牛心包补片修补心脏缺损并雾化吸入伊洛前列环素降低肺动脉高压

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.25.016

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (25): 4026-4031.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.25.016

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牛心包补片修补心脏缺损并雾化吸入伊洛前列环素降低肺动脉高压

韩宏光，韩劲松，王辉山，方敏华，李波，李晓密，徐莉莹，孟庆涛

解放军沈阳军区总医院心血管外科，辽宁省沈阳市 110016

收稿日期:2014-05-28 出版日期:2014-06-18 发布日期:2014-06-18
通讯作者: 王辉山，主任，主任医师，博士生导师，解放军沈阳军区总医院心外科，辽宁省沈阳市 110016
作者简介:韩宏光，男，1972年生，辽宁省阜新市人，汉族，2007年解放军第四军医大学毕业，博士，副主任医师，主要从事先天性心脏病的临床和基础研究工作。
基金资助:
辽宁省科技攻关项目(2011225026)

Bovine pericardium patch repairs heart defects and aerosolized iloprost reduces pulmonary hypertension

Han Hong-guang, Han Jin-song, Wang Hui-shan, Fang Min-hua, Li Bo, Li Xiao-mi, Xu Li-ying, Meng Qing-tao

Department of Cardiovascular Surgery, General Hospital of Shenyang Military Area Command of PLA, Shenyang 110016, Liaoning Province, China

Received:2014-05-28 Online:2014-06-18 Published:2014-06-18
Contact: Wang Hui-shan, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Cardiovascular Surgery, General Hospital of Shenyang Military Area Command of PLA, Shenyang 110016, Liaoning Province, China
About author:Han Hong-guang, M.D., Associate chief physician, Department of Cardiovascular Surgery, General Hospital of Shenyang Military Area Command of PLA, Shenyang 110016, Liaoning Province, China
Supported by:
Science and Technology Program of Liaoning Province, No. 2011225026

摘要/Abstract

摘要：

背景：对于先天性心脏病合并肺动脉高压的治疗，传统降低肺动脉高压的药物效果确实，但存在不易监测、停药后反跳等现象；传统的心脏涤纶补片较易引起吻合口变形、血栓、栓塞、溶血和感染等并发症。
目的：观察应用戊二醛处理牛心包补片和雾化吸入伊洛前列环素治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的效果。
方法：选择90例先天性心脏病合并肺动脉高压患者，术中采用戊二醛处理的牛心包补片修补心脏间隔缺损，术后雾化吸入伊洛前列环素30 ng/(min•kg)，日间12 h按1次/4 h给药，夜间12 h按1次/6 h给药，连续给药2 d。记录每次吸入药物前、吸入后即刻、吸入30 min后平均动脉压、平均肺动脉压、体循环阻力指数与肺循环阻力指数，于随访期观察有无心包材料相关并发症和心功能情况。
结果与结论：90例患者复查超声心动图见活瓣均已关闭，无分流，心脏间隔缺损无回声中断，心脏收缩功能正常，未发现与牛心包补片相关的不良反应。所有患者不同时间点平均动脉压、体循环阻力指数比较差异无显著性意义。患者吸入药物后即刻平均肺动脉压、肺循环阻力指数明显低于吸入药物前(P < 0.01)，吸入30 min后平均肺动脉压、肺循环阻力指数亦明显低于吸入药物前(P < 0.05)。表明应用戊二醛处理的牛心包补片和雾化吸入伊洛前列环素治疗先天性心脏病合并肺动脉高压安全、有效。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 牛心包补片, 心脏间隔缺损, 修复, 肺动脉高压, 先天性心脏病, 伊洛前列环素

Abstract:

BACKGROUND: The treatment of pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease has been a hot topic in the clinical research on cardiac surgery. Although traditional drugs for reducing pulmonary hypertension have excellent effects, there are some defaults, such as difficult monitoring and rebounding phenomenon after drug withdrawal. The traditional heart dacron graft is prone to cause complications, such as deformation, thrombosis, embolism, hemolysis and infection.
OBJECTIVE: To investigate the effect of glutaraldehyde-fixed bovine pericardium patch and aerosolized iloprost in patients with pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease.
METHODS: Ninety patients with pulmonary hypertension due to congenital heart disease underwent a surgery. Glutaraldehyde-treated bovine pericardium patch were used to repair cardiac septal defect, and then aerosolized iloprost was applied after operation, administered for 3 days according to 30 ng/min/kg, every 4 hours in the first 12 hours of a day, and every 6 hours in the resting 12 hours. Mean arterial pressure, mean pulmonary arterial pressure, systemic vascular resistance index, pulmonary vascular resistance index were recorded before inhalation, immediately after inhalation, and 30 minutes after inhalation. The pericardium-associated complications, and cardiac function were also observed at follow-ups.
RESULTS AND CONCLUSION: The involved 90 cases were detected by echocardiography. The results showed that, all the flaps were closed, there was no shunting or echo discontinuation of atrial septum. The heart contraction function was normal. No pericardium-associated complications were found. There was no significant difference in the mean arterial pressure and systemic vascular resistance index in all patients at different time points. The mean pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance index immediately after inhalation were significantly lower than that before inhalation (P < 0.01). The decrease was also significant 30 minutes after inhalation (P < 0.05). The intervention of glutaraldehyde-fixed bovine pericardium patch and aerosolized iloprost is safe and effective to treat patients with pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: pericardium, hypertension, pulmonary, heart diseases

中图分类号:

R318

韩宏光，韩劲松，王辉山，方敏华，李波，李晓密，徐莉莹，孟庆涛. 牛心包补片修补心脏缺损并雾化吸入伊洛前列环素降低肺动脉高压[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(25): 4026-4031.

Han Hong-guang, Han Jin-song, Wang Hui-shan, Fang Min-hua, Li Bo, Li Xiao-mi, Xu Li-ying,Meng Qing-tao. Bovine pericardium patch repairs heart defects and aerosolized iloprost reduces pulmonary hypertension[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(25): 4026-4031.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 90例患者均进入结果分析。2.2 术中情况术中探查诊断同术前，均行牛心包补片修补。体外循环时间(38.50±9.50) min。主动脉阻断时间(15.40±5.52) min。术中测压肺动脉收缩压/主动脉收缩压> 0.5者20例，术中行单向活瓣开窗。

2.3 心包补片开窗前后血流动力学的变化 20例行单向活瓣开窗，与开窗前比较，开窗后平均肺动脉压明显降低(P < 0.05)，平均动脉压和动脉氧分压明显增高(P < 0.05)，血氧饱和度比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。术后复查超声心动图，提示单向活瓣关闭情况：术后1周内关闭12例，术后2周内关闭4例，术后2周以上关闭者4例。

2.4 术后呼吸机辅助时间、ICU时间和住院天数术后早期均无死亡病例。呼吸机辅助8-120 h，平均(16.50±6.02) h；ICU时间2-8 d；住院8-18 d。

2.5 吸入伊洛前列环素不同时间点患者平均动脉压、平均肺动脉压、体循环阻力指数与肺循环阻力指数的变化吸入前后平均动脉压和体循环阻力指数均无明显差异；平均肺动脉压和肺循环阻力指数在吸入后即刻较吸入前明显降低(P < 0.01)，吸入30 min后上述指标较吸入前亦明显降低(P < 0.05)，见表2。

2.6 随访结果及不良反应 90例患者均获随访，随访率100%，随访时间1-3年。末次随访复查心脏超声心动图提示心脏间隔缺损无回声中断，心脏收缩功能正常；NYHA心功能分级Ⅰ级78例、Ⅱ级12例；未发现漏血、溶血、血栓、感染、排斥反应等并发症；未发现补片撕裂、瘤样膨出、钙化、血栓形成、免疫反应和感染等不良反应。

术中行单向活瓣补片20例，末次随访随访复查超声心动图见活瓣均已关闭无分流，超声心动图估测肺动脉平均压20-42 mm Hg，平均(32.54±8.67) mm Hg；心功能Ⅰ级18例，Ⅱ级2例。

2.7 典型病例 24岁男性患者，因“活动后胸闷、心悸4年”于2012-01-17收治入院。查体：神志清楚，口唇无发绀，听诊双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心率82次/min，心律规整，胸骨左缘第3、4肋间可闻及3/6级收缩期喷射性杂音，肺动脉瓣区第二音增强；腹平软，肝脾肋下未及，四肢末梢温暖，双下肢无浮肿。门诊超声心动图检查：先天性心脏病，非紫绀型，室间隔回声中断15 mm，估测肺动脉压95 mm Hg。于2012-01-19在全麻体外循环下行室间隔缺损心内补片修补、补片开窗术，术后恢复顺利，心功能Ⅰ级，超声心动图示左室射血分数0.66，治愈出院。室间隔缺损心内补片修补前后超声心动图，见图1。

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引言

左向右分流型先天性心脏病如室间隔缺损、房间隔缺损和部分房室间隔缺损等，由于长期的肺血增多，肺血管重建，使肺动脉压力升高，进而引起血管内膜增生和血管管腔狭窄，从而导致器质性肺血管病变，最终形成不可逆的肺血管梗阻性病变。伊洛前列环素吸入剂具有半衰期较长、不良反应少、容易监测的优点。雾化吸入伊洛前列环素是较新的降低肺动脉高压方法，也克服了既往吸入一氧化氮停药后的反跳现象。

传统修补心内缺损的补片来源主要有两种：一种自体心包，优点是有组织活性，柔韧性、机械强度和组织相容性好，无排斥反应，而且不易发生漏血、血栓形成、溶血和感染^[1]；缺点是无法获取足够面积的心包，心包薄弱。另一种是涤纶补片，优点是质地薄、拉力和弹性较强、可随意修剪且相容性好等优点^[2]；缺点是修补后易导致吻合口变形、易形成血栓、易栓塞、溶血和感染等并发症，自行愈合的可能性也极小^[3]。而戊二醛处理的牛心包补片是一种失活的高分子聚合物组织材料，主要成分为胶原，性质稳定，克服了上述补片的缺点，同时也具有其他人工材料没有的特征，如生物相容性好、无排斥反应和良好的弹性。经戊二醛处理的牛心包补片，组织强度和植入体内寿命均明显增加，拉伸力明显优于自身心包组织，来源广泛，易于塑形和缝合。

牛心包形态和特性与自体组织相近，容易被自身免疫系统所接受，主要成分为胶原、弹性纤维、氨基葡聚糖、蛋白聚糖、糖蛋白等。其中含量最多的是胶原，约占干组织质量的74%，通过氨基酸分析可知，胶原属于Ⅰ型胶原^[4]。牛心包切面可分为浆膜层、纤维层和外结缔组织层，约分别占整个心包厚度的0.2%，74.8%和25%。浆膜层包含间皮细胞和间皮下基底层。纤维层以波纹状为主的胶原纤维和细而长的弹性朊纤维为基本骨架，由若干与心包表面并排的层板样结构组成；层内胶原纤维束的排列方向大体一致，层与层之间按30°或90°的角度交叉叠置，胶原束分支将上下两层连接在一起，弹性纤维分布于胶原纤维之间并相互交织。根据各层之间的定向不同，大致分为20层以上，每层厚度25-100 μm不等。外结缔组织层包含小血管、神经元及多种结缔组织细胞，如成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞等，深入心包全层。由于生物材料使用前均经戊二醛处理以降低抗原性，戊二醛通过胶原蛋白分子的交联增强被处理组织的稳定性，降低其抗原性，是良好的鞣制剂。牛心包补片逐渐被用于治疗各种先天性或后天性心脏疾病^[5-7]。例如，孙浩峰等^[5]认为与同种主动脉活瓣补片比较，带单瓣牛心包补片组织相容性好，取材容易，型号较齐全，大小易匹配，便于临床应用，为重度肺动脉高压尤其是“临界”性肺动脉高压治疗提供了一种有效方法。孙浩峰等^[8]还对35例婴幼儿法洛四联征术中应用带单瓣牛心包补片跨瓣环疏通右室流出道，效果良好，他们认为在治疗法洛四联征时，带单瓣牛心包补片移植后早期临床疗效满意，可作为一种右室流出道重建的替代材料。钟齐庆等^[9]研究证实，对于法洛四联症合并肺动脉瓣狭窄患者，带瓣牛心包补片在围手术期对肺动脉瓣抗反流性能较牛心包跨环补片好。

戊二醛处理的牛心包具有：良好的张力强度；适中的厚度及柔软度；平整不蜷缩，缝合简单方便；不漏血，不必预凝；来源广泛，价格便宜等优点。作为一种生物材料，其耐久性仍然是人们所关心的问题。牛心包退行性变、钙化及撕裂主要与其承受的应力大小、有否感染、缝合技术等有关系^[10-11]。2011年6月至2013年6月间，解放军沈阳军区总医院心血管外科共手术治疗心脏间隔缺损患者250例，其中合并肺动脉高压90例，术中采用戊二醛处理的牛心包补片修补心脏间隔缺损，术后采用雾化吸入伊洛前列环素的方法治疗肺动脉高压，治疗效果满意。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2011年6月至2013年6月在解放军沈阳军区总医院心血管外科完成。

对象：选择解放军沈阳军区总医院心外科2011年6月至2013年6月间收治的心脏间隔缺损患者250例，纳入其中合并肺动脉高压的患者90例，其中男46例，女44例；年龄(18.5±9.5)岁；婴幼儿50例，成人40例；房间隔缺损36例，室间隔缺损38例，部分房室间隔缺损16例；肺静脉异位连接5例，永存上腔静脉18例，动脉导管未闭27例，三尖瓣关闭不全12例；双心室肥大6例，右心室肥大10例，左束支传导阻滞8例，不完全性右束支传导阻滞5例，窦性心动过速3例，房颤心律9例，窦性心律不齐11例；心胸比为0.53±0.02。

肺动脉高压判定：实行现行肺动脉高压的诊断标准^[12]，既右心导管检查静息时平均肺动脉压>25 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，运动时>30 mm Hg，肺毛细血管楔压<15 mm Hg。

心脏间隔缺损的诊断标准：①症状：表现为劳力性心悸气急，活动受限，严重者有肺淤血和心力衰竭，并可反复发生肺部感染。常感心悸，阵发性心动过速，运动量受限，严重者可出现肺动脉高压和心力衰竭，易出现紫绀。②体征：室间隔缺损可与胸骨左缘第3，4肋间闻及收缩期杂音；房间隔缺损和部分房室间隔缺损可于胸骨左缘2、3肋间收缩期喷射性杂音；二尖瓣返流明显者，心尖部可闻3/6级收缩期返流性杂音。均可闻及肺动脉瓣区第二音亢进。③超声心动图：确诊的主要依据，可于间隔缺损位置发现回声中断，多普勒可见彩色血流分流。

纳入标准：室间隔缺损、房间隔缺损和部分房室隔缺损者；合并肺动脉高压者。

排除标准：患有其他严重危及生命的疾病者。其他原因引起的肺动脉高压或肺循环高压，如冠状动脉硬化性心脏病、二尖瓣疾病或慢性血栓栓塞性疾病；术前评估肺动脉收缩压>40 mm Hg或平均肺动脉压>25 mm Hg，但体外循环后平均肺动脉压降至25 mm Hg以内；有明确的肝、肾和血液系统疾病者；有前列环素相关药物过敏史者。

终止标准：若在给药研究过程中肺动脉收缩压/主动脉收缩压>0.5持续30 min以上立即终止研究，改用NO吸入或其他方法降低肺动脉压力。

材料：牛心包补片，北京佰仁思生物工程有限责任公司生产。由牛心包组织取材，经化学改性特殊处理，形状裁成方形或长方形，尺寸(8.0±0.5) cm×(6.0±0.5) cm，厚度0.2-0.6 mm。并于使用前用9 g/L氯化钠冲洗3次，置入其中待用^[13]。经戊二醛固定牛心包片浆膜层的间皮细胞已基本脱落，仅剩间皮细胞下层；外结缔组织层中成丛状的脂肪细胞全部丢失；纤维层中胶原纤维及弹力纤维结构完整，胶原蛋白分子间形成牢固的交联结构，机械强度明显提高，断裂强度可达到2.45 kg/mm²。牛心包经生化及戊二醛处理后，去除了大量的可溶性蛋白、黏多糖和糖蛋白，胶原纤维的交联掩盖和封锁了抗原性基团，使其抗原性显著降低。经过测试，无细胞毒性，血液及组织相容性好。

方法：

手术治疗方法：所有病例均在全麻、体外循环、心脏停跳下进行手术。胸骨正中切口，肝素化后，建立体外循环。降温至30 ℃，阻断上下腔及升主动脉。通过主动脉根部冷灌管灌注冷血心脏停搏液。

室间隔缺损修补方法^[14-15]：平行房室沟切开右房，置入左房管，心内探查室间隔缺损。应用大小适宜的牛心包补片修补室间隔缺损，注意危险区缝针位置。缝合卵圆孔切口，复温，排气，开放主动脉。心脏复跳后探查室缺无残余分流，连续缝合右房切口。

房间隔缺损修补方法：切开右房，心内探查证实术前诊断，取相应大小牛心包补片，连续缝合修补房缺，会师后打结。

部分房室间隔缺损修补方法：二尖瓣前瓣裂隙采用间断缝合，取相应大小的牛心包补片，原发孔缺损采用连续缝合，会师后打结，避开结三角。

术中常规测定右心室压，如肺动脉收缩压/主动脉收缩压> 0.5，则行单向活瓣开窗。方法是于补片中央剪一直径约5 cm小窗，取自体心包片覆盖小窗，周边以4-0 prolene线U形缝合形成单向活瓣，游离缘中点缝1针固定以防其回缩造成术后残余漏。

雾化吸入伊诺前列环素的方法：转入ICU后，符合入选标准者床边放置经股动脉放置脉冲式持续心排量(PiCCO)导管持续监测心脏指数。待患者情况稳定后连接雾化吸入装置，记录用药前各项数据；雾化吸入伊诺前列环素(拜耳医药保健有限公司，批号J20100134)，剂量 30 ng/(min·kg)。根据患者体质量计算用药剂量，予注射用水稀释至2 mL，雾化给药时间约为10 min；雾化结束即刻和结束后30 min再次记录试验数据。按日间12 h按1次/ 4 h给药，夜间12 h按1次/6 h给药。在控制上述条件的情况下连续给药2 d。

主要观察指标：每次吸入药物前、吸入后即刻、吸入30 min后，记录平均动脉压、平均肺动脉压、体循环阻力指数、肺循环阻力指数。记录术后呼吸机辅助时间、ICU时间和住院天数。动脉压单位为mm Hg，体循环阻力指数、肺循环阻力指数单位为Pa•s•cm^-³。于出院前和随访期间用超声心动图评估心功能，射血分数>0.5为正常。

统计学分析：应用SPSS 15.0软件进行分析。计量资料用x(_)±s表示，应用配对t 检验进行组内各参数比较，方差分析进行组间比较。P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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讨论

左向右分流型先天性心脏病的主要特点是肺血流量增加，使肺血管发生被动性扩张，继而出现被动性收缩，导致肺动脉压力逐渐升高；弹性蛋白酶活性也由于分流的原因而升高，促进肺动脉平滑肌细胞肥厚和肺血管结构重建；分流还使血管内皮的功能失调，造成内源性舒血管物质如NO和前列环素合成减少，以及一些血管收缩物质如血管内皮素1等过度表达。内皮功能失调可增加凝血活性，促进肺动脉内微血栓形成，引起肺动脉压升高。上述变化促使内皮细胞重构，进而引起血管内膜增生和血管管腔狭窄，导致器质性肺血管病变，最终形成不可逆的肺血管梗阻性病变。

先天性心脏病的外科治疗要求彻底纠正心内畸形，术后才能减少并发症，提高手术效果。因此，选择合适的心内补片是心脏间隔缺损手术成功的关键。传统心脏间隔缺损的补片多选用自体细胞或者涤纶补片，但两者各有缺陷之处，前者属于自体组织因而无排斥反应，但其较为薄弱，肺动脉压力增加可以引起补片波动幅度较大，影响血流动力学，而且自体心包面积有限，本次手术取后如需要再次手术则无自体细胞可取，也因心包缺失而易于引起心脏与胸骨后的粘连，为再次手术增加了风险和手术难度；涤纶补片韧性较好，但易引起吻合口变形，其褶皱处还易形成血栓、溶血和感染等并发症，而且其自行愈合的可能性也极小。本组病例均选用经戊二醛处理的牛心包补片，牛心包补片结构与自体心包相似，但机械强度好，厚度0.1-0.8 mm，主要成分是胶原纤维、弹性纤维和结缔组织。经戊二醛固定后，牛心包发生了如下变化：增加了分子间交联；掩盖并中和生物组织表面及抗原部电荷，增强了生物组织的牢固性和机械强度；杀菌性增强；由于大量可溶性蛋白、糖蛋白和胶原纤维的交联被去除，其抗原基团难以表达，进而抑制了免疫反应的发生；血栓发生率降低^[16-17]，而且来源广泛，价格便宜。

当然，也有不一致的观点。例如，研究认为植入的牛心包补片在人体内容易发生钙化、炎症反应和免疫反应^[18]；而研究证明经戊二醛处理过的牛心包对人体无毒性反应和免疫反应^[19]。高波涛等^[20]认为，应用牛心包修补室间隔缺损残余分流愈合率高，而且小于2 mm的残余分流能自愈，即使残余分流超过2 mm也不会出现明显的血流动力学异常，患者生活质量良好。本组90例患者均行戊二醛处理的牛心包补片修补心脏间隔缺损，复查超声心动图缺损均闭合，无残余分流，心功能良好，也未出现补片漏血、溶血、血栓、感染、排斥反应等并发症，以及补片撕裂、瘤样膨出、钙化、血栓形成、免疫反应和感染等不良反应。术中行单向活瓣补片者，复查超声心动图提示活瓣均已关闭，估测肺动脉平均压均恢复正常，应用效果满意。因此，本组病例报告提示采用戊二醛处理的牛心包补片修补心脏间隔缺损，尤其是合并肺动脉高压患者，是较为安全、有效的方法。

由于长期的肺动脉高压，术后肺动脉压不能立即下降，相反，由于体外循环创伤可能引起反射性肺动脉高压或肺动脉高压危象。右心功能衰竭的危险因素是肺动脉压力和阻力增高，所以术后采取合理的方法降低肺动脉压力及阻力，以防止发生反应性肺动脉高压是手术成功的关键因素，也是影响患者生存和生活质量的重要因素。

目前肺动脉高压的治疗领域引入了多种治疗方法，包括NO吸入，运用前列腺素类物质及内皮素受体拮抗剂等药物。应用较广的是NO吸入法，其原理是扩张肺动脉而不控制体循环动脉，增加了血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷水平及游离Ca²⁺浓度，松弛血管平滑肌，降低血管阻力，降低肺动脉压力，改善肺氧合。但是NO具有潜在的不良反应，如肺损伤、高铁血红蛋白血症、神经系统损害、细胞与基因毒性，具有潜在致畸性。NO半衰期短(约3 min)，存在停药后氧合功能下降和反跳现象^[21]。此外，在临床应用中受到一定的限制，如需要医用氮氧化物分析仪和特殊的输送管道如呼吸机支持，费用高，仪器操作复杂，长期持续吸入NO能够抑制内源性NO的产生，并有一定的不良反应，需监测NO和NO₂的浓度。而且，目前国内尚无医用的NO气源，目前多采用单罐气体，存在更换NO气体时出现肺动脉压反跳、引起肺动脉高压危象的风险。

针对NO反跳的缺点，出现了联合应用米力农和西地那非等药物治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的方法^[22-23]。研究表明，NO吸入期间若与其他药物如磷酸二酯酶抑制剂复合使用能达到满意降低肺动脉压和预防肺动脉压反跳的双重作用^[24]。米力农作用机制与儿茶酚胺类药物和强心苷类药物不同，为第二代磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，其药理作用主要是正性肌力作用、外周血管扩张作用和改善心室顺应性。该药在防治体外循环心脏手术后低心排综合征和治疗肺动脉高压中均有显著疗效。但米力农通过cAMP途径促使心肌去极时心肌膜钙离子通道开放，细胞内钙升高，加快了房室结传导，窦房起搏细胞去极化速率在舒张期加快，P-R间期缩短；当除极化时，钙离子内流过多可导致钙超负荷，容易发生心律失常，以室性心律失常较为常见，危及生命，因此应慎重使用米力农。西地那非是一种磷酸二酯酶选择性抑制剂，通过增加肺血管中环磷酸鸟苷的浓度使内源性NO增多，扩张肺血管，降低肺动脉压力。西地那非在婴幼儿肺动脉高压动物模型中的作用，显示它能高选择性地扩张肺血管，降低肺血管阻力，有效降低肺动脉压力，增加心输出量，而对体循环血流动力学几乎无影响^[25]；但其缺点是为口服剂型，对于术后早期未脱离呼吸机而肺动脉压力仍较高的患者则不宜应用。

而前列环素的临床应用也有限制，因为其半衰期较短，必须长期静脉留置管，容易引起感染等并发症，而且静脉注射前列环素治疗肺动脉高压，在降低肺动脉压力的同时可导致体循环压力下降^[26]。与天然前列环素相比，伊洛前列素雾化溶液化学特性更加稳定，用药方法简单安全，而且对保存条件无特殊要求。伊洛前列素是内源性前列环素类似物，可通过雾化吸入治疗肺动脉高压，无需长期静脉置管，避免了感染等严重并发症。雾化吸入后，颗粒沉积在终末细支气管及肺泡上，其浓度在肺泡局部较高，通过弥散直接作用于毛细血管前阻力血管的括约肌和平滑肌细胞，产生扩张作用以改善微循环^[27-29]。伊洛前列素的药理作用还有如下特点：持续降低肺动脉压力与肺血管阻力；对体循环影响较小^[30]；可明显改善混合静脉血氧饱和度。本组病例结果表明，雾化吸入伊洛前列环素后体循环血压及阻力无明显变化，而肺循环压力和阻力下降明显，因此，

雾化吸入伊洛前列环素对先天性心脏病术后肺动脉高压的治疗有效、安全。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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牛心包补片修补心脏缺损并雾化吸入伊洛前列环素降低肺动脉高压

Bovine pericardium patch repairs heart defects and aerosolized iloprost reduces pulmonary hypertension

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