体外冲击波与膝关节腔内注射透明质酸钠治疗膝骨关节炎的比较

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1165

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (15): 2297-2302.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1165

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体外冲击波与膝关节腔内注射透明质酸钠治疗膝骨关节炎的比较

刘志成1，宋健2，张其亮3

(青岛市市立医院东院区，1骨关节与运动医学康复科，3骨关节与运动医学科，山东省青岛市 266000；
2日照市莒县中医医院骨科，山东省日照市 276800)

收稿日期:2018-11-22 出版日期:2019-05-28 发布日期:2019-05-28
通讯作者: 张其亮，博士，副主任医师，青岛市市立医院东院区骨关节与运动医学科，山东省青岛市 266000
作者简介:刘志成，男，1990年生，山东省德州市人，汉族，2018年青岛大学毕业，硕士，医师，主要从事骨关节与运动医学康复方面的研究。

Extracorporeal shock wave therapy versus intra-articular injection of sodium hyaluronate for knee osteoarthritis

Liu Zhicheng1, Song Jian2, Zhang Qiliang3

(1Department of Bone Joint and Sports Medicine Rehabilitation, 3Department of Bone Joint and Sports Medicine, East Branch of Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, Shandong Province, China; 2Department of Orthopedics, Juxian Traditional Chinese Medicine Hospital, Rizhao 276800, Shandong Province, China)

Received:2018-11-22 Online:2019-05-28 Published:2019-05-28
Contact: Zhang Qiliang, MD, Associate chief physician, Department of Bone Joint and Sports Medicine, East Branch of Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, Shandong Province, China
About author:Liu Zhicheng, Master, Physician, Department of Bone Joint and Sports Medicine Rehabilitation, East Branch of Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, Shandong Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
体外冲击波：由于能量的突然释放而产生的高能量压力波，具有压力瞬间增高和高速传导的特性，冲击波在穿越人体组织时，直达深部组织。冲击波作用于人体后，通过力-化学信号转导产生生物学效应(代谢效应、空化效应等)，促进生长因子释放，引起微血管新生及组织再生与修复。
透明质酸钠：透明质酸是人体内一种固有的成分，是一种葡聚糖醛酸，为关节腔滑液的主要成分，为软骨基质的成分之一，在关节起到润滑作用，减少组织间的摩擦，关节腔内注入后可明显改善滑液组织的炎症反应，增强关节液的黏稠性和润滑功能，保护关节软骨，促进关节软骨的愈合与再生，缓解疼痛，增加关节的活动度。

摘要
背景：膝关节腔内注射透明质酸钠可以安全、有效地治疗膝关节骨性关节炎，明显改善膝关节的疼痛和膝关节的功能，目前对于体外冲击波治疗早中期膝关节骨性关节炎的确切疗效，还存在争议。
目的：比较体外冲击波治疗与膝关节腔内注射透明质酸钠治疗早中期膝关节骨性关节炎的临床疗效。
方法：根据纳入标准共选择77例膝关节骨性关节炎患者作为观察对象，随机分为体外冲击波组和透明质酸钠组。体外冲击波组给予体外冲击波治疗，治疗能流密度 0.2 mJ/mm2，单侧膝关节冲击2 000次，每周治疗1次，连续治疗5周；透明质酸钠组给予膝关节腔内注射透明质酸钠治疗，每次注射透明质酸钠2.5 mL，每周治疗1次，连续治疗5周。治疗前和治疗5周后，采用目测类比评分、Lequesne指数评分和骨关节炎指数评分评价2组患者的临床效果。
结果与结论：①治疗5周后，2组患者的目测类比评分、骨关节炎指数、Lequesne指数均较治疗前明显降低(P < 0.05)；体外冲击波组患者的目测类比评分、骨关节炎指数、Lequesne指数较透明质酸钠组均显著降低(P < 0.05)；②结果说明，体外冲击波治疗与膝关节腔内注射透明质酸钠治疗早中期膝关节骨性关节炎均有效，体外冲击波的治疗效果更显著。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-7674-0174(刘志成)

关键词: 膝关节骨性关节炎, 体外冲击波, 透明质酸钠, 关节腔注射, 目测类比评分, 骨关节炎指数

Abstract:

BACKGROUND: Intra-articular injection of sodium hyaluronate can safely and effectively treat knee osteoarthritis and obviously improves the pain and function of knee joint. The efficacy of extracorporeal shock wave therapy for early- and middle-term knee osteoarthritis still remains controversial.
OBJECTIVE: To compare the effects of extracorporeal shock wave therapy and intra-articular injection of sodium hyaluronate for early- and middle-term knee osteoarthritis.
METHODS: According to the inclusion criteria, a total of 77 patients with knee osteoarthritis were enrolled, and randomly divided into extracorporeal shock wave therapy group and sodium hyaluronate therapy group. The extracorporeal shock wave therapy group underwent 5 sessions of 2 000 shockwave pulses performed on the affected knee with the dosage adjusted to 0.2 mJ/mm2 energy. The sodium hyaluronate group was administered intra-articularly sodium hyaluronate once per week for 5 weeks. The results were assessed with the Visual Analogue Scale, Lequesne index and Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) After 5 weeks of treatment, the Visual Analogue Scale, Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index and Lequesne index in the two groups were significantly decreased compared with the baseline (P < 0.05). All above indexes in the extracorporeal shock wave therapy group were significantly lower than those in the sodium hyaluronate therapy group (P < 0.05). (2) These results indicate that the extracorporeal shock wave therapy and sodium hyaluronate therapy are effective for early- and middle-term knee osteoarthritis, and the former is more significant.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Knee Joint, Osteoarthritis, Hyaluronic Acid, Tissue Engineering

中图分类号:

R454

刘志成，宋健，张其亮. 体外冲击波与膝关节腔内注射透明质酸钠治疗膝骨关节炎的比较[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(15): 2297-2302.

Liu Zhicheng1, Song Jian2, Zhang Qiliang3 . Extracorporeal shock wave therapy versus intra-articular injection of sodium hyaluronate for knee osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(15): 2297-2302.

图/表（结果） 5

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引言

膝关节骨性关节炎是一种进行性退行性病变，引起膝关节疼痛和膝关节活动障碍。膝关节骨性关节炎最常见的4种症状包括疼痛、僵硬、肿胀和弹响，严重者会导致关节和肢体畸形^[1]。目前对于膝关节骨性关节炎的治疗有许多方法，例如，乙酰氨基酚及非类固醇类抗炎药、外用乳膏、贴剂等都有助于更好地缓解膝关节骨性关节炎引起的疼痛，并增加膝关节活动范围。虽然这些药物已被证明有助于短期内缓解膝关节骨性关节炎的症状，但是并没有证据表明这些治疗方法可以改变膝关节骨性关节炎退行性病变的进程^[2]，而且应用氨基葡萄糖和软骨素对于膝关节骨性关节炎的治疗效果也不甚确切^[3]。此外，一些非药物治疗的物理治疗方案对缓解膝关节骨性关节炎症状有不错的效果，但是仍不能改变其病变的进展。

透明质酸钠是在膝关节滑膜组织中的天然大分子黏多糖，为膝关节滑液重要的组成部分，同时也是软骨细胞外基质的主要成分之一，在膝关节腔内起润滑作用，并可以覆盖和保护关节软骨，从而抑制软骨表面变性，生物学的角度分析，注射透明质酸有增加黏弹性和抗炎的效果^[4]。刘爱峰等^[5]进行的一项Meta分析中证明膝关节骨性关节炎的发生可以导致透明质酸的缺失，因此，膝关节腔内注射透明质酸钠可以安全、有效地治疗膝关节骨性关节炎，明显改善膝关节的疼痛和膝关节的功能。

近年来，随着冲击波治疗研究的进展，部分学者开始采用冲击波治疗早中期骨关节炎的基础和临床研究，并初步证实体外冲击波治疗(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)不仅可以缓解膝关节骨性关节炎的症状，而且可以延缓膝关节骨性关节炎病程的进展^[6]，然而，对于体外冲击波治疗早中期膝关节骨性关节炎的确切疗效，目前还存在争议。为此，该研究采用随机对照前瞻性的研究方法，比较体外冲击波治疗和膝关节腔内注射透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎2种方法的疗效，以期为膝关节骨性关节炎的治疗提供新的方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计随机对照观察。

1.2 时间及地点病例来源于2017年7月至2018年2月青岛市市立医院骨关节科门诊膝关节骨性关节炎患者。

1.3 对象对2017年7月至2018年2月青岛市市立医院骨关节科门诊膝关节骨性关节炎患者77例进行了随机对照前瞻性研究。每个参与者均签署知情同意书，且研究经青岛市市立医院伦理委员会批准。

入选标准：①年龄40-70岁；②Kellgren-Lawrence(K-L)分期Ⅰ和Ⅱ期；③未接受过药物等治疗。

排除标准：①有类风湿关节炎；②有膝关节手术史、外伤史；③有严重的心脑血管疾病等。④不能完成随访的患者。

1.4 方法

1.4.1 随机分组根据患者的就诊顺序，依据数字顺序表奇数和偶数分类，将受试者依次分配到体外冲击波组和透明质酸钠组。

1.4.2 体外冲击波组患者仰卧位，膝关节屈曲90°。放射状体外冲击波(HK.ESWO-AJ∏，深圳市慧康医疗器械有限公司)探头被固定在膝关节周围的扳机点或髌股关节和胫股关节的边界，避免靠近腓神经或血管的位置，皮肤与探头之间涂抹含水凝胶。冲击频率6 Hz，治疗能流密度0.2 mJ/mm²。单侧膝关节冲击2 000次，每周治疗 1次，每次治疗时间不超过30 min，连续治疗5周^[7]。治疗过程及治疗后均未使用任何麻醉及镇痛药物。以上操作由同一名物理治疗师完成。

1.4.3 透明质酸钠组患者平卧位，膝关节伸直位，于髌骨上缘与髌股关节面处确定穿刺点，严格无菌条件下进行膝关节腔穿刺，注射透明质酸钠注射液2.5 mL(10 g/L，相对分子质量1.2×10⁶，阿尔治)，1次/周，连续治疗5周。以上操作由同一名临床经验丰富的骨科医师完成。

1.4.4 评定方法两组患者在治疗前和治疗5周后进行评估，分别采用目测类比评分(VAS)、Lequesne指数评分和骨关节炎指数(The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)评定患膝疼痛和功能情况。

(1)疼痛程度由目测类比评分表示，分数大小代表疼痛强度，其中0点和10点分别表示无疼痛和最大强度水平的疼痛^[8]。

(2)骨关节炎指数作为评估膝关节功能的指标，骨关节炎指数是一个有效的疾病特异性自我报道问卷。该量表从疼痛、僵硬和关节功能三大方面来评估膝关节的结构和功能，总共有24个项目，包含了整个骨关节炎的基本症状。其中疼痛的部分有5个项目、僵硬的部分有2个项目、关节功能的部分有17个项目。骨关节炎指数得分范围从0(最好)到96(最差)^[9]。

(3)Lequesne评分对患者膝关节疼痛、膝关节运动功能进行评价，评估的内容包括步行能力、晨僵、肿胀、压痛、关节运动痛和关节静息痛6项，每项评分为0-3分，共4个等级，得分越低表示膝关节功能越好^[10]。

1.5 主要观察指标目测类比评分、Lequesne指数评分和骨关节炎指数。

1.6 统计学分析所有统计均采用SPSS 19.0统计软件。计量资料用x(_)±s表示。定量资料采用t 检验、定性资料采用卡方检验进行定量和定性变量分析，P < 0.05被认为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

近年来，在社会和经济环境的改善下，人们的平均寿命增加，导致中老年人口数量的增加，而大多数中老年人患有慢性疾病，如糖尿病、高血压、关节炎、慢性退行性关节炎等^[11]，其中膝关节骨性关节炎是最常见的慢性疾病之一^[12]。膝关节骨性关节炎不仅对患者的身体、精神造成严重的损害，而且还是患者残疾、给患者家庭造成较大社会经济负担的主要原因。然而，对于膝关节骨性关节炎的治疗一直以来是一个难题，早中期的治疗方法包括运动疗法、物理疗法、局部外用药物及非类固醇类抗炎药等，这些方法已经被证明在短期内是有效果的。但是这些治疗方法并不能延缓疾病的进展，膝关节骨性关节炎继续发展，后期膝关节严重畸形、膝关节功能丧失，患者只能选择手术治疗^[13]。虽然膝关节骨性关节炎的终末期可以通过人工膝关节表面置换术治疗，但是该病病程较长，早、中期膝关节骨性关节炎患者将遭受膝关节疼痛、肿胀的痛苦，因而目前迫切需要对早、中期膝关节骨性关节炎的有效的治疗方法。

3.1 透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎许多学者对膝关节骨性关节炎的早中期治疗进行了大量的研究，其中，膝关节腔内药物注射治疗为有效治疗措施之一。糖皮质激素、葡萄糖、臭氧和透明质酸钠是关节腔内注射最常用的药物。膝关节腔内注射透明质酸药物治疗膝关节骨性关节炎的疗效已经被证明^[14]，自20世纪90年代，透明质酸钠早就被证明比口服非类固醇类抗炎药更有效^[15-16]；同时也被美国食品和药物管理局在1997年批准治疗膝关节骨性关节炎^[17]。透明质酸钠注射在早期膝关节骨性关节炎中更有效。一项Meta分析中比较关节腔内注射类固醇和透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎，他们最后得出结论：3-5周膝关节腔内注射透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎的效果持续良久(可长达1年)^[18]。最近的一项研究同样主张膝关节腔内注射透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎，并证明关节腔内注射透明质酸钠是相对安全的，而且能够有效减轻膝关节疼痛，改善膝关节功能^[19]。根据最新的Meta分析研究表明，关节内注射透明质酸钠对膝关节的疼痛缓解和功能障碍改善的影响有显著性意义^[20]。

目前对于透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎的机制还没有完全阐明，有研究显示透明质酸钠可以结合CD44受体，减少软骨细胞的凋亡，从而对软骨起保护作用；透明质酸钠通过影响白细胞介素和白细胞，发挥抗炎作用；透明质酸钠还能促进蛋白聚糖和糖胺聚糖的合成，对关节腔起润滑作用并有镇痛效果^[21]。

3.2 体外冲击波治疗膝关节骨性关节炎虽然透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎目前成为公认的一种治疗方案，但是透明质酸钠治疗属于有创性治疗，存在膝关节感染的可能。许多学者在寻找一种更佳的膝关节骨性关节炎的治疗方案，研究者发现体外冲击波治疗可以作为对膝关节骨性关节炎一种新的治疗方法，并且已经逐渐应用于临床治疗。虽然体外冲击波治疗对于膝关节骨性关节炎的治疗机制尚不完全清楚，但一些研究表明体外冲击波治疗可以影响骨关节病的发病机制，膝关节骨性关节炎以关节软骨和软骨下骨的病理变化为特征^[22]，体外冲击波治疗从多方面保护软骨、抑制炎症发生，从而延缓膝关节骨性关节炎的病程进展。Wang等^[23-24]进行了一系列大鼠的动物实验，通过免疫组织化学分析证明，在体外冲击波组的大鼠软骨下骨中，血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白2和骨钙素显著增高，这些因子可以促进成软骨细胞的生长，从而对关节软骨起保护作用。Zhao等^[25]在30只雄性新西兰白兔的动物实验中研究发现，体外冲击波治疗显著降低膝关节腔内一氧化氮水平，抑制软骨细胞凋亡，防止软骨损伤。体外冲击波治疗应用临床后，许多学者对其临床效果进行了研究。Ochiai等^[26]对膝关节骨性关节炎大鼠进行体外冲击波治疗后，进行了免疫组织化学研究，研究显示体外冲击波治疗能够减少大鼠体内背根神经节中降钙素基因相关肽的表达，从而缓解膝关节骨性关节炎患者的疼痛。体外冲击波治疗可以对膝关节内的软骨进行保护，防止软骨下骨的损伤，从而延缓病程的进展，而且明显缓解膝关节骨性关节炎引起的疼痛。Moretti等^[27]对成年膝关节骨性关节炎的患者的膝关节软骨细胞进行体外培养，给予体外冲击波治疗，能流密度分别为0.05，0.17 m/mm²，冲击次数分别为500，1 000次，2 d后实验发现能流密度为0.17 m/mm²组别中的白细胞介素10升高，而肿瘤坏死因子α明显降低。有研究证明在体外实验中，白细胞介素10可以抑制软骨降解的蛋白酶^[28]，并且能够防止促分解代谢细胞因子对软骨细胞的破坏；此外，白细胞介素10通过关节滑液中的纤维母细胞或软骨细胞来减少促分解代谢细胞因子的生成，增加IL-lra在关节液中的含量，而IL-lra可阻断膝关节骨性关节炎病理过程中的很多途径：滑膜细胞的前列腺素E2合成、软骨细胞胶原酶的产生和软骨基质的降解，因此实验证明合适的能流密度的体外冲击波治疗可以抑制膝关节骨性关节炎的炎症因子，并且能够促进关节软骨的修复。

此外，Lee等^[29]探讨了体外冲击波疗法对退行性膝关节炎患者疼痛和功能的影响。20例退行性膝关节炎患者分为保守治疗组(10例)和体外冲击波组(10例)。2组每周治疗3次，治疗4周后进行效果评价。研究显示：体外冲击波组和保守理疗组评分差异有统计学意义。证明体外冲击波疗法可改善退行性膝关节炎和改善这些患者的功能，减少患者痛苦。赵喆等^[30]进行了体外冲击波治疗膝关节骨性关节炎对比性研究，治疗组给予体外冲击波4 000次，冲击频率为6 Hz，能流密度为0.25 mJ/mm²，每周治疗1次，共4次；对照组同样给予体外冲击波相同次数、频率，但能流密度为0 mJ/mm²。结果显示，干预治疗12周后与对照组相比，治疗组和对照组的目测类比评分、Lequesne指数评分和骨关节炎指数评分比两组治疗前有明显改善，此外体外冲击波治疗组各评分指数较对照组提高，证明体外冲击波治疗对于膝关节骨性关节炎的治疗安全、有效。

3.3 体外冲击波治疗与透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎疗效比较两种方法治疗均有较好的临床疗效，但国内外很少有研究对两者之间的临床效果进行对照研究。目测类比评分目前为临床广泛使用的对疼痛进行评估的评分标准；骨关节炎指数评分根据膝关节骨性关节炎患者的症状和体征来评估膝关节骨性关节炎的严重程度及治疗的疗效，从疼痛、僵硬及关节功能3个方面进行膝关节结构和功能的评估，其中以关节功能评估为主；Lequesne指数评分主要包括疼痛或不适、最长步行距离和日常生活功能障碍3个部分，主要反映疾病的严重状态。此次研究对体外冲击波治疗和膝关节腔内注射透明质酸钠治疗两种治疗方案进行了临床随机对照研究，并采用以上3种量表进行治疗效果的综合评价，发现2种治疗方式对治疗膝关节骨性关节炎均有效，目测类比评分、Leguesne指数及骨关节炎指数评分较治疗前明显降低，具有统计学差异。此外，此次研究证明体外冲击波治疗效果明显优于膝关节腔内注射透明质酸钠治疗，这一研究结果与Lee等^[31]的研究结果不一致。虽然Lee等研究同样证明体外冲击波治疗和膝关节腔内注射透明质酸钠治疗2种治疗方案都有显著的临床疗效，但是2种治疗方案之间没有明显的统计学差异。在Lee等研究中，体外冲击波治疗采用的是低能流密度(0.05 mJ/mm²)，每次治疗冲击1 000次，共治疗3周。在此次研究治疗方法设计过程中，查阅大量文献，其中Imamura等^[32]对105例患者进行体外冲击波治疗，并且进行了长期随访，其研究中患者接受体外冲击波治疗，每次进行2 000次脉冲，能流密度0.10-0.16 mJ/mm²，该研究证明，治疗膝关节骨性关节炎需要较大能流密度。

此外赵喆等^[30]进行的体外冲击波治疗膝关节骨性关节炎对比性研究中，治疗组给予体外冲击波4 000次，冲击频能流密度为0.25 mJ/mm²，但是在其治疗过程中，体外冲击波治疗组和对照组分别有1例和4例出现不良反应，严重影响肢体功能，且70%患者在干预后，局部皮肤出现红肿及皮下出血点。结合前人研究和自身体外冲击波设备条件，此次研究采用体外冲击波治疗中的是中能流密度 (0.2 mJ/mm²)，每次治疗冲击2 000次，共治疗5周。因此与Lee等的研究结果相异。此次研究认为与其治疗的能流密度、频次和时间有关系，这也同时说明体外冲击波的能流密度是影响治疗膝关节骨性关节炎的重要因素。Kim等^[33]的研究也进一步证实了这一观点，他们对体外冲击波治疗膝关节骨性关节炎进行了低能量组(0.040 mJ/mm²)和中能量组(0.093 mJ/mm²)临床疗效比较，所有受试者接受了3个疗程的治疗，两组结果均显示，目测类比评分、Maudsley评分、骨关节炎指数评分和Lequesne指数在治疗的第1，4和12周的评估中，中能量组比低能量组有更大的改善，因此他们认为体外冲击波治疗的能流密度是影响临床效果的重要因素。

此次研究为前瞻性随机对照试验，结果具有较高可信度；但研究随访时间短、样本量较小，需要一个更大的样本量进行进一步证明。对于影响体外冲击波治疗的相关因素(如能流密度、治疗时间和体外冲击波冲击的次数)此次研究未进行分析，因此，需要进一步的研究进行相关论证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

体外冲击波与膝关节腔内注射透明质酸钠治疗膝骨关节炎的比较

Extracorporeal shock wave therapy versus intra-articular injection of sodium hyaluronate for knee osteoarthritis

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