2.1   间充质干细胞来源外泌体在病毒感染性疾病中的研究时间脉络图   见图3。



2.2   外泌体的生物发生与分子组成   
2.2.1   外泌体的形成与释放   细胞外囊泡是一类具有重要生理学功能的纳米级膜性结构，从细胞生物学角度来看，细胞外囊泡是由健康细胞、病态细胞以及病毒感染细胞自然分泌的亚细胞颗粒，表面具有与母细胞相似的脂质双分子层结构[13]，能递送化疗药物等小分子化合物、蛋白质、小干扰RNA以及miRNA等多种生物活性分子。凭借独特的转运机制，细胞外囊泡能潜在规避溶酶体的降解，高效递送生物大分子[14]。根据大小和生物发生的不同，细胞外囊泡主要分为以下3类：外泌体、微囊泡和凋亡小体[15]。其中，外泌体和微囊泡作为细胞外囊泡的关键效应分子，它们的形成与释放极具特点，在多种生理过程中发挥重要作用[16]。
微囊泡是细胞受特定的信号刺激或活化后，细胞质膜直接向外出芽、脱落形成的细胞外囊泡，它的形成过程主要是受信号刺激使得质膜磷脂双分子层发生不对称的结构改变，导致特定的膜转运蛋白被激活，进一步触发膜上脂质的重新分布，细胞骨架蛋白发生解聚，最终质膜局部向外凸起形成芽体，芽体经过膜裂变将包含细胞质成分的微囊泡释放到细胞外，参与细胞间通讯及多种病理生理过程[17]。
相比之下，外泌体的释放过程则有着更为复杂的细胞内调控机制，需要包括Rab GTP 酶、内体分选复合物、膜联蛋白、脂筏蛋白以及四跨膜蛋白(如CD63、CD8和CD9)在内的多种关键蛋白协同完成[15]，具体过程可以概括为细胞膜内陷将细胞外物质通过内吞作用形成早期内体，这些早期内体在质子泵的作用下逐渐酸化成熟转变为晚期内体，随后晚期内体的内膜向内出芽，在内体分选复合物、相关脂蛋白以及四跨膜蛋白的作用下，将特定蛋白、核酸等物质分选包裹形成腔内囊泡，这些腔内囊泡共同构成的多泡体在Rab GTP酶等蛋白的调控下借助细胞骨架和微管系统转运至细胞膜附近，在特定的信号刺激下与细胞质膜发生融合，最终以胞吐的方式将腔内囊泡释放到细胞外，这些被释放的囊泡即为外泌体[18]。细胞外囊泡的分类及释放过程，见图4。




2.2.2   间充质干细胞来源外泌体的分子组成   间充质干细胞来源外泌体具有与母细胞相似的双分子层膜结构，表面富含CD9、CD81和CD63等四跨膜蛋白和整合素，这些蛋白有助于间充质干细胞来源外泌体与靶细胞之间的黏附、侵入以及膜融合过程，使它们能够精准定位特定的细胞与组织器官[19]。间充质干细胞来源外泌体内含的热休克蛋白70和热休克蛋白90，可以与抗原结合，参与抗原呈递过程，调控细胞应激反应[20]。此外，间充质干细胞来源外泌体携带的白细胞介素10、转化生长因子β等抗炎因子，还能帮助调节机体免疫平衡，抑制由病毒感染引起的过度炎症反应，增强宿主细胞的整体免疫能力[8，21]。
间充质干细胞来源外泌体的膜结构中还含有丰富的脂质成分，不仅能够维持自身结构的完整性，而且脂质在膜上的不对称分布还能进一步增强与靶细胞之间的相互作用效率[16，22]，这一特性对于提高抗病毒药物的靶向递送具有重要意义。间充质干细胞来源外泌体携带的脂质代谢酶还可以调节受体细胞内的脂质稳态从而保护细胞免受伤害[23]。此外，间充质干细胞来源外泌体中的一些活性代谢物质，如乙酰-DL-缬氨酸，还可以通过恢复小鼠肠道菌群稳态，有效改善小鼠爆发性肝炎引起的肝损伤[24]。由此可以看出这些脂质成分在细胞保护和活性物质递送方面存在巨大潜力。
间充质干细胞可以从骨髓、脂肪、胎盘和脐带等多种组织中分离获取[25]，并且不同来源间充质干细胞分泌的外泌体所携带的DNA、RNA、脂质、代谢物以及功能蛋白都存在一定的差异[18]，这不仅反映了间充质干细胞来源外泌体组成的复杂性，还提示存在潜在的多功能性，为开展间充质干细胞来源外泌体的抗病毒研究提供了可能。
2.3   间充质干细胞来源外泌体的直接抗病毒作用   病毒是一类严格依赖宿主细胞才能复制传播的微小病原体，它们必须利用宿主细胞的生物合成系统才能完成整个生命周期[26-27]。病毒的复制过程复杂且高度特异性，通常包括识别与入侵、脱壳与基因释放、复制与合成、组装与释放这几个关键步骤[28]。近年来，研究者证实了外泌体能够通过递送病毒组分或宿主调控因子，直接参与调节病毒的生命周期，从而改变病毒的复制效率和致病过程[29]。下文将从直接抑制病毒入侵和复制的角度阐释间充质干细胞来源外泌体发挥作用的具体机制。
2.3.1   抑制病毒入侵   Ⅱ型肺泡上皮细胞是严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-Cov-2)感染的主要靶细胞，细胞表面的血管紧张素转换酶2受体在病毒入侵过程中发挥关键作用，介导了病毒对宿主细胞的感染[30]。间充质干细胞来源外泌体能够通过与病毒竞争宿主细胞表面受体的方式，有效抑制病毒入侵宿主细胞。MANZOOR等[31]对间充质干细胞来源细胞外囊泡在感染性疾病中的治疗作用一文中总结分析，发现间充质干细胞来源细胞外囊泡上的血管紧张素转换酶2受体可以通过竞争性抑制SARS-COV-2与肺泡细胞结合，从而有效阻断病毒与宿主肺泡上皮细胞表面受体的结合，显著降低病毒感染和入侵的风险。在进一步研究中发现，借助基因工程技术可增强这种抗病毒效应。在一项外泌体工程化研究中，利用慢病毒载体对间充质干细胞进行遗传修饰后，使细胞能够持续分泌高亲和力工程化血管紧张素转换酶2蛋白，这些经过改造的血管紧张素转换酶2分子在病毒接触宿主细胞之前就能高效中和病毒，并且它与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合亲和力优于宿主细胞受体，能有效抑制病毒刺突蛋白与宿主细胞天然血管紧张素转换酶2受体的结合，阻止病毒入侵宿主细胞[32]。
2.3.2   抑制病毒复制   间充质干细胞来源外泌体所携带的多种miRNA可通过直接和间接双重机制有效抑病毒的复制，这些miRNA一方面能够直接靶向病毒基因组，干扰病毒复制，在PARK等[33]报道的胎盘间充质干细胞来源外泌体中存在5种miRNA能够结合SARS-CoV-2病毒的3′非翻译保守区域，抑制病毒RNA复制；另一方面还能调控宿主细胞中对病毒生命周期至关重要的细胞因子，在病毒复制中发挥双重调控作用[34]。研究证实，脐带间充质干细胞来源外泌体携带的特异性miRNA能显著抑制包括流感病毒、人类季节性冠状病毒、肠道病毒71型、柯萨奇病毒B3、丙型肝炎病毒和SARS-Cov-2在内的多种病毒的复制及其子代的产生，具有广谱抗病毒潜力。
间充质干细胞来源外泌体的直接抗病毒作用机制见表1[31-33，35-40]。




2.4   间充质干细胞来源外泌体的抗病毒免疫调节作用   
2.4.1   调节免疫细胞活性   间充质干细胞来源外泌体在抵抗病毒感染过程中还发挥重要的免疫调节作用，可通过多种机制调节宿主T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的活性，从而增强机体的抗病毒免疫能力。现有研究证实间充质干细胞来源外泌体可以抑制T细胞的增殖和活化，减少炎症因子的产生[41]。此外，间充质干细胞来源外泌体还能调控模式识别受体、调节B细胞活性、促进抗体产生以及引导巨噬细胞向抗炎表型转化，进一步实现对T细胞活性的调节，展现出强大的免疫调节能力[42]。在一项利用脂肪间充质干细胞来源外泌体治疗COVID-19感染患者的临床研究中发现，间充质干细胞来源外泌体显著降低了患者T细胞的过度活化，使患者过度炎症反应明显减轻并增强了患者免疫耐受能力[43]，从而实现抗击病毒感染的目的。
2.4.2   调节炎症因子分泌   间充质干细胞来源外泌体具有很强的抗炎作用，能减少炎症细胞聚集和炎症因子释放，有效缓解由病毒感染引起的严重炎症反应，从而保护组织免受过度损伤[44]。在流感病毒感染的猪急性肺损伤模型中，间充质干细胞来源外泌体能明显降低动物体内促炎因子(如肿瘤坏死因子α)水平，增加抗炎因子白细胞介素10分泌，显著抑制病毒诱导的肺上皮细胞凋亡[45]。此外，间充质干细胞来源外泌体还能通过影响一些关键的炎症信号通路来调节炎症因子的分泌。如间充质干细胞来源外泌体通过调控核因子κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症信号通路，小鼠肺组织及支气管肺泡灌洗液中的肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和单核细胞趋化蛋白1等促炎因子表达水平降低，从而有效减轻由巨细胞病毒感染引发的小鼠肺部炎症和纤维化问题[8]。
2.4.3   调节免疫细胞功能   间充质干细胞来源外泌体还能调节免疫细胞代谢，改变免疫细胞的存活和增殖能力[46]，以此发挥抗病毒作用。自然杀伤细胞是先天免疫系统的关键组成部分，在维持免疫监视、预防癌症以及抵御包括反转录病毒在内的各类病毒方面发挥着重要作用[47]。自然杀伤细胞表面受体在识别病毒感染细胞后被激活，通过释放细胞毒性颗粒、分泌细胞因子以及实施抗体依赖性细胞毒性作用等抗病毒效应，来清除被病毒感染的细胞[48]。研究发现，间充质干细胞来源外泌体能够一定程度抑制自然杀伤细胞的增殖、激活和杀伤能力，减少自然杀伤细胞在病变部位的转运，从而减轻炎症反应[49]。间充质干细胞来源外泌体还可以将巨噬细胞从M1表型转移到M2表型，进一步抑制巨噬细胞的促炎状态。在由脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤模型中，骨髓间充质干细胞来源外泌体抑制小鼠肺泡巨噬细胞的M1型极化，促进M2型极化，有效改善了小鼠肺部炎症反应及肺组织病理损伤[50]。此外，间充质干细胞来源外泌体还能通过调控免疫细胞亚群比例，增强宿主免疫防御能力并优化免疫细胞正常发育与功能发挥。以CD4+ T细胞为例，间充质干细胞来源外泌体可精准调控细胞增殖进程及早期凋亡现象，有效恢复CD4+ T细胞在数量与功能上的平衡[51]，从而全方位提升宿主免疫系统抵御病毒感染的能力。
间充质干细胞来源外泌体的抗病毒免疫调节作用，见表2[38，43，49，51-54]。


2.5   间充质干细胞来源外泌体在不同病毒感染中的应用   
2.5.1   呼吸道病毒感染   SARS-CoV-2和流感病毒是常见的呼吸道感染病毒，目前有多项研究证实了间充质干细胞来源外泌体对于呼吸道感染病毒的复制具有强大的抑制作用。在使用脂肪间充质干细胞来源外泌体治疗由SARS-CoV-2和H1N1流感病毒所致小鼠急性肺损伤的研究中发现，间充质干细胞来源外泌体可显著减少病毒诱导的细胞病变效应，下调SARS-CoV-2特异性基因的表达，显著抑制SARS-CoV-2复制，还能减少被感染小鼠肺部炎症细胞的聚集和肺泡间隔的增厚，促进肺组织的修复；H1N1病毒感染的小鼠则表现为体内细胞因子白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α和白细胞介素10表达显著减少[38]。OH团队[35]在体外细胞模型和人原代鼻上皮细胞气液界面培养类器官模型研究中也发现脐带间充质干细胞来源外泌体可通过携带的miR-125b-5p诱导上调干扰素刺激基因的表达，显著抑制流感病毒及人类季节性冠状病毒的复制，并降低病毒基因的表达水平。
2.5.2   嗜肝病毒感染   乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒是常见的嗜肝性病毒，感染不仅会导致急慢性肝炎，还与肝硬化、肝癌等终末期肝病密切相关[55]。在脐带间充质干细胞来源外泌体对丙型肝炎病毒感染影响的研究中，证据表明脐带间充质干细胞来源外泌体中的let-7f、miR-145、miR-199a和miR-221等特定miRNA能够通过调控参与丙型肝炎病毒复制所需的宿主基因，发挥抑制丙型肝炎病毒复制的作用[37]。此外，有研究发现骨髓间充质干细胞来源外泌体可通过携带的miR-223-3p靶向识别组蛋白去乙酰化酶2的mRNA 3’非翻译区，抑制乙型肝炎病毒X蛋白诱导的肾足细胞铁死亡，间接减轻病毒感染引发的小鼠肝外损伤[39]。
2.5.3   肠道病毒感染   肠道病毒71型和柯萨奇病毒B3均属于小RNA 病毒科，肠道病毒属成员。在柯萨奇病毒B3感染诱导小鼠心肌炎的模型中，小鼠尾静脉注射脐带间充质干细胞来源外泌体能够激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导的细胞自噬通路来减轻柯萨奇病毒B3诱导的心肌炎，这一激活过程不仅能降低小鼠心肌细胞凋亡关键蛋白BAX的表达，而且明显减少了病毒感染后小鼠心肌细胞中白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等促炎因子的表达水平，使小鼠心肌细胞炎症浸润和坏死状况也得到了有效减轻，最终改善了小鼠的心脏功能[52]。此外，在横纹肌肉瘤细胞被肠道病毒71型和柯萨奇病毒B3感染的模型中，脐带间充质干细胞来源外泌体可通过提高干扰素刺激基因15和56的表达水平，抑制肠道病毒的复制及其子代的产生，减少病毒诱导的促炎因子表达[36]，对横纹肌肉瘤细胞中的病毒感染表现出强大的抗病毒活性。
2.5.4   机会性感染病毒   巨细胞病毒属疱疹病毒科β亚科双链DNA病毒，为人类疱疹病毒5型，以潜伏感染和再激活为特征，常见于免疫抑制患者(如器官移植后)，其感染可引发多器官病理损伤，主要临床表现包括肝炎、骨髓抑制(如血小板减少症)、脑炎、视网膜炎及间质性肺炎等[56]。CHEN等[8]研究发现间充质干细胞来源外泌体可以靶向抑制核因子κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症信号通路关键节点，显著降低核因子κB磷酸化水平及多种炎症小体的表达，有效抑制促炎细胞因子的过度释放；同时间充质干细胞来源外泌体还能调控巨噬细胞极化，促使巨噬细胞由M1促炎表型向M2抗炎表型转化，增强抗炎因子的分泌，重塑细胞免疫微环境；而且间充质干细胞来源外泌体还能够减少中性粒细胞及单核细胞在肺组织的异常浸润，减轻肺泡上皮损伤并抑制过度炎症反应。上述多维度调控机制发挥协同效应可显著改善巨细胞病毒感染的肺炎病理进程，为巨细胞病毒肺炎的精准治疗提供了新型分子干预治疗策略。
2.5.5   神经嗜性病毒   寨卡病毒属于单股正链RNA病毒，是一种嗜神经性虫媒病毒，感染可引发急性发热性疾病，典型临床症状表现为低热、斑丘疹、关节疼痛及结膜炎等[57]。在寨卡病毒感染的小鼠模型中，研究表明间充质干细胞来源外泌体能有效降低AG6小鼠睾丸、脑及肝脏等器官的病毒载量，并缓解病毒诱导的小鼠睾丸组织萎缩情况；机制研究显示间充质干细胞来源外泌体通过携带的特异性miR-431-5p靶向小鼠细胞CD95蛋白mRNA的3’非翻译区，下调蛋白表达水平，从而激活宿主细胞抗病毒状态，抑制寨卡病毒的复制[40]。
上述研究证实，间充质干细胞来源外泌体对于多种病毒感染都具有一定的抑制作用，体现出广谱抗病毒特性，为今后治疗病毒感染性疾病的研究提供了大量理论支持。
2.6   临床研究进展   现有临床研究显示，间充质干细胞来源外泌体对于阿尔茨海默病[58]、移植物抗宿主病-干眼症以及糖尿病足溃疡等多种疾病都具有一定的临床应用价值[59-60]。然而目前针对间充质干细胞来源外泌体抗病毒治疗的相关临床研究数量较少，主要是针对COVID-19患者的临床研究。在目前已完成的试点临床试验NCT04276987中，研究人员评估了吸入源自人脂肪间充质干细胞的雾化外泌体治疗严重COVID-19相关肺炎患者的安全性和有效性，结果显示连续5 d雾化吸入脂肪间充质干细胞来源外泌体后，患者淋巴细胞计数均有所上升，炎症标志物有所下降，肺部病变得到一定的改善[53]。在试点临床试验NCT04491240中也进行了类似问题的探讨，侧重于评估SARS-CoV-2相关肺炎中吸入间充质干细胞来源外泌体气溶胶的安全有效方法，根据现有数据发现，外泌体可以调节炎症和再生过程，吸入外泌体可以减轻患者炎症反应和对肺组织的损害，并刺激肺组织再生过程[61]。在另一项使用同种异体骨髓间充质干细胞来源外泌体治疗重症COVID-19的临床试验中发现，单次静脉输注间充质干细胞来源外泌体72 h内患者未出现输注反应或不良事件；给药后患者中性粒细胞和淋巴细胞减少显著改善，其中CD3+、CD4+和CD8+ T淋巴细胞的数量明显增加且急性期炎症反应物显著减少；患者氧合水平显著改善，肺部炎性细胞因子水平也有所降低并且肺功能也得到明显提升[54]。
此外有关于脐带间充质干细胞外泌体治疗COVID-19感染后慢性咳嗽以及慢性阻塞性肺疾病急性加重的安全性及有效性的临床研究也正在开展中。现有的临床研究均未报告与治疗直接相关的不良事件，表明不同来源和给药途径的间充质干细胞外泌体治疗病毒感染性疾病均具有良好的安全性和有效性。
2.7   间充质干细胞来源外泌体与药物联合应用的潜力   间充质干细胞来源外泌体本身具有天然纳米载体特性，又具有多靶点调控优势，这使得它在与中西药联合应用协同抗病毒方面展现出了独特优势。间充质干细胞来源外泌体能够搭载中药活性成分，提高这些成分的稳定性和生物利用度。 槲皮素是一种黄酮类中药成分，溶解度低但疗效好。在骨关节炎模型中，经槲皮素预处理的骨髓间充质干细胞来源外泌体能够显著抑制促炎标志物环氧化酶2和基质金属蛋白酶9的产生，还促进了软骨胶原蛋白的合成[62]。间充质干细胞来源外泌体也能增强西药药效并减轻不良反应。研究显示在使用化疗药物顺铂之前给予人脐带间充质干细胞来源外泌体预处理大鼠肾小管上皮细胞，可明显抑制由顺铂诱导的大鼠肾小管上皮细胞线粒体凋亡和炎症因子分泌，还能通过激活细胞自噬，减轻大鼠急性肾损伤[63]。此外，在使用脐带间充质干细胞来源外泌体miRNA抑制丙型肝炎病毒感染的研究中发现，间充质干细胞来源外泌体与临床上批准的抗丙型肝炎病毒药物如干扰素 α或特拉匹韦联合使用时表现出协同作用，能显著增强它们抵抗丙型肝炎病毒的能力[37]。综上，间充质干细胞来源外泌体既能作为高效递送载体改善药物的利用度，又能通过抗炎、促进组织修复、器官保护作用的多种方式，放大抗病毒药物的疗效，为间充质干细胞来源外泌体与中西药联合治疗病毒感染性疾病提供潜在可行的新策略。

[1] ALSHIBAN NM, ALEYIYDI MS, NASSAR MS, et al. Epidemiologic and clinical updates on viral infections in Saudi Arabia. Saudi Pharm J. 2024; 32(7):102126. [2] POIRIER EZ, VIGNUZZI M. Virus population dynamics during infection. Curr Opin Virol. 2017; 23:82-87. [3] HIRANO J, YOSHIO S, SAKAI Y, et al. Hepatitis C virus modulates signal peptide peptidase to alter host protein processing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(22):e2026184118.  [4] PEPIN KM, RILEY S, GRENFELL BT. Effects of influenza antivirals on individual and population immunity over many epidemic waves. Epidemiol Infect. 2013;141(2):366-376.  [5] KNIPE DM, RAJA P, LEE J. Viral gene products actively promote latent infection by epigenetic silencing mechanisms. Curr Opin Virol. 2017; 23:68-74. [6] SARGSYAN K, MAZMANIAN K, LIM C. A strategy for evaluating potential antiviral resistance to small molecule drugs and application to SARS-CoV-2.  Sci Rep. 2023;13(1):502. [7] SI YL, ZHAO YL, HAO HJ, et al. MSCs: Biological characteristics, clinical applications and their outstanding concerns. Ageing Res Rev. 2011; 10(1):93-103.  [8] CHEN F, CHEN Z, WU HT, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Attenuate Murine Cytomegalovirus-Infected Pneumonia via NF-κB/NLRP3 Signaling Pathway. Viruses. 2024;16(4):619.  [9] ROCHA JLM, DE OLIVEIRA WCF, NORONHA NC, et al. Mesenchymal Stromal Cells in Viral Infections: Implications for COVID-19. Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):71-93.  [10] HASTUTI S, IDROES R, IMRAN I, et al. hUMSC vs. hUMSC-Exosome: Which One Is Better for Epilepsy? Pharmaceuticals (Basel). 2022; 15(10):1247.  [11] LI N, ROCHETTE L, WU Y, et al. New Insights into the Role of Exosomes in the Heart After Myocardial Infarction. J Cardiovasc Transl Res. 2019;12(1):18-27.  [12] SONG Y, LIANG F, TIAN W, et al. Optimizing therapeutic outcomes: preconditioning strategies for MSC-derived extracellular vesicles. Front Pharmacol. 2025;16:1509418.  [13] DE ABREU RC, FERNANDES H, DA COSTA MARTINS PA, et al. Native and bioengineered extracellular vesicles for cardiovascular therapeutics. Nat Rev Cardiol. 2020;17(11):685-697.  [14] VADER P, MOL EA, PASTERKAMP G, et al. Extracellular vesicles for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2016;106(Pt A):148-156.  [15] KOU M, HUANG L, YANG J, et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles for immunomodulation and regeneration: a next generation therapeutic tool? Cell Death Dis. 2022;13(7):580. [16] TENCHOV R, SASSO JM, WANG X, et al. Exosomes─Nature’s Lipid Nanoparticles, a Rising Star in Drug Delivery and Diagnostics. ACS Nano. 2022;16(11):17802-17846.  [17] VAN NIEL G, D’ANGELO G, RAPOSO G. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(4):213-228.  [18] KALLURI R, LEBLEU VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977.  [19] HE J, REN W, WANG W, et al. Exosomal targeting and its potential clinical application. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(10):2385-2402.  [20] CHEN YF, LUH F, HO YS, et al. Exosomes: a review of biologic function, diagnostic and targeted therapy applications, and clinical trials. J Biomed Sci. 2024;31(1):67. [21] 蒲倩,修光辉,孙洁,等.间充质干细胞外泌体在脓毒症多器官功能障碍中作用的研究进展[J].中华危重病急救医学,2021,33(6):757-760. [22] SKOTLAND T, HESSVIK NP, SANDVIG K, et al. Exosomal lipid composition and the role of ether lipids and phosphoinositides in exosome biology. J Lipid Res. 2019;60(1):9-18.  [23] YAGHOUBI Y, MOVASSAGHPOUR A, ZAMANI M, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells derived-exosomes in diseases treatment. Life Sci. 2019;233:116733.  [24] YANG F, NI B, LIANG X, et al. Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles as nanotherapeutics for concanavalin a-induced hepatitis: modulating the gut‒liver axis. Stem Cell Res Ther. 2025;16(1):4. [25] MUTHU S, BAPAT A, JAIN R, et al. Exosomal therapy-a new frontier in regenerative medicine. Stem Cell Investig. 2021;8:7.  [26] TRAINOR BM, SHCHERBIK N. Short and Sweet: Viral 5`-UTR as a Canonical and Non-Canonical Translation Initiation Switch. J Cell Immunol. 2021;3(5):296-304. [27] KHAN D, FOX PL. Host-like RNA Elements Regulate Virus Translation. Viruses. 2024;16(3):468. [28] JONES JE, LE SAGE V, LAKDAWALA SS. Viral and host heterogeneity and their effects on the viral life cycle. Nat Rev Microbiol. 2021;19(4):272-282.  [29] SHI Y, DU L, LV D, et al. Emerging role and therapeutic application of exosome in hepatitis virus infection and associated diseases. J Gastroenterol. 2021;56(4):336-349.  [30] LI Y, ZHOU W, YANG L, et al. Physiological and pathological regulation of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor. Pharmacol Res. 2020;157:104833.  [31] MANZOOR T, SALEEM A, FAROOQ N, et al. Extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells - a novel therapeutic tool in infectious diseases. Inflamm Regen. 2023;43(1):17.  [32] HASHEMI ZS, KHALILI S, BAROUGH MS, et al. Characterization of an engineered ACE2 protein for its improved biological features and its transduction into MSCs: A novel approach to combat COVID-19 infection. Int J Biol Macromol. 2024;277(Pt 3):134066.  [33] PARK JH, CHOI Y, LIM CW, et al. Potential Therapeutic Effect of Micrornas in Extracellular Vesicles from Mesenchymal Stem Cells against SARS-CoV-2. Cells. 2021;10(9):2393. [34] MAO L, CHEN Y, GU J, et al. Roles and mechanisms of exosomal microRNAs in viral infections. Arch Virol. 2023;168(4):121. [35] OH SJ, LEE EN, PARK JH, et al. Anti-Viral Activities of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Against Human Respiratory Viruses. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:850744.  [36] MENG Y, LI C, LIANG Y, et al. Umbilical Cord Mesenchymal-Stem-Cell-Derived Exosomes Exhibit Anti-Oxidant and Antiviral Effects as Cell-Free Therapies. Viruses. 2023;15(10):2094.  [37] QIAN X, XU C, FANG S, et al. Exosomal MicroRNAs Derived From Umbilical Mesenchymal Stem Cells Inhibit Hepatitis C Virus Infection. Stem Cells Transl Med. 2016;5(9):1190-1203. [38] LEE JH, JEON H, LÖTVALL J, et al. Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in SARS-CoV-2 and H1N1 influenza-induced acute lung injury. J Extracell Vesicles. 2024;13(9):e12495. [39] CHEN Y, YANG X, FENG M, et al. Exosomal miR-223-3p from bone marrow mesenchymal stem cells targets HDAC2 to downregulate STAT3 phosphorylation to alleviate HBx-induced ferroptosis in podocytes. Front Pharmacol. 2024;15:1327149.  [40] YUAN M, TIAN X, MA W, et al. miRNA-431-5p enriched in EVs derived from IFN-β stimulated MSCs potently inhibited ZIKV through CD95 downregulation. Stem Cell Res Ther. 2024; 15(1):435. [41] HARRELL CR, DJONOV V, VOLAREVIC A, et al. Molecular Mechanisms Responsible for the Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes in the Treatment of Lung Fibrosis. Int J Mol Sci. 2024;25(8):4378. [42] ALSHAHRANI MY, JASIM SA, ALTALBAWY FMA, et al. A comprehensive insight into the immunomodulatory role of MSCs-derived exosomes (MSC-Exos) through modulating pattern-recognition receptors (PRRs). Cell Biochem Funct. 2024;42(4):e4029.  [43] MOTALLEBNEZHAD M, HAZRATI A, ESMAEILI GOUVARCHIN GHALEH H, et al. Exosomes from Adipose Tissue-derived Mesenchymal Stem Cells Induce Regulatory T Cells in COVID-19 Patients. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2023;22(3):233-244. [44] HARRELL CR, JOVICIC N, DJONOV V, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes and Other Extracellular Vesicles as New Remedies in the Therapy of Inflammatory Diseases. Cells. 2019;8(12):1605.  [45] KHATRI M, RICHARDSON LA, MEULIA T. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate influenza virus-induced acute lung injury in a pig model. Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):17.  [46] SHEN Z, HUANG W, LIU J, et al. Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes on Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2021; 12:749192.  [47] SCHIMMER S, SRIDHAR V, SATAN Z, et al. Iron improves the antiviral activity of NK cells. Front Immunol. 2025;15:1526197.  [48] LITTWITZ-SALOMON E, DITTMER U, SUTTER K. Insufficient natural killer cell responses against retroviruses: how to improve NK cell killing of retrovirus-infected cells. Retrovirology. 2016;13(1):77.  [49] FAN Y, HERR F, VERNOCHET A, et al. Human Fetal Liver Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Impair Natural Killer Cell Function. Stem Cells Dev. 2019;28(1):44-55. [50] DENG H, WU L, LIU M, et al. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Attenuate LPS-Induced ARDS by Modulating Macrophage Polarization Through Inhibiting Glycolysis in Macrophages. Shock. 2020;54(6): 828-843.  [51] MA D, WU Z, ZHAO X, et al. Immunomodulatory effects of umbilical mesenchymal stem cell-derived exosomes on CD4+ T cells in patients with primary Sjögren’s syndrome. Inflammopharmacology. 2023;31(4):1823-1838.  [52] GU X, LI Y, CHEN K, et al. Exosomes derived from umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate viral myocarditis through activating AMPK/mTOR-mediated autophagy flux pathway. J Cell Mol Med. 2020;24(13):7515-7530. [53] ZHU YG, SHI MM, MONSEL A, et al. Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):220.  [54] SENGUPTA V, SENGUPTA S, LAZO A, et al. Exosomes Derived from Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells as Treatment for Severe COVID-19. Stem Cells Dev. 2020;29(12): 747-754. [55] BOUSALI M, PAPATHEODORIDIS G, PARASKEVIS D, et al. Hepatitis B Virus DNA Integration, Chronic Infections and Hepatocellular Carcinoma. Microorganisms. 2021;9(8):1787.  [56] RAMCHANDAR N, DING Y, FARNAES L, et al. Diagnosis of cytomegalovirus infection from clinical whole genome sequencing. Sci Rep. 2020;10(1):11020.  [57] TAJIK S, FARAHANI AV, ARDEKANI OS, et al. Zika virus tropism and pathogenesis: understanding clinical impacts and transmission dynamics. Virol J. 2024;21(1):271.  [58] SHAH S, MANSOUR HM, AGUILAR TM, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes as a Neuroregeneration Treatment for Alzheimer’s Disease. Biomedicines. 2024;12(9):2113.  [59] ZHOU T, HE C, LAI P, et al. miR-204-containing exosomes ameliorate GVHD-associated dry eye disease. Sci Adv. 2022;8(2):eabj9617. [60] Efficacy and safety of wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cell exosomes in the treatment of diabetic foot ulcers: a randomized controlled trial. (2025-02-02)[2024-04-06]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06812637. [61] The protocol of evaluation of safety and efficiency of method of exosome inhalation in SARS-CoV-2 associated two-sided pneumonia. (2020-07-27)[2020-07-20]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04491240. [62] LU M, LOU A, GAO J, et al. Quercetin-primed MSC exosomes synergistically attenuate osteoarthritis progression. J Orthop Surg Res. 2025;20(1):373.  [63] WANG B, JIA H, ZHANG B, et al. Pre-incubation with hucMSC-exosomes prevents cisplatin-induced nephrotoxicity by activating autophagy. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):75.

[1]	吴妍廷, 李 宇, 廖金凤. 氧化镁纳米粒调控成骨与血管生成相关基因表达促进骨缺损愈合[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(8): 1885-1895.
[2]	蒋星海, 宋玉林, 李德津, 邵建敏, 徐军志, 刘华凯, 吴应国, 沈岳辉, 冯思诚. 血管内皮生长因子165基因转染骨髓间充质干细胞构建血管化两亲性肽凝胶模块[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(8): 1903-1911.
[3]	胡雄科, 刘少华, 谭 谦, 刘 昆, 朱光辉. 紫草素干预骨髓间充质干细胞改善老年小鼠股骨的微结构[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1609-1615.
[4]	宋浦蓁, 马贺宾, 陈宏广, 章亚东. 骨髓间充质干细胞外泌体联合转化生长因子β1对巨噬细胞的作用[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1616-1623.
[5]	蔡子鸣, 于庆贺, 马鹏飞, 张 鑫, 周龙千, 张崇阳, 林文平. 血红素氧合酶1减轻脂多糖诱导髓核间充质干细胞的炎症反应[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1624-1631.
[6]	袁小霜, 杨 姁, 杨 波, 陈晓旭, 田 婷, 王飞清, 李艳菊, 刘 洋, 杨文秀. 弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞条件培养液对人骨髓间充质干细胞增殖、凋亡的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1632-1640.
[7]	李镇宇, 张思明, 柏家祥, 朱 晨. 蛇床子素改善高糖环境下骨髓间充质干细胞的成骨分化功能[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1641-1648.
[8]	韩念荣, 黄异飞, 艾克热木·吾斯曼, 刘岩路, 胡 炜. 高糖微环境中程序性细胞死亡受体1抑制大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1649-1657.
[9]	金东升, 赵张红, 朱子银, 张 森, 孙祖延, 邓 江. 淫羊藿苷缓释微球三维支架对兔骨髓间充质干细胞成骨分化的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1658-1668.
[10]	邹玉莲, 陈朝沛, 黄海霞, 兰玉燕, 刘 敏, 黄 婷. 白藜芦醇在炎症微环境下促进骨髓间充质干细胞的成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1669-1678.
[11]	王秋花, 杜孜玮, 王文双, 赵冬梅, 张晓晴. 雌雄大鼠脂肪间充质干细胞代谢、增殖、分化及向血管平滑肌细胞分化的差异性[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1687-1698.
[12]	何家乐, 黄 茜, 董鸿斐, 陈 朗, 钟方宇, 李先慧. 脱细胞真皮基质联合脂肪干细胞外泌体促进烧伤创面愈合[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1699-1710.
[13]	夏林枫, 王 露, 龙乾发, 唐荣武, 罗浩东, 汤 轶, 钟 俊, 刘 阳. 人脐带间充质干细胞来源外泌体减轻脓毒症脑病小鼠血脑屏障损伤[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1711-1719.
[14]	叶倩倩, 潘 杭, 田 川, 朱向情, 叶 丽, 赵晓娟, 舒莉萍, 潘兴华. 高活性脐带间充质干细胞对衰老树鼩胸腺结构和功能的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1720-1729.
[15]	崔连旭, 李昊旻, 许峻荣, 谭宝东, 陆大鸿, 彭四维, 王进辉. 脐带间充质干细胞条件培养基对小型猪创伤性颅脑损伤组织修复的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1730-1735.

病毒感染通常会破坏宿主的免疫系统，引发机体过度炎症反应，严重情况下会直接损伤组织器官导致机体产生一系列复杂的病理改
变[1]。病毒的基因组容易发生突变[2]，使得它们能够轻易躲避免疫系统的识别和攻击[3]。传统抗病毒疗法在临床应用中面临药物耐药性、病毒潜伏感染以及药物靶向性不足等问题[4-6]。对于一些难治性病毒感染，如人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒，常规疗法并不能将病毒彻底清除。
间充质干细胞是一类具备自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，广泛应用于组织工程、再生医学以及细胞治疗领域[7]。间充质干细胞能够分泌多种活性物质，参与宿主免疫调节，还能促进血管生成和组织修复[8]。近年来还发现，间充质干细胞具有一定的抗病毒作用[9]，但是，将间充质干细胞直接应用于临床治疗，还存在潜在的致瘤性和免疫排斥风险[10]。
间充质干细胞来源外泌体是一种细胞外囊泡，广泛分布于各种细胞、组织和体液中，它们可以携带蛋白质、脂质、mRNA及miRNA等多种生物活性物质，介导细胞间通讯参与机体生理和病理过程[11]。研究发现间充质干细胞来源外泌体在调节免疫、对抗炎症反应和促进组织修复方面具有与母细胞相似的功能，并且还具有免疫原性低、稳定性高、递送效率高等特点[12]，是一种潜在的无细胞新型抗病毒疗法。文章将对间充质干细胞来源外泌体在病毒感染性疾病中的作用机制及研究进展进行综述。

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1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者于2025年4月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2025年4月。
1.1.3   检索数据库   英文数据库：PubMed、Web of Science、ScienceDirect；中文数据库：中国知网、维普、中国生物医学文献数据库和万方数据库。
1.1.4   检索词   英文检索词为“Mesenchymal stem cells，exosomes，mesenchymal stem cell-derived exosomes，viruses，viral infectious diseases，antiviral effect，Immunomodulation”；中文检索词为“间充质干细胞，外泌体，间充质干细胞来源外泌体，病毒，病毒感染性疾病，抗病毒作用，免疫调节”。
1.1.5   检索文献类型   研究性论文、综述性论文、著作及临床试验等。

1.1.6   检索策略   以PubMed数据库为例，文献检索策略见图1。

1.1.7   检索文献量   中文文献63篇，英文文献155篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①研究对象：间充质干细胞来源外泌体；②核心研究主题：外泌体抗病毒作用及相关机制；③研究类型：纳入提供实验数据的研究，包括病毒感染的动物模型、细胞模型和临床试验；④间充质干细胞来源外泌体抗病毒治疗的疗效、研究进展及存在的相关问题等相关文献。
1.2.2   排除标准   ①重复文献；②研究内容与主题关联不紧密的文献；③质量不佳、年代久远且内容陈旧的文献；④相同研究中结论重复的文献；⑤数据不充分的文献。
1.3   文献质量评估及数据提取   在数据库中筛选文献，重点关注文献内容及观点的创新性，挑选能体现抗病毒领域最新研究进展且科学严谨的文献。通过阅读文献的标题、摘要或全文，剔除不符合标准的文献，最终确定符合要求的文献共63篇，其中中文文献1篇，英文文献62篇。文献筛选的具体流程见图2。

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3.1   既往该领域研究的贡献和存在的问题   既往有关于间充质干细胞抗病毒感染的研究显示，间充质干细胞可通过携带的miRNA、抗炎因子和免疫调节因子等多种活性物质直接抑制病毒复制，调控宿主免疫平衡，缓解过度炎症反应，并能促进肺组织的修复和抗纤维化。然而，目前大部分的研究者更关注于成体间充质干细胞在抗病毒中的应用，而忽视了外泌体的应用价值。间充质干细胞来源外泌体作为一种新型的无细胞治疗手段，具有良好的生物相容性和较低的免疫原性，在安全性和稳定性方面相较于成体干细胞更具有优势，但是间充质干细胞外泌体在从实验室研究向临床应用转化的过程中，还面临着规模化生产、高效分离纯化、给药途径选择及疗效评价标准等关键瓶颈的制约，未来还需对间充质干细胞外泌体的不同来源和给药途径展开更加深入的研究，最大限度发挥临床价值。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章主要探讨了间充质干细胞来源外泌体抗病毒治疗的作用和最新研究进展。总结指出间充质干细胞来源外泌体能够抑制病毒入侵和复制、参与免疫调节以及减轻炎症反应以发挥抗病毒作用。与以往的综述相比，更加关注间充质干细胞来源外泌体的特异性分子组成，包括蛋白质、脂质、miRNA在抗病毒方面的潜在作用。同时，还提出了间充质干细胞来源外泌体可以与中药活性成分和西药分子联合应用，以提高药物生物利用度，降低药物毒副作用的创新性研究方向。
3.3   综述的局限性   基于现有的数据库，通多检索大量国内外相关文献，综合分析显示目前针对间充质干细胞来源外泌体在病毒感染性疾病中直接相关的研究数量还比较有限，具体抗病毒作用机制也尚未完全阐明。检索到的临床试验样本量较少，观察周期较短，无法全面评估这种治疗方法的安全性和稳定性。
3.4   综述的重要意义   较为全面地整理了间充质干细胞来源外泌体治疗病毒感染性疾病的现有研究成果，总结出间充质干细胞来源外泌体可以通过直接抑制病毒入侵和复制、调节免疫反应以减轻过度炎症反应达到抗病毒的效果。现有间充质干细胞来源外泌体治疗COVID-19肺炎的临床研究证实了这一疗法具有一定的安全性和有效性。同时，还提出间充质干细胞来源外泌体与中西药活性成分联合使用可以带来增益效果。这些研究结果为开发新型抗病毒治疗策略提供了重要的理论支持，有助于推动病毒感染相关疾病治疗策略的创新发展。

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文题释义：

间充质干细胞来源外泌体：是由间充质干细胞分泌的一种细胞外囊泡，可携带多种抗病毒活性成分，通过多种机制协同发挥抗病毒作用。

病毒感染性疾病：是由病毒侵入宿主后，在体内生长、繁殖并引发一系列免疫反应和病理变化的疾病。由于病毒具有高度变异性以及潜伏感染的特点，难以实现长效精准治疗，因此迫切需要寻找新的治疗策略。

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间充质干细胞来源外泌体通过递送miRNA、蛋白质等活性物质，在治疗病毒感染性疾病方面发挥双重作用，既能直接抑制病毒复制，又能调节机体免疫反应。这类外泌体抗病毒研究最早始于对丙型肝炎病毒的机制探索，并在新冠肺炎的临床救治中取得了突破性进展。目前美国食品药品监督管理局已对相关间充质干细胞外泌体制剂进行了备案，有望在未来实现大规模生产。此外，针对新冠肺炎感染后咳嗽以及慢性阻塞性肺疾病急性加重这两种疾病的间充质干细胞外泌体药物临床试验也已启动。这些试验将重点评估安全性、耐受性和有效性，进一步验证这一新型疗法在更广泛疾病领域的应用前景。

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