成畸形血管团内动静脉血管压力均增高，动静脉血管扩张，造成脑血管过度灌注，周围血管肌层收缩的切割作用以及血管壁老化，使薄弱的畸形不能承受突然增大的压力，而导致病变血管撕裂和出血，压迫大脑中枢造成呼吸、心跳停止引起死亡^[14]。

通过现代分子生物学的不断研究发现，脑血管畸形在细胞分子水平上最可能发生的改变是血管内生长因子与血管壁的细胞外基质^[15]。有学者认为脑血管畸形可能的发生机制为：先天性因素导致局部脑血管生成或发育异常而形成的局部畸形血管团^[16]，在局部血管微环境改变、内皮细胞活化和促血管生长相关因子及相关受体表达异常影响下，脑血管的血管壁及其细胞外基质的构成和分布发生异常改变，在脑血管血液高流量和高流速的特殊血管动力冲击下，可能引起脑血管畸形的发生和进一步进展^[17]。

研究认为血管内皮生长因子为血管通透性因子，以内皮细胞为特异靶点，可促进血管床的通透性，启动一系列的生理病理及生化变化，促进细胞间形成间隙，而引起继发性基质蛋白的酶性降解^[18-19]。血管内皮生长因子可在新生血管的形成过程中启动和控制许多相关细胞因子和细胞表明蛋白，促使微血管发芽并影响增值血管的成熟阶段^[20]。在内皮细胞中血管内皮生长因子控制许多在间质中增值、附着和移动的细胞因子，影响血管通透性、血管壁损伤修复的重塑和血管壁基质的完整性。血管内皮生长因子可在动脉血管硬化早期、组织炎症和肿瘤生长等病理过程中高表达。研究也发现血管内皮生长因子在动静脉畸形中异常表达，被认为是异常的血液动力学压力诱发内皮细胞高表达血管内皮生长因子^[21]。可能机制是在畸形血管中随着血管压力的增高和血液流动速度的加快^[22]，血管内皮细胞和平滑肌细胞承压受损增多并逐渐加重，而平滑肌细胞可由舒张型逐渐转变为分泌型，使血管内皮生长因子分泌量逐步增加，从而刺激了内皮细胞的增生，以修复血管内皮细胞层，同时促使新生血管增多加快，以代偿由血管壁损伤引起的缺血缺氧状态。但是血管壁缺血缺氧状态得不到完全改善，而内皮细胞缺血缺氧是刺激细胞分泌血管内皮生长因子主要的因素，血管内皮生长因子的分泌又进一步增多，促进新生血管形成^[23]。而由于管壁高压和血液高高流速的损伤是持续性的，血管内皮生长因子的高表达不足代偿以修复和加固血管畸形的损伤，病理检查显示内皮细胞层的破坏较为严重。在这种破坏一修复一再破坏的循环过程中畸形血管团体积不断扩大^[24]。血管内皮生长因子是高度特异性针对内皮细胞促进血管生长作用最强的调节因子。尽管很多细胞能分泌血管内皮生长因子，但是血管内皮生长因子特异性作用于内皮细胞。血管内皮生长因子主要通过血管中膜的平滑肌细胞旁分泌途径特异地作用于血管内皮细胞，使内皮细胞的间隙增宽，并通过旁路激活溶解酶引起破坏基质蛋白增加血管通透性，可促进血管内皮细胞增殖和迁移，诱导血管发生，在血管生成的过程中起关键作用^[22]。在脑畸形血管中血管生长相关因子血管内皮生长因子高表达，表明脑畸形血管处于较为活跃的血管生成状态。血管生成期管壁通透性高、结构不完善且稳定性差^[10]，脑部血管在高流量和高流速的血液冲击下，易造成血管畸形发生、进一步进展和血管破裂的可能。转化生长因子α可通过与表皮生长因子受体结合而产生相应的生物学功能^[23-24]。

研究表明这种因子在动静脉畸形，海绵状血管瘤和静脉瘤中出现高表达，认为转化生长因子α与血管畸形的结构的维持有关^[25-27]。陈光忠等^[28]也研究结果发现：在正常血管中几乎不表达的转化生长因子α，在脑血管畸形的畸形血管中显著表达。实验发现，在正常血管中转化生长因子α的表达阳性率为4%，而畸形血管中的动静脉畸形和海绵状血管瘤分布为87%和80%，脑部正常血管与脑畸形血管在转化生长因子α的表达上存在明显差异。转化生长因子α可促进胶原组织沉淀，协同血管内皮生长因子作用于血管新生过程，且能辅助平滑肌增殖迁移并影响细胞外基质形成。William等^[29]大鼠实验研究显示转化生长因子α也可促进胶原纤维沉淀。转化生长因子α在脑畸形血管的异常高表达说明畸形血管中血管新生、血管重构及细胞外基质的代谢处于活跃状态。这种活跃状态使血管壁变薄结构不稳定，平滑肌及胞外基质构成异常，在畸形血管团内血管管壁高压和血管内血液高流速的作用下，易产生灶性弹力纤维、肌层薄弱或缺失，管壁的透明变性、纤维化、粥样硬化、钙化、纤维素样坏死则是血管的继发改变，使管壁的脆性增加，失去支撑力，管腔狭窄，顺应性下降，脑血管丧失了自动调节能力，易造成血管畸形发生、进一步进展和血管破裂的可能^[30]。

综上所述，脑畸形血管与正常血管相比，血管生长相关因子表达存在明显差异，畸形血管可表达更多的血管内皮生长因子和转化生长因子α。血管生长相关因子的异常表达可能与血管畸形发生、进一步进展和血管破裂相关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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血管生长相关因子在脑血管畸形中的差异性表达

Differential expression of angiogenic growth factors in cerebrovascular malformations

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