2.1  主动骨靶向递药系统的机制  目前药物主动靶向递送至骨骼系统的方法有2种，其一以骨的特定细胞为靶点，通常是破骨细胞、成骨细胞、骨髓间充质干细胞；其二则是以整个骨组织为靶点，在正常骨骼中有机基约占30%，无机基质占65%-70%，骨细胞仅占总干骨质量的1%-2%，而其中的无机基质主要是由羟基磷灰石组成^[30]。目前基于骨羟基磷灰石相应骨细胞的靶向分子包括蛋白质(主要是抗体及补体)、多肽、核酸、小分子化合物^[31]。

2.2  骨靶向分子

2.2.1  双膦酸盐  双膦酸盐是一类合成药物，首次被报道于1969年，目前已被应用于骨质疏松症、骨肿瘤溶骨性破坏引起的疼痛及高钙血症、代谢性骨病近40年^[32]。其基本结构含有2个共有1个碳原子的膦酸酯基团，也称为“P-C-P”骨架。相比天然存在的具有“P-O-P”结构的焦磷酸盐来说，双膦酸盐则更加稳定，同时保持其对骨矿物质的亲和力而长期停留^[33]。而它的骨靶向性机制为：双膦酸盐上的2个膦酸酯基团中的去质子化羟基与羟基磷灰石上的二价钙离子(Ca²⁺)螯合形成双齿样结构^[34]。当去质子化的羟基基团之间的距离增加如P-N-P、P-C-C-P骨架的化合物或者单磷酸盐都会对羟基磷灰石的结合亲和力降低，而“P-C-P”骨架碳原子上的2个剩余基团R₁和R₂也可进一步调节对羟基磷灰石的亲和力，如R1处存在羟基(-OH)或胺基(-NH₂)与钙离子的额外相互作用对羟基磷灰石更具有亲和力^[35-36]。对于6种不同的二膦酸盐与羟基磷灰石亲和力排名如下：唑来膦酸盐>阿仑膦酸盐>伊班膦酸盐>利塞膦酸盐>依替膦酸盐>氯膦酸盐^[37-38]。此外，双膦酸盐上的-OH或-NH₂基团可用于化学修饰，例如与药物缀合形成前药或缀合载体形成纳米粒，而不损害他们对骨骼的亲和 力^[31，34]。但在极少数情况下，双膦酸盐的长期和过度使用与血压升高与股骨骨折以及颌骨坏死相关^[39]。

2.2.2  四环素  四环素是由链霉菌和金黄色链霉菌菌株产生的小分子化合物，传统上用于治疗细菌感染的抗生素，近年来也显示出作为骨靶向部分的前景。四环素分子结构式中的位置1、2处β二酮，4、6处的烯醇及5处甲酰胺基团可以与羟基磷灰石上Ca²⁺螯合^[40]。NEALE等^[41]改造四环素的A环中的三羰基甲烷基团所得的3-氨基-2，6-二羟基苯甲酰胺环结构对羟基磷灰石的结合亲和力增加高达50%。除螯合作用外，四环素分子的羟基与磷灰石之间分子范德华力和氢键也被认为提供了额外的相互作用。此外还报道了雌二醇直接缀合四环素 环A，增加了卵巢切除大鼠骨骼组织中雌二醇的积累而不增加子宫中的积累。但由于四环素对骨螯合作用是永久的，所以会引起儿童的牙齿染色及其不良反应，包括光敏性、皮疹、胃灼热、低血糖儿童头晕、恶心^[42]。

2.2.3  肽类  寡肽中的天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)对于羟基磷灰石具有亲和力^[43-44]，尽管确切机制没有统一，但可以明确的是因为骨基质蛋白如骨桥蛋白和骨钙蛋白的存在，使得氨基酸序列中存在天冬氨酸或谷氨酸的重复单元时，对羟基磷灰石的亲和力增加^[45]。

天冬氨酸多肽(Asp)：TAKAHASHI等^[46]2008年以天冬氨酸L-(Asp)₆共轭喹诺酮类药物用于骨髓炎小鼠模型中，L-Asp6共轭的喹诺酮选择性地分布到骨的浓度是非共轭喹诺酮100倍，同时持续至注射后至少6 d。JIANG等^[27]2014年用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的寡聚物(FITC-Asp₇Cys)结合聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸颗粒形成纳米粒，在体外羟基磷灰石亲和力实验中FITC标记颗粒的上清液荧光量从100%减少至20%，这表明与羟基磷灰石的强烈且特异性相互作用，且在小鼠全身给药中骨组织优先积累而其他组织受限。ZHANG等^[47]制备了骨靶向的D-Asp₈-N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物纳米粒子，以递送siRNA分子干扰Semaphorin 4D (SEMA4D)表达来特异性针对破骨细胞，同时在卵巢切除的动物模型中与非靶向的对照组相比，在注射后的破骨细胞中观察到SEMA4D表达降低超过4倍。

天冬氨酸-丝氨酸-丝氨酸：天冬氨酸-丝氨酸-丝氨酸是第一个设计用于靶向牙本质磷蛋白的肽，对骨形成表面的低结晶羟基磷灰石具有高亲和力，这是成骨细胞的物理特性。ZHANG等^[48]将调节Plekho1基因的siRNA包封在DOTAP(二油酰基三甲基铵丙烷)阳离子脂质体递送系统中，其脂质体表面与(AspSerSer)₆肽部分共价连接用于靶向成骨细胞，它通过递送siRNA以下调CKIP-1蛋白的表达，在大鼠中全身给药中荧光标记的(天冬氨酸SerSer)₆脂质体导致骨中的强荧光信号，但在其他器官中几乎没有。相反，没有靶向肽的DOTAP脂质体在骨中具有较弱的荧光信号。

其他肽序列：环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-酪氨酸-赖氨酸(cRGDyk)可通过选择性抑制骨中富含α_vβ₃整合素的肿瘤细胞。WANG等^[49]开发了缀合cRGDyk的纳米粒包封顺铂，以改善前列腺癌骨转移鼠模型中的细胞摄取和抗肿瘤效率。与用脂质体包封药物处理的小鼠相比，该cRGDyk肽缀合的脂质体药物递送系统在体外对鼠前列腺癌细胞具有高3倍的细胞摄取和更高的细胞毒性。随着噬菌体表面呈现技术的发展，SUN等^[21]开发了丝氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-丝氨酸-丝氨酸结合聚氨酯(PU)纳米胶束包裹siRNA和miRNA靶向成骨细胞，并通过DMP1(成骨细胞标记物)和荧光标记的FAM-siRNA证实了它的靶向性。此外还有3种具有序列VTKHLNQISQSY(VTK)，STLPIPHEFSRE和APWHLSSQYSRT对羟基磷灰石和骨样材料具有强烈且特异的亲和力^[50-51]。

2.2.4  适体  适体是一类短的单链DNA或RNA核苷酸序列(25-35碱基长)，当折叠成其独特的三级构象时，可以高特异性识别并结合其靶标。它们的特异性来源于指数富集配体的系统进化(SELEX)方法，用于纯化适体配体特异性结合^[52]。LIANG等^[26]用成骨细胞特异性适体CH6与脂质体纳米粒结合来递送siRNA以下调CKIP-1，与非靶向的脂质体纳米粒LNP相比，CH6-LNP-siRNA在骨组织中显示更高的积累并且在大鼠肝和肾中积累更低。用CH6-LNP-siRNA处理的去卵巢大鼠具有改善的骨微结构，增加的骨量和增强的机械性质而没有不良反应。此外与CH2和CH5相比，CH6适体具有更短的核苷酸序列和更好二级结构。

2.3  骨靶向递药系统中的纳米级载体  近年来，纳米科学和纳米技术领域的研究和应用正在飞速的发展。纳米载体可以改善药物溶解度、控制释放速率、保护药物免受酶促降解、延长循环时间并降低药物的毒性^[53]。用于载药的纳米粒有：二氧化硅米粒、钛、纳米管、金纳米粒、磷酸钙纳米粒等无机纳米粒，还有壳聚糖纳米粒、聚合物纳米粒、脂质纳米粒等有机纳米粒。在骨靶向递药系统中，前者较常用于局部给药而后者常用于全身给药。聚合物载体因其相对容易制造和可调节的物理性质而被广泛使用，如聚乳酸-羟基乙酸、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乳酸^[54]。

聚乳酸-羟基乙酸纳米粒是应用最为广泛的聚合物载体，因其水解产生代谢物为乳酸和乙醇酸可以通过Krebs循环容易被身体代谢，因此也是全身毒性最小载体^[55]。其次聚乳酸-羟基乙酸纳米粒子的药物释放速率也可以通过控制乳酸和乙醇酸单体比例及聚合物的分子质量来调节^[56]。目前聚乳酸-羟基乙酸已经正式被美国FDA和欧洲医药机构批准用于人类的各种药物输送系统。WANG等^[22]报道了用四环素修饰的聚乳酸-羟基乙酸包裹辛伐他汀作为骨质疏松症新型治疗手段。

但是聚乳酸-羟基乙酸纳米粒在血液中循环中很容易被调理素的血清蛋白识别，使得纳米粒容易被单核吞噬细胞系统吞噬，从而加快药物代谢。此外纳米粒也可直接由巨噬细胞通过调理素无关的清道夫受体捕获^[57]。聚乙二醇是一种常见“隐形”聚合物，可通过简单的有机合成来修饰纳米颗粒，使其逃避免疫系统的检测，以延长循环和减少巨噬细胞摄取。这种经过“隐形”聚合修饰的纳米粒，它具有独特核壳结构，外壳一般是亲水性聚合物，内核一般是疏水性聚合物并包裹脂溶性药物。但有时也可由亲水性聚合物通过化学键结合难溶性药物，再通过由2个带相反电荷的片段以聚离子复合物方式形成胶束^[58]。它的优点有：具有热力学稳定；可包封疏水或亲水药物，尤其是难溶性药物可包裹在疏水核中；通常粒径介于10-100 nm，因此容易通过高渗透长滞留效应靶向到肿瘤组织；长循环效应，因为聚乙二醇化的共聚物通过避免网状内皮系统的吸收；良好的聚合物降解和生物相容性。聚合物胶束除了最常见的两嵌段共聚物外，三嵌段共聚物和接枝共聚物也常有研究，如聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸，聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇被用于温度敏感型靶向载体^[59]。这些聚合物也可通过结合骨靶向分子来包裹药物形成特异性骨靶向纳米递药系统，见图2。

2.4  特异性骨靶向纳米级递药系统的应用

2.4.1  骨髓炎  可能是由菌血症后的血源性扩散引起的急性骨髓炎，也可能是未经治疗或治疗失败的开放性骨折、菌血症或连续软组织感染所致的慢性骨髓炎。金黄色葡萄球菌是骨髓炎中的主要致病菌。通常慢性骨髓炎治疗的金标准是坏死骨和周围感染组织的外科清创术，然后进行数周的全身抗生素治疗。而抗生素浓度必须长期保持在非常高的水平，这样会增加不良反应的风险。因此负载抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯已被应用了数十年，但随之也出现了大量问题。聚甲基丙烯酸甲酯的热聚合特性使得只能负载有限数量的热稳定抗生素，并且其负载药物含量释放不完全^[60]。目前已报道了许多用骨靶向分子直接缀合抗生素的前药，其目的是减少全身剂量并增加骨组织抗生素浓度。TAKAHASHI等^[46]将左氧氟沙星和诺氟沙星分别与天冬氨酸六肽缀合形成Asp₆-左氧氟沙星和Asp₆-诺氟沙星，与游离喹诺酮相比，其对羟基磷灰石的体外亲和力增加，但Asp₆-左氧氟沙星没有显示出相似的特性。在正常小鼠中，在1周内Asp₆-左氧氟沙星比未缀合的左氧氟沙星在骨和骨髓上的浓度更高；在骨髓炎小鼠模型中，Asp₆-左氧氟沙星选择性地分布到骨的浓度是非共轭喹诺酮的100倍，同时持续至注射后至少6 d。此外也报道了双膦酸盐缀合的许多抗生素包括诺氟沙星、加替沙星、莫西沙星、氟喹诺酮酯、利福拉齐、环丙沙星，在最近一次SEDGHIZADEH等^[34，61]的报道中单剂量的10 mg/kg的双膦酸盐-环丙沙星共价结合物显示动物骨髓炎模型中细菌负荷减少99%。然而前药仍然存在释放时间的问题，如果靶向基团和药物共价结合过于稳定而不利于药物的释放，但如果共价键不稳定又可能在药物达到骨组织之前提前释放，亦不能得到很好的靶向性。因此FERREIRA等开发了阿仑膦酸盐结合的脂质体来负载(⁹⁹Tc^m)放射性标记的头孢唑肟用于骨髓炎的诊断和治疗，并通过骨扫描证明了Tc-放射性标记的头孢唑肟增加了胫骨中的靶-非靶比率。

2.4.2  骨肉瘤及骨转移癌  骨肉瘤是较为常见的原发性骨肿瘤，起源于间充质组织，70%-80%患者年龄在10- 25岁^[62]。而骨是晚期癌症中最常见的实体肿瘤转移器官之一，70%乳腺癌及前列腺癌主要转移至骨。目前骨肉瘤和骨转移癌治疗的金标准为手术切除肿瘤联合化学治疗，而用于化疗药物的主要有多柔比星、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺。尽管这些可阻止肿瘤细胞增殖，但药物不区分肿瘤细胞和健康细胞，导致严重的全身不良反应。LIU等^[15]合成了用天冬氨酸八肽作为靶向基团共价结合聚合物载体聚乙二醇-聚己内酯包裹姜黄素治疗乳腺癌骨转移，并证明了Asp₈-聚乙二醇-聚己内酯纳米颗粒对MG63和人脐静脉内皮细胞没有细胞毒作用。用于乳腺癌骨转移的小鼠模型中，与聚乙二醇-聚己内酯相比静脉内注射Asp₈-聚乙二醇-聚己内酯纳米颗粒在小鼠胫骨上累积多2.7倍，且包裹姜黄素Asp₈-聚乙二醇-聚己内酯纳米颗粒以高剂量持续释放姜黄素>8 d。Yin等^[18]报道了帕米膦酸盐缀合聚乳酸纳米颗粒Pam-PLA负载多柔比星用于狗及小鼠的骨肉瘤模型。在局灶性恶性骨溶解的小鼠模型中，载有的多柔比星的Pam-PLA纳米颗粒显着控制了局部骨肉瘤进展，并用⁹⁹Tc^m标记载有多柔比星的Pam-PLA纳米颗粒用于骨肉瘤模型显示优先在溶骨病变区蓄积。

2.4.3  多发性骨髓瘤  多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，由骨髓中肿瘤浆细胞的积聚和增殖引起，其不可治愈与复发率大于90%。目前被用于多发性骨髓瘤化疗药物有蒽环类抗生素(多柔比星)、糖皮质激素(地塞米松和泼尼松)和氮芥烷基化剂及一些新药如免疫调节药物沙利度胺、蛋白酶抑制剂硼替佐米^[63]。硼替佐米和卡非佐米的使用明显改善了多发性骨髓瘤患者的存活率，但硼替佐米受其神经毒性的限制，尤其是周围神经导致感觉轴突神经变性^[64]。SWAMI等^[28]用阿仑膦酸盐缀合聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸负载硼替佐米，通过纳米沉淀法制备出粒径75 nm纳米粒，在正常小鼠模型中腹膜内注射24 h后，用流式细胞术测定在脾脏、股骨和颅骨中纳米粒含量增加，与非靶向纳米粒相比靶向性增加约9倍。 

2.4.4  骨质疏松症  骨质疏松症是一种常见的骨代谢性疾病，目前一半以上的患者正在接受药物治疗，而且随着人口老年化骨质疏松症可能变得更加普遍。从出生到二三十岁骨质量逐年增加，骨形成的成骨细胞的活性超过骨吸收的破骨细胞的活性。但经过成年期骨密度峰值之后，破骨细胞的活性开始超过成骨细胞，可能导致骨质疏松，随之而来的骨痛及骨折风险也相应增加。目前针对于骨质疏松症主要有抗骨吸收及控制合成代谢药物来抑制破骨细胞的发育和活性，如雌激素、雌激素衍生物、双膦酸盐，降钙素、Denosumab和甲状旁腺激素等^[65]。虽然这些药物均取得了良好的抗骨质疏松效果，但仍然存在患者不依从或生物利用度差的缺点，随之一些毒副作用也被相继报道，如雌激素相关的乳腺癌、子宫内膜癌、血栓和心脏病的风险增加。在最近一项研究中，XIE等^[12]利用四环素作为靶向基团缀合了聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸形成聚合物纳米粒负载辛伐他汀作为骨质疏松症得新型治疗手段。从体外骨矿物质结合能力来说，四环素-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸纳米粒与羟基磷灰石结合率较聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸纳米粒高(79.5%，20.1%，P < 0.05)，从而证明了四环素对羟基磷灰石具有较强的亲和力。此外经小鼠尾部静脉注射四环素-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸纳米粒24 h后，四环素修饰的纳米粒在小鼠的骨骼组织显示强荧光。

骨骼系统包括骨骼、韧带、软骨及其结缔组织，对身体的结构和支撑至关重要。目前对于骨相关疾病主要有局部治疗及全身治疗，但局部治疗一般需要有创手术操作来植入药物缓释装置且缺乏特异的靶向性，因此全身给药系统显得尤为重要。然而骨骼自身血供少且药物渗透差，尤其是无血管软骨区域，为了维持骨组织中的有效药物浓度而增大使用剂量，从而增加了全身毒性、耐药性及相应医疗费用。1986年“骨靶向”的概念被Pierce提出，其目的是增加靶细胞或靶器官的药物浓度，而通过减少给药和降低非靶器官的药物浓度来降低药物全身不良反应^[1-2]。

在非特异性骨靶向递药系统中主要有物理化学靶向递药系统及被动靶向递药系统。物理化学靶向递药系统主要是利用病变组织的微环境，如肿瘤组织的细胞外pH平均值为6.0-7.0、肿瘤和炎症组织经常有的局部高热现象，目前该系统主要有磁性靶向(Fe₃O₄)、热敏靶向、pH敏感性靶向、光敏靶向^[3-7]。而被动靶向递药系统则是利用载体包裹药物制成脂质体、纳米粒、纳米囊球、微粒等，其在体内既可以通过生理过程在骨中富集而发挥作用即被单核巨噬细胞系统摄取运载到骨，也可以利用肿瘤组织中的高渗透长滞留效应使得药物选择性积累^[8]。但非特异性靶向系统的优势具有一定的局限性，这是因为血运程度、肿瘤类型、解剖部位的不同而变化，尤其是对于血运较少的骨组织来说更为棘手。因此针对于骨组织疾病的特异性主动靶向递药系统显得尤为重要，而纳米技术的发展为其提供了良好的平台，同时为其提供了新的研究思路。文章针对以特异性骨靶向递药系统的目前发展及未来前景做一综述。

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1.1  文献检索  以“Bone target therapy”“Nanoparticles”“Drug delivery system”为关键词在PubMed、Web of Science和Medline等数据库进行检索，检索时间为2014年3月至2019年3月，检索结果限于英文文献。

1.2  入选标准

纳入标准：涉及主动骨靶向性递药系统的相关研究；涉及纳米级递药系统的相关研究，以及纳入文献中的引用文献。

排除标准：与研究目的不相关的文献；内容重复或观点陈旧性文献。

1.3  文献质量评价  共检索到412篇文献见图1所示，最终纳入文献66篇；其中8篇文章介绍了特异性骨靶向纳米递药系统的必要性，21篇文章列表总结了该递药系统在各种骨相关疾病中的应用(表1)，23篇文章阐述了各种骨靶向分子及纳米载体的相关作用机制，14篇文章介绍了骨靶向纳米递药系统的优势。

随着骨相关疾病增加，由于药物渗透不足及骨的自身血运差，其治疗相关的毒副作用越来越被重视。在过去为了解决这一问题，开发了物理化学靶向递药系统及被动靶向递药系统，但是因缺乏特异性而存在许多局限性。近年来不少学者利用靶向分子直接缀合药物形成前药，能够将治疗药物特异性引导至骨，但是由于前药共价键结合的稳定程度不一致，在适当的时间释放治疗药物仍然是个问题。纳米技术的引入似乎解决了这一问题，特异性骨靶向系统是骨靶向基团修饰的纳米载体来运载治疗药物。目前在各种骨骼疾病都有它的研究，如转移骨质疏松症、骨髓炎、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、骨转移癌等。尽管如此，目前用于骨靶向的靶向分子及纳米载体仍存在一些问题及挑战。

靶向基团是特异性骨靶向递药系统的重要组成部分，它决定了递药系统的靶向效率。到目前为止已经发现针对于骨组织、破骨细胞、成骨细胞、骨髓间充质干细胞的靶向分子，它们有各自优缺点，见表2。其中小分子化合物因为价格低廉、热稳定性、生物利用度高、能在各种有机溶剂中溶解而被广泛应用，但他们都是针对于骨组织而特异性较差。此外，这些小分子化合物的一些不良反应反应被相继报道，如与双膦酸盐相关的血压升高与股骨骨折以及颌骨坏死、四环素相关的儿童牙齿染色。新一代靶头如肽和适体，提高了靶向的特异性，以提高治疗效率并减少对非靶向细胞的不利影响。将siRNA及miRNA特异性传递给成骨细胞的靶头如(AspSerSer)₆肽、Asp₆肽、SDSSD肽、CH6适体，此外还有针对于破骨细胞的Asp₈肽。Li等^[66]通过细胞SELEX技术筛选针对于骨髓间充质干细胞的特异性适体，来调节骨髓内控制间充质干细胞分化的miRNA-188，以达到来控制年龄相关的骨量丢失。但它们仍存在体内稳定性差、具有免疫原性及特殊储存条件等问题。因此在未来，将骨靶向分子与基因疗法相结合可以明显提高骨相关疾病的疗效，但是它们在体内的稳定性及免疫原性是急需解决的。此外目前还缺乏针对于软骨细胞的靶向分子，但相信在不久的将来这些问题会被一一解决。

随着纳米技术领域的进步，纳米载体构成了特异性骨靶向递药系统中的又一重要组成成分。将骨靶向基团修饰的基团纳米颗粒来负载治疗药物，不仅可赋予了药物的靶向性，而且可控制药物的释放速度及调节药物的溶解性。然而相关的大部分报道为早期研究阶段，因此仍然存在严重挑战，例如缺乏对纳米毒性了解，药物负载能力不足，递送效率低及药物释放动力学不灵活。因此当构建纳米粒时，应该考虑的不仅仅是递送效率，还要考虑其毒性及其代谢物的毒性。就像前面提到的聚合物载体即使被广泛使用，但是其细胞毒性及生物相容性问题不可忽视。纳米颗粒的表面改性特别是聚乙二醇的表面改性，降低细胞毒性及免疫原性，同时延长药物循环时间来改善治疗结果。此外，壳聚糖等也可用于修饰纳米颗粒的表面，因为它们通过模仿生物环境来降低细胞毒性，从而抑制免疫系统的反应。尽管这些纳米颗粒的表面改性对此有所改善，但目前研究甚少且缺乏有力的理论支持。在未来的研究中，应该全面及系统了解细胞毒性机制，以及纳米粒与各器官之间的相互关系。

综上所述，目前特异性骨靶向纳米递药系统已经在各种骨病领域得到广泛的研究。正是其中的骨靶向分子为其治疗提供了靶向潜力，尤其是多肽序列及核酸适应体的应用，靶向性由骨组织层面提高到特异的细胞层面。纳米载体的应用的优势为其带来了临床潜力的同时也存在许多挑战，此外尽管许多研究显示出很好的体内结果，但很少有骨靶向基团修饰的纳米递药系统成功地将其转化为临床。尽管如此，目前的知识对于改善许多骨骼疾病的临床治疗极具前景。   

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文题释义：
药物靶向性：靶向药物是在目标器官或组织局部形成相对高的浓药物度，减少对非目标器官、组织、细胞的伤害。目前根据靶向目标不同，可分为组织器官水平、细胞水平及亚细胞水平几个层次。根据靶向机制的不同，药物靶向可分为被动靶向、主动靶向、物理靶向等几类，其中的主动靶向即特异性靶向。
纳米药物递送系统：药物递送系统是利用临床医学、药学及材料科学等多学科手段，在恰当的时机将适量的药物递送到正确的位置，从而增加药物的利用效率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用。纳米级药物递送系统是指在药剂学中把纳米载体负载治疗药物形成粒径1-1 000 nm纳米粒。因为其纳米级粒径可以使得药物在体内穿过某些生物屏障如血-脑屏障、血-骨髓屏障等，以及利用肿瘤组织的高渗透长滞留效应而达到被动靶向的效果，但其缺乏特异性。

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全面阐述了特异性骨靶向递药系统的构建及其存在的优势。比较了各骨靶向分子的优缺点。列表总结了近年来特异性骨靶向递药系统的在各种骨相关疾病的应用。探讨了在未来临床中应用仍存在的挑战。

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