脐血干细胞移植治疗非血液学疾病的临床研究进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1757

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (25): 4094-4100.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1757

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脐血干细胞移植治疗非血液学疾病的临床研究进展

刘洋¹，郑媛媛¹，陈义柱²，赵静³，李建有⁴，吴明远¹，孙泉²

¹协和华东干细胞基因工程有限公司，浙江省湖州市 313000；²湖州市中心血站，浙江省湖州市 313000；³澳门大学中华医药研究院，中国澳门 999078；⁴湖州市中心医院，浙江省湖州市 313000

修回日期:2019-02-20 出版日期:2019-09-08 发布日期:2019-09-08
通讯作者: 孙泉，湖州市中心血站，浙江省湖州市 313000
作者简介:刘洋，男，1983年生，浙江省湖州市人，汉族，四川大学毕业，高级工程师，主要从事细胞治疗相关研究。
基金资助:
浙江省湖州市公益性应用研究项目(2016GYB50)，项目负责人：孙泉；浙江省湖州市重大专项(2018ZD2018)，项目负责人：刘洋

Clinical progress in the treatment of non-hematopoietic diseases by human umbilical cord blood cell transplantation

Liu Yang¹, Zheng Yuanyuan¹, Chen Yizhu², Zhao Jing³, Li Jianyou⁴, Wu Mingyuan¹, Sun Quan²

¹Eastern Union Stem Cell & Gene Engineering Co., Ltd., Huzhou 313000, Zhejiang Province, China; ²Huzhou Central Blood Station, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China; ³University of Macau, Macau 999078, China; ⁴Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China

Revised:2019-02-20 Online:2019-09-08 Published:2019-09-08
Contact: Sun Quan, Huzhou Central Blood Station, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China
About author:Liu Yang, Senior engineer, Eastern Union Stem Cell & Gene Engineering Co., Ltd., Huzhou 313000, Zhejiang Province, China
Supported by:
the Public Welfare Application Project of Huzhou City, Zhejiang Province, No. 2016GYB50 (to SQ); the Major Special Project of Huzhou City, Zhejiang Province, No. 2018ZD2018 (to LY)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
肌萎缩侧索硬化症：是成人运动神经元病中最常见的形式，以进行性上、下运动神经元损害为主，病情逐步发展。临床上表现为骨骼肌肉萎缩、无力、直至呼吸麻痹而死亡，目前病因尚不明确。
自闭症谱系障碍：大部分病例在5岁前就显现出来相关特征，是某种程度的社会行为、沟通和语言能力受损，兴趣和活动范围狭窄并且刻板重复。患者往往还有其他同时出现的症状，包括癫痫、抑郁、焦虑和注意缺陷多动障碍。患者的智力运行水平差异极大，既有深度受损者也有具备出众技能者。

摘要
背景：人类脐血中含有大量干细胞，这些干细胞在体内外具有分化成为造血、上皮、内皮、神经等多种组织的能力，因此脐血具有治疗多种疾病的潜能。
目的：综述脐血干细胞治疗各种非血液学疾病的临床应用研究进展。
方法：以“umbilical cord stem cells，umbilical cord blood mesenchymal stem cells，umbilical cord blood”等为关键词检索PubMed等外文数据库，以“脐血干细胞、脐血间充质干细胞、临床研究”等关键词检索CNKI等中文数据库从2001年至今的相关文献，排除与文章研究目的无关及重复性文章，纳入符合标准的64篇文献进行综述。
结果与结论：脐血干细胞的临床研究涉及到循环系统、内分泌系统、神经系统等多个领域，且多数已经取得了良好的试验结果，相信随着脐血生物学和免疫特性的基础研究以及临床研究的深入，脐血干细胞的临床应用前景必将更为广阔，成为更多患者的一种新的治疗选择。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-5902-6342(刘洋)

关键词: 脐血干细胞, 脐血间充质干细胞, 非血液学疾病, 循环系统, 内分泌系统, 神经系统

Abstract:

BACKGROUND: Human umbilical cord blood contains a large number of stem cells that are capable of differentiating into hematopoietic, epithelial, endothelial and neural tissues both in vitro and in vivo. Thus, human umbilical cord blood has a therapeutic potential to a wide variety of diseases.
OBJECTIVE: To summarize the clinical application of human umbilical cord blood cells in the treatment of non-hematopoietic diseases.
METHODS: A computer-based retrieval of PubMed and CNKI databases was performed in order to search relevant articles published from 2001 till now, using the keywords of “umbilical cord stem cells, umbilical cord blood mesenchymal stem cells, umbilical cord blood” in English and Chinese, respectively. After removal of repetitive or irrelevant articles, 64 articles were finally reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: The clinical research of umbilical cord blood stem cells involves many fields such as the circulatory system, endocrine system and nervous system, in most of which good experimental results have been achieved. Findings from in-depth basic and clinical studies on biological and immunological characteristics of cord blood indicate an extensive application of umbilical cord blood stem cells that will be a new therapeutic choice for patients.

Key words: umbilical cord blood stem cells, umbilical cord blood mesenchymal stem cells, non-hematological diseases, circulatory system, endocrine system, nervous system

中图分类号:

刘洋，郑媛媛，陈义柱，赵静，李建有，吴明远，孙泉. 脐血干细胞移植治疗非血液学疾病的临床研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(25): 4094-4100.

Liu Yang, Zheng Yuanyuan, Chen Yizhu, Zhao Jing, Li Jianyou, Wu Mingyuan, Sun Quan. Clinical progress in the treatment of non-hematopoietic diseases by human umbilical cord blood cell transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(25): 4094-4100.

图/表（结果） 1

2.1 治疗循环系统疾病

2.1.1 心力衰竭 流行病学资料显示，发达国家成人心力衰竭的患病率为1%-2%^[1]。中国人群心力衰竭患病率为7%-9%，每年新发心力衰竭患者50万例，且患病率仍呈上升趋势^[2]。传统的心力衰竭治疗方法虽然可以起到延缓心力衰竭进程的作用，但并不能彻底解决心脏组织损伤的根本问题，无法消除纤维化瘢痕或用新的功能性心肌细胞取代丢失的心肌细胞。心脏移植虽然可以根治心力衰竭，但受限于较高的手术并发症及可移植心脏的数量而无法得到大规模应用。干细胞移植可以通过心肌再生彻底根治心力衰竭并且改变预后现状^[3-6]，由于脐血干细胞与其他来源干细胞相比具有对捐助者风险低、无伦理问题、抗宿主病风险低及快速可用性等优势，成为干细胞移植治疗心力衰竭的研究重点。

《Circulation Research》上发表的一项小型研究显示^[7]，静脉输注脐血干细胞可增强心力衰竭患者心肌功能，改善患者生活质量。研究者一共纳入了30例18-75岁接受最佳药物治疗的稳定心力衰竭患者，将其随机分为干预组和对照组，给予静脉输注脐血干细胞及安慰剂治疗。研究结果发现，与安慰剂治疗组相比，脐血干细胞治疗可持续显著改善患者未来1年内心脏的泵血功能、日常功能状况及生活质量，且不会导致治疗相关不良反应或产生异种抗体。上述结果提示，静脉注射脐血干细胞有望成为心力衰竭治疗的新方法，为心力衰竭患者带来无创治疗的新希望，若该结果能在更大规模的研究中得以证实，无疑将为心力衰竭患者提供全新的治疗选择。

国内研究者将80例心力衰竭患者随机分为2组：对照组和治疗组^[8]，对照组为心力衰竭标准治疗，治疗组为标准治疗+静脉输注脐血干细胞。患者在出院后进行随访，记录并评价心脏功能变化，并进行心脏超声、β型脑钠肽检查，24个月时评价疗效。研究结果显示，2组治疗后的心功能各项指标与治疗前相比均得到改善，但与对照组相比，治疗组患者死亡数、住院率低，临床总有效率高，且预后及疗效均优于对照组。

李雅娇^[9]通过对比单纯经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死和经皮冠状动脉介入治疗同时移植脐血间充质干细胞的疗效。研究结果显示，脐血间充质干细胞组术后90 d的左心室射血分数持续改善，与术后7 d及对照组之间差异显著。脐血间充质干细胞组术后90 d SPECT测定的心肌灌注缺损面积显著低于术后7 d及对照组。结果表明经冠状动脉心肌内移植脐血间充质干细胞可以显著改善急性心肌梗死患者的心室功能，心肌核素显像存活心肌明显增加。

2.1.2 缺血性心脏病 缺血性心脏病又称冠心病，是因冠状动脉缺血而引起心肌损害的一类慢性非传染性疾病，既是全球首要死因，也是中国仅次于脑血管病的第二大死因^[10]，临床上多用药物治疗，通过缓解心肌细胞损伤来治疗缺血状况，但治疗效果不佳且缺乏针对性^[11]。利用干细胞能完整自我复制、多能分化等特点进行移植成为缺血性心脏病治疗的新方法^[12-13]。李卫东等^[14]探讨了脐血干细胞移植治疗缺血性心脏病的临床效果和安全性，缺血性心脏病患者130例随机分为观察组和对照组，其中对照组应用常规药物治疗，观察对比2组患者治疗前以及治疗后3个月的左室舒张末容量、右室舒张末容量、左室射血分数及治疗后临床疗效及生活质量改善状况。结果显示，观察组治疗后显效率和总有效率为49.23%，90.77%，显著高于对照组的30.77%，70.77%，差异均有显著性意义(P < 0.05)。2组治疗前左室舒张末容量、右室舒张末容量以及左室射血分数比较无差异。治疗后观察组左室舒张末容量、右室舒张末容量减小，左室射血分数提高，均较对照组显著，观察组治疗后身体功能、运动限制和总体健康评分均高于对照组，结果显示应用脐血干细胞移植治疗缺血性心脏病效果好，能显著改善心功能且安全性高。

2.2 治疗内分泌系统疾病

2.2.1 1型糖尿病 1型糖尿病又称为青少年糖尿病，是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。2015年全球约有54.2万1型糖尿病患者，平均每年新增病例为8.6万^[15]。中国儿童青少年糖尿病的患病率为1.73‰，高于美国糖尿病学会标准诊断糖尿病患病率的0.49‰，儿童青少年糖尿病的防治已刻不容缓。目前胰岛素的传统疗法仍受限于免疫排斥及尸体捐献者的匮乏，而脐血干细胞可以作为免疫调节细胞的来源用于治疗自身免疫系统疾病，研究者正试图通过使用脐血干细胞来突破传统治疗的瓶颈^[16-19]。

Haller等^[20]开展了一项临床试验，经外周静脉为15例新诊断的1型糖尿病患儿实施脐血干细胞自体移植，实验结果显示自体脐血能够拮抗患儿内源性胰岛素的减少同时没有明显不良反应，移植后6个月患儿外周血仍含有较多的调节性T细胞，免疫功能有所改善，初步观察表明自体脐血治疗1型糖尿病的有效性及安全性。

Zhao等^[21]进行了一项开放标签的1/2期研究用于探讨脐血干细胞治疗1型糖尿病的有效性及安全性，患者的中位年龄为29岁，中位糖尿病病史为8年。试验使用了一种特殊的移植方法，通过封闭循环系统将患者血液与淋巴细胞分离，这部分血液与脐血干细胞短暂共培养后重新输回患者体内。结果显示这种治疗方法可以显著提高蛋白C水平，降低平均糖化血红蛋白水平和患者胰岛素的每日需求量，治疗过程中未发生不良反应事件，此次治疗在中度及重度1型糖尿病患者中产生了持续性代谢控制，逆转了自身免疫并且促进了胰岛β细胞的再生。

2.2.2 2型糖尿病 2型糖尿病是糖尿病最常见的形式，在中国，2型糖尿病患者占总人口数的9.7%^[22]，糖尿病及其相关并发症(例如心血管疾病、脑卒中、肾衰竭和血液循环不良)显著降低了患者的生活质量，并给社会造成了重大经济负担。安全问题限制了已知的胰岛素增敏剂的应用，因此，找到治疗2型糖尿病的方法是当务之急。慢性炎症及自体免疫导致的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足在2型糖尿病的发病机制中起着关键作用。因此，抗炎可能成为治疗2型糖尿病的新方法。

Zhao等^[23]开展一项开放标签的Ⅰ期/Ⅱ期研究，在这项试验中，36例长期患有2型糖尿病的患者被分为3组(组1：口服药物组；组2：口服药物及胰岛素注射；组3：口服药物损伤B细胞功能及胰岛素注射)，3组患者均接受脐血来源的多能干细胞移植，试验结果显示2型糖尿病患者在经过脐血干细胞移植后代谢控制得到提高并且降低了炎症标记，组1及组2患者的平均糖化血红蛋白含量在第12周时由基线处的(8.61±1.12)%下降到了(7.25±0.58)%，治疗后1年的糖化蛋白含量仅为(7.33±1.02)%；通过检测C肽水平发现第3组患者的胰岛β细胞恢复明显。脐血干细胞有可能成为治疗2型糖尿病的一种创新疗法。

2.3 治疗神经系统疾病 神经系统疾病主要治疗方法包括药物治疗和外科手术治疗，药物治疗早期可以在一定程度上改善患者的临床症状，但不能完全阻断疾病的进程。干细胞有可能取代死细胞并合成神经营养因子及其他能刺激神经生成的分子，人脐血干细胞获得容易、对捐赠者无伤害且伦理可接受，被认为是治疗神经系统疾病的一种很有前途的方法^[24]。

2.3.1 脑瘫 脑瘫是由脑卒中、大脑缺氧、脑缺血等造成正在发育中大脑损伤而引起的疾病。世界范围内约有1 700万脑瘫患者^[25]，目前对于脑瘫的治疗仅是支持性治疗。脐血已被证实可以改善脑瘫动物的运动功能，在此基础上杜克大学Sun等^[26]开展了一项随机试验用于评估自体脐血注射对儿童脑瘫患者的有效性。63名儿童纳入试验，中位年龄2岁，脐血输注的总有核细胞中位值为2×10⁷/kg，CD34的中位值为0.5×10⁵/kg，运动功能通过粗大运动功能分级系统进行评估，结果显示，当受试者接受预先低温贮藏细胞剂量2.5×10⁷/kg时GMFM-66分数显著提高，说明当剂量足够时，脐血能够提高脑瘫患儿的运动功能。

Jensen等^[27]对1名2.5岁持续植物人状态的脑瘫儿童患者进行了自体脐血移植治疗，移植后第1周患儿停止呻吟，第4周时运动功能及痉挛麻痹得到改善，第7周脑电图正常且视力恢复并能说出简短的单词，移植1年后患儿的痉挛得到进一步缓解并且能依赖支持物行走，2年后患儿能够独立进食、爬行并在步态训练器中完成行走，移植后第3年患者的语言表达功能进一步改善，第4年患者正常入学。这项单样本试验说明脐血干细胞可能促进了神经再生，脐血干细胞移植很可能成为治愈脑瘫的一种治疗手段。

Lee等^[28]开展了一项大规模的自体脐血移植治疗脑瘫的临床试验，共纳入脑瘫患者20例，静脉输注自体脐血10-20 min，治疗效果通过脑磁共振成像-弥散张量成像、脑灌注单光子放射计算机断层扫描技术以及运动认知评估工具进行评定。结果显示静脉输注耐受性良好，其中5例患者的神经系统功能得到改善，此次试验验证了自体脐血用于治疗脑瘫的安全性及可行性。

2.3.2 听力损伤 动物实验表明脐血干细胞可能具有修复内耳损伤的效用^[29]，研究者们正试图将这项结果转化为临床试验，以研究自体移植对儿童听力损伤的影响。Da Costa等^[30]在2012年开展了一项临床试验，纳入30例平均年龄为19周的患儿，根据行为测听法及听性脑干反应比较脐血干细胞移植前后的听力数据，实验结果显示3例患者在移植后恢复正常听力，20例患者的感音神经性听力有所改善。此次试验客观地判断脐血对黏多糖病儿童听力损伤的治疗效果，结果显示脐血干细胞能够提高患儿的听力。

2.3.3 肌萎缩侧索硬化症 肌萎缩侧索硬化症是成人运动神经元病中最常见的形式，以进行性上、下运动神经元损害为主，目前病因尚不明确^[31]。梁豪文等^[32]探讨脐血间质干细胞来源神经干细胞对肌萎缩侧索硬化患者短期内功能独立性评分的影响，与治疗前比较，干细胞移植治疗后患者功能独立性评分提高，T淋巴细胞总数降低，差异有显著性意义。结果显示脐血间质干细胞来源神经干细胞移植治疗短期内通过一定的免疫调节作用可以改善肌萎缩侧索硬化症患者的临床症状和日常生活能力。但研究者同时也表示脐血源神经干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症可能存在局限性，例如准确靶向定位，使用脐血间质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症还是有比较明朗的前景。

2.3.4 其他神经系统疾病 由韩国和中国发起的用于评估脐血间充质干细胞治疗阿尔茨海默症患者的疗效及安全性临床试验正不断推进中^[33-34]；多项动物实验已证实脐血干细胞对帕金森病具有治疗作用^[35-37]；临床研究也在开展。吴立克等^[38]对30例帕金森病患者进行了脐血间充质干细胞移植，采用帕金森病统一评分量表对患者移植前后神经功能进行评定，结果显示，移植后3个月帕金森病统一评分量表分值均明显降低，患者震颤、强直、运动迟缓、姿势不稳等临床症状均得到明显改善，均未出现移植物抗宿主病。其他方面临床试验已经证实了脐血移植用于治疗儿童发育性语言障^[39]、脑积水的安全性，但其有效性还需其他试验进行验证。

对于脐血干细胞治疗神经系统的临床研究也在不断扩大，近日杜克大学医学中心取得了美国食品药品管理局的许可，于2017-10-31开始了一项扩大范围(Expanded Access)的临床研究，为更多神经系统疾病患者提供研究性脐血疗法。范围扩大后，将允许18岁以内患者使用兄弟姐妹的脐血参加临床研究^[40]。

2.4 治疗其他疾病

2.4.1 自闭症谱系障碍 自闭症谱系障碍包括一系列状况，其特征是某种程度的社会行为、沟通和语言能力受损，兴趣和活动范围狭窄并且刻板重复。据估计，全世界每160名儿童就有1名患自闭症障碍^[41]。目前针对自闭症谱系障碍的治疗手段仅能改善发病症状但无法根治。这种疾病常伴随免疫及神经调节异常，临床前模型显示脐血中含有的效应细胞可以通过旁分泌信号改变大脑链接并抑制炎症^[42-43]。脐血干细胞移植可能为自闭症谱系障碍患者提供一种全新的治疗手段。

国外研究者开展了一项Ⅰ期开放标签试验用于评估自体脐血治疗自闭症谱系障碍的安全性及可行性^[44]，试验纳入25例患有自闭症的幼儿，患儿中位年龄为4.6岁，剂量为(1-5)×10⁷/kg，外周静脉注射自体脐血，注射后12个月显示自体脐血输注耐受性良好，试验期间无严重不良反应事件发生。治疗前以及治疗后的第6周和第12周接受行为和功能测试评估，最终结果表明静脉输注自体脐血在治疗幼儿自闭症谱系障碍中是可行安全的，且耐受性良好。Lv等^[45]开展了一项非随机、单中心的Ⅰ/Ⅱ临床试验，评估脐血单核细胞及脐血间充质干细胞联用治疗儿童自闭症的安全性及有效性。将纳入的患者分为3组，分别为脐血单核细胞治疗组、脐血单核细胞/脐血间充质干细胞治疗组及康复治疗组，治疗的安全性通过不良反应事件评估，治疗的有效性通过儿童自闭症评定量表(the childhood autism rating scale，CARS)、临床疗效总评量表(clinical global impression scale，CGI)及异常行为评定量表(aberrant behavior checklist，ABC)进行评定，最终试验结果表明联合治疗组效果优于脐血单核细胞治疗组且在监测期内未发现与注射干细胞有关的安全问题。

2.4.2 肝脏疾病 造血功能和肝脏环境与肝脏的发育及肝病的产生具有密切联系。经实验证实，干细胞在体内外具有向肝系细胞分化的能力^[46-50]，通过移植具有分化增殖能力的干细胞，使其在体内分化成肝细胞，可以代偿部分肝功能，因此干细胞移植在肝脏疾病中的应用倍受重视。

Tang等^[51]研究了脐血移植对严重病毒性肝炎患者的治疗效果，150例患有严重病毒性肝炎患者分为成人血浆组、脐血组、血浆交换组、血浆交换与脐血合用组，检测所有患者治疗前后的肝功能、免疫功能，对其疗效进行评价，结果显示脐血组对严重病毒性肝炎具有良好的治疗效果，且与血浆交换合用更能提高患者的肝功能及免疫功能，未发生严重不良反应。

陈海鸥等^[52]观察了脐血干细胞移植治疗肝硬化的疗效，纳入失代偿期肝硬化患者34例，其中乙型或丙型肝炎肝硬化22例、乙型肝炎与酒精性混合性肝硬化3例、酒精性肝硬化4例、胆汁性肝硬化4例、肝豆状核变性所致肝硬化1例，所有患者术前均行肝功能及影像学等检查，无菌采集脐血并分离出干细胞，经肝动脉将干细胞悬液移植入肝脏，分别在移植后第1周以及1，3，6个月复查肝功能，观察实验室指标、临床症状及不良反应，结果表明脐血干细胞移植安全可行并且可以不同程度改善肝硬化患者临床症状、肝功能和凝血功能。

张丽欣等^[53]观察了脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床效果，研究纳入20例肝硬化失代偿期患者，采取介入和静脉输注途径移植脐血干细胞，移植后3个月观察血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、凝血酶原时间和血清蛋白水平变化，同时观察术后临床症状的改善情况及不良反应。结果表明脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化是一种较安全的治疗方法，可起到暂时性的肝脏支持作用。

2.4.3 溶酶体和过氧化物酶病 Martin等^[54]进行的一项Ⅱ期多中心研究，用于评估异体脐血治疗溶酶体和过氧化物酶病。纳入的69例患者分别患有黏多糖症、黏脂贮积症、肾上腺素脑白质营养不良症、异染性脑白质营养不良症及克拉伯症，各个患者接受相同的预治疗、移植物抗宿主预防治疗及支持疗法。通过评估移植的存活率、宿主反应及毒性反应确定脐血移植是否有效。结果显示移植后患者的1年存活率为72%，第42天中性粒细胞移植的累积发生率为78%，Ⅱ至Ⅳ级宿主反应发生率为36%，脐血移植有望成为治疗溶酶体和过氧化物酶病初期患者的一线疗法。Escolar等^[55]开展了一项临床研究，11例未表现症状的发病前新生儿及14例已表现出症状的克拉伯病患儿在骨髓抑制化疗后接受不相关捐赠者的脐血移植，纵向评估4个月至6年间的植入存活率、生存率及神经发育功能，脐血干细胞在发病前新生儿中的移植率和存活率均为100%，症状患儿的存活率分别为100%，43%，存活组表现出造血细胞的持久植入并恢复血液半乳糖脑苷酶水平，接受移植的发病前新生儿逐渐形成中央髓鞘且大部分表现出与年龄相符的认知功能、语言能力，脐血移植改变了发病前新生儿的发病进程。

参考文献

[1]Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, et al. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6(3):606-619.

[2]黄峻.中国心力衰竭流行病学特点和防治策略[J].中华心脏与心律电子杂志, 2015,3(2):81-82.

[3]陆梦晓,郑媛媛,刘洋,等.成体干细胞在治疗心力衰竭上的临床研究问题与前景[J].中国组织工程研究,2018,22(9):1463-1469.

[4]Brenner H, Bouvier AM, Foschi R, et al. Progress in colorectal cancer survival in Europe from the late 1980s to the early 21st century: the EUROCARE study. Int J Cancer. 2012;131(7): 1649-1658.

[5]Coleman MP, Forman D, Bryant H, et al. Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden, and the UK, 1995-2007 (the International Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer registry data. Lancet. 2011;377(9760): 127-138.

[6]Siegel R, DeSantis C, Virgo K, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62(4): 220-241.

[7]Bartolucci J, Verdugo FJ, González PL, et al. Safety and Efficacy of the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Patients With Heart Failure: A Phase 1/2 Randomized Controlled Trial (RIMECARD Trial [Randomized Clinical Trial of Intravenous Infusion Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Cardiopathy]). Circ Res. 2017;121(10):1192-1204.

[8]杨冰冰,张素荣.人脐血间充质干细胞移植治疗心力衰竭的临床疗效观察[J].中国现代医生,2016,54(3):20-23,27.

[9]李雅娇.人脐血间充质干细胞治疗急性心肌梗死的研究[J].中国民族民间医药,2013,22(11):106-107.

[10]张干深,宇传华,罗丽莎,等. 1990-2015年中国缺血性心脏病疾病负担趋势分析[J].中华预防医学杂志, 2017, 51(10):915-921.

[11]Ebert AD, Kodo K, Liang P, et al. Characterization of the molecular mechanisms underlying increased ischemic damage in the aldehyde dehydrogenase 2 genetic polymorphism using a human induced pluripotent stem cell model system. Sci Transl Med. 2014;6(255): 255ra130.

[12]Abdallah KO, Saleh RM, Al-Shawarby LA, et al. Detection of CD34/CXCR4+ stem cells in peripheral blood of patients following acute myocardial infarction. Egypt J Immunol. 2014;21(1):27-37.

[13]Luo XJ, Liu B, Ma QL, et al. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase, a potential drug target for protection of heart and brain from ischemia/ reperfusion injury. Curr Drug Targets. 2014;15(10):948-955.

[14]李卫东,王玉兵,陈丽,等. 脐血干细胞移植治疗缺血性心脏病的临床疗效及安全性分析[J].现代生物医学进展, 2015,15(24):4677-4679.

[15]IDF Diabetes Atlas Group. Update of mortality attributable to diabetes for the IDF Diabetes Atlas: Estimates for the year 2013. Diabetes Res Clin Pract. 2015;109(3):461-465.

[16]董彦会,王政和,杨忠平,等.中国儿童青少年糖尿病患病率Meta分析[J].中国学校卫生,2016,37(11):1676-1679.

[17]Abdi R, Fiorina P, Adra CN, et al. Immunomodulation by mesenchymal stem cells: a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes. Diabetes. 2008;57(7):1759-1767.

[18]Zhao Y, Lin B, Dingeldein M, et al. New type of human blood stem cell: a double-edged sword for the treatment of type 1 diabetes. Transl Res. 2010;155(5):211-216.

[19]Petrovsky N. Immunomodulation with microbial vaccines to prevent type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(3): 131-138.

[20]Haller MJ, Viener HL, Wasserfall C, et al. Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabetes. Exp Hematol. 2008;36(6): 710-715.

[21]Zhao Y, Jiang Z, Zhao T, et al. Reversal of type 1 diabetes via islet β cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells. BMC Med. 2012;10:3.

[22]Yang SH, Dou KF, Song WJ. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med. 2010;362(25):2425-2426

[23]Zhao Y, Jiang Z, Zhao T, et al. Targeting insulin resistance in type 2 diabetes via immune modulation of cord blood-derived multipotent stem cells (CB-SCs) in stem cell educator therapy: phase I/II clinical trial. BMC Med. 2013;11:160.

[24]Galieva LR, Mukhamedshina YO, Arkhipova SS, et al. Human Umbilical Cord Blood Cell Transplantation in Neuroregenerative Strategies. Front Pharmacol. 2017;8:628.

[25]Kancherla V, Amendah DD, Grosse SD, et al. Medical expenditures attributable to cerebral palsy and intellectual disability among Medicaid-enrolled children. Res Dev Disabil. 2012;33(3):832-840.

[26]Sun J, Mikati M, Troy JD, et al. Adequately Dosed Autologous Cord Blood Infusion is Associated with Motor Improvement in Children with Cerebral Palsy. Biology of Blood & Marrow Transplantation. 2016; 22(3):S61-S62.

[27]Jensen A, Hamelmann E. First autologous cell therapy of cerebral palsy caused by hypoxic-ischemic brain damage in a child after cardiac arrest-individual treatment with cord blood. Case Rep Transplant. 2013;2013:951827.

[28]Lee YH, Choi KV, Moon JH, et al. Safety and feasibility of countering neurological impairment by intravenous administration of autologous cord blood in cerebral palsy. J Transl Med. 2012;10:58.

[29]Revoltella RP, Papini S, Rosellini A, et al. Cochlear repair by transplantation of human cord blood CD133+ cells to nod-scid mice made deaf with kanamycin and noise. Cell Transplant. 2008; 17(6):665-678.

[30]Da Costa V, O'Grady G, Jackson L, et al. Improvements in sensorineural hearing loss after cord blood transplant in patients with mucopolysaccharidosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2012;138(11):1071-1076.

[31]吕传真,蒋雨平.肌萎缩侧索硬化的诊断标准(草案)[J].中华神经科杂志,2001,34(3):190.

[32]梁豪文,杨佳勇,杨万章,等. 脐血源神经干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症[J].中西医结合心脑血管病杂志,2007, 5(6):493-495.

[33]The Safety and The Efficacy Evaluation of NEUROSTEM®-AD in Patients With Alzheimer's Disease. https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01297218?cond=NCT01297218&rank=1

[34]Safety and Efficiency of Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells(UC-MSC) in Patients With Alzheimer's Disease (SEMAD). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01547689?cond=NCT01547689&rank=1

[35]樊志刚,刘芳.脐血干细胞移植对帕金森病大鼠旋转行为的影响[J].中国组织工程研究,2012,16(14):2567-2570.

[36]Ende N, Chen RF. Effect of human umbilical cord blood on mice with Parkinson disease[C]//ASCP/CAP Fall National Meeting. 2002:629.

[37]Ende N, Chen R. Parkinson's disease mice and human umbilical cord blood. J Med. 2002;33(1-4):173-180.

[38]吴立克,王晓娟,褚赛纯,等. 脐血间充质干细胞移植治疗帕金森病30例[J].中国组织工程研究, 2009, 13(40):7951-7954.

[39]McLaughlin CA, Fitzgerald RA, Allison J, et al. Treatment of Childhood Apraxia with Autologous Cord Blood Infusions. 2017;23(3): S174.

[40]Expanded Access Protocol: Umbilical Cord Blood Infusions for Children With Brain Injuries. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03327467?cond=Expanded+Access+Protocol%3A+Umbilical+Cord+Blood+Infusions+for+Children+With+Brain+Injuries&rank=1

[41]泛自闭症障碍. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ autism-spectrum-disorders/zh/

[42]Bachstetter AD, Pabon MM, Cole MJ, et al. Peripheral injection of human umbilical cord blood stimulates neurogenesis in the aged rat brain. BMC Neurosci. 2008;9:22.

[43]Shahaduzzaman M, Golden JE, Green S, et al. A single administration of human umbilical cord blood T cells produces long-lasting effects in the aging hippocampus. Age (Dordr). 2013; 35(6):2071-2087.

[44]Dawson G, Sun JM, Davlantis KS, et al. Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial. Stem Cells Transl Med. 2017;6(5):1332-1339.

[45]Lv YT, Zhang Y, Liu M, et al. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J Transl Med. 2013;11:196.

[46]Sell S. Heterogeneity and plasticity of hepatocyte lineage cells. Hepatology. 2001;33(3):738-750.

[47]Theise ND, Krause DS. Bone marrow to liver: the blood of Prometheus. Semin Cell Dev Biol. 2002;13(6):411-417.

[48]Grompe M. Mouse liver goes human: a new tool in experimental hepatology. Hepatology. 2001;33(4):1005-1006.

[49]Austin TW, Lagasse E. Hepatic regeneration from hematopoietic stem cells. Mech Dev. 2003;120(1):131-135.

[50]Alison MR, Poulsom R, Jeffery R, et al. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells. Nature. 2000;406(6793):257.

[51]Tang XP, Yang X, Tan H, et al. Clinical and experimental study on therapeutic effect of umbilical cord blood transplantation on severe viral hepatitis. World J Gastroenterol. 2003;9(9): 1999-2003.

[52]陈海鸥,胡小宣,刘洪娟,等. 脐血干细胞移植治疗肝硬化的疗效观察[J].肝脏,2010,15(2):81-83.

[53]张丽欣,邢利和,张丽丽,等.脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床效果研究[J].中国全科医学,2010,13(24):2680-2682.

[54]Martin PL, Carter SL, Kernan NA, et al. Results of the cord blood transplantation study (COBLT): outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with lysosomal and peroxisomal storage diseases. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(2):184-194.

[55]Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, et al. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe's disease. N Engl J Med. 2005;352(20):2069-2081.

[56]van Rood JJ, Stevens CE, Smits J, et al. Reexposure of cord blood to noninherited maternal HLA antigens improves transplant outcome in hematological malignancies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(47): 19952-19957.

[57]Jiao F, Wang J, Dong ZL, et al. Human mesenchymal stem cells derived from limb bud can differentiate into all three embryonic germ layers lineages. Cell Reprogram. 2012;14(4):324-333.

[58]Timmers L, Lim SK, Arslan F, et al. Reduction of myocardial infarct size by human mesenchymal stem cell conditioned medium. Stem Cell Res. 2007;1(2):129-137.

[59]Perin EC, Geng YJ, Willerson JT. Adult stem cell therapy in perspective. Circulation. 2003;107(7):935-938.

[60]Betul Oran, Elizabeth Shpall, 田洁,等.脐带血移植:走向成熟的技术[C]//美国血液年会.2013.

[61]Expansion of Umbilical Cord Blood Using a Unique Bio-system. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01061879?cond=cord+blood&draw=2&rank=43

[62]李杰平,孔佩艳,曾东风,等.双份脐血移植现状[C]//全国实验血液学会议. 2011.

[63]Aljitawi OS, Paul S, Ganguly A, et al. Erythropoietin modulation is associated with improved homing and engraftment after umbilical cord blood transplantation. Blood. 2016;128(25):3000-3010.

[64]Liu H, Rich ES, Godley L, et al. Reduced-intensity conditioning with combined haploidentical and cord blood transplantation results in rapid engraftment, low GVHD, and durable remissions. Blood. 2011;118(24): 6438-6445.

引言

材料方法

讨论

人类脐血是婴儿出生后残留在脐带及胎盘内的血液，脐血中含有多种类型的干细胞^[56-57]，这些干细胞具有多向分化潜能。与胚胎干细胞、骨髓干细胞相比，脐血干细胞具有对捐助者风险低、无伦理问题、抗宿主病风险低及快速可用性等独特性质，也预示着脐血干细胞具有更广阔的应用前景，为再生医学提供了另一种来源，见表1^[58-59]。自1989年第1例脐血干细胞移植救治了1名范可尼贫血症患儿后，脐血干细胞已成为血液系统疾病造血干细胞的替代来源^[60]，截止2017年，中国脐血应用已超7 000例。随着对脐血干细胞研究的深入，脐血干细胞的临床应用已不再局限于血液学疾病。目前脐血干细胞治疗非血液系统疾病的临床研究已取得良好的成果，但是用于临床治疗仍需解决几个问题。

3.1 脐血体外扩增 与骨髓来源的移植细胞及外周血来源的移植细胞相比，脐血来源的移植细胞剂量数在一定程度上限制了脐血干细胞移植的应用，为此，有研究人员提出了构造一个模拟骨髓干细胞微环境的三维微环境^[61]，其中包括成骨细胞和基质细胞的支持细胞，用以帮助支持脐血干细胞的生长和增殖。在理论上，这将促进脐血干细胞的体外扩增能力。此外将2份或多份脐血混合移植，以满足成人移植所需的细胞数量已成为目前研究的新热点。2份或多份脐血混合移植具有提高植入并减低治疗相关病死率、较单份脐血移植有更低的复发率、抗宿主病发生率无增加而移植物抗白血病效应增强等优点^[62]。

3.2 脐血的归巢缺陷 改善脐血干细胞的归巢同样能够提高移植的成功率，Aljitawi等^[63]发现红细胞生长素及其受体信号会通过阻断骨髓归巢从而降低脐血CD34⁺造血干/祖细胞的移植成活率并促进红细胞分化，高压氧治疗能够降低红细胞生长素表达来促进归巢。

3.3 与其他干细胞或药物的共移植 多种干细胞联合治疗可能更有优势，因为不同细胞的作用可以相互补充或协同；Liu等^[64]采用脐血干细胞移植联合纯化的单倍体CD34⁺细胞共同移植，移植后早期单倍体干细胞植入，经过一段时间脐血和第三方细胞混合嵌合，最终大部分患者移植后100 d内获得脐血的完全嵌合。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

脐血干细胞移植治疗非血液学疾病的临床研究进展

Clinical progress in the treatment of non-hematopoietic diseases by human umbilical cord blood cell transplantation

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[1]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[2]	中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会心脏重症脑保护学组, 中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会神经重症护理与康复学组. 成人心脏外科术后脑损伤诊治的中国专家共识[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(32): 5203-5212.
[3]	张旭晗, 王丽, 汤宝林, 皖湘, 姚雯, 宋闿迪, 孙自敏. 预处理不含抗胸腺细胞球蛋白非血缘脐血移植治疗急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病306例随访评价[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(31): 4986-4993.
[4]	高坤莉, 邢宏运, 卞铁荣, 韩丽英. 人脐血间充质干细胞移植修复骨髓造血损伤[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(25): 3966-3972.
[5]	吴慧婷, 崔田田, 欧阳厚淦, 欧阳彦楚, 易岚, 陈楚. 不同疗程热敏灸干预骨质疏松症模型大鼠穴位周围结缔组织及脊髓的形态学变化[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(20): 3135-3139.
[6]	陈艳林, 胡斐, 徐盛嘉. 训练学参数与自主神经系统的适应[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(2): 312-319.
[7]	余恒, 周涛. 人脐血间充质干细胞移植脑梗死大鼠神经功能的恢复及脑组织端粒酶反转录酶表达[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(19): 2972-2977.
[8]	高振橙, 刘欣. 间充质干细胞外泌体在神经系统疾病修复过程中的作用与应用[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(19): 3048-3054.
[9]	张馨予，王珠慧，徐竹青，郑建金. 脐血间充质干细胞在舌鳞癌治疗中的相关研究与效应[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(33): 5392-5395.
[10]	陈柄全，彭漪，肖轶，彭智勇，赵吉玲，余国龙. 人脐血间充质干细胞对小鼠骨髓巨噬细胞M2亚型的转化作用[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(25): 3987-3992.
[11]	王晓宁，陈颖，朱化超，张梅，贺鹏程. 脐血间充质干细胞对半相合造血干细胞移植预处理后急性药物性肝损害的保护作用[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(17): 2690-2695.
[12]	周玉，莫国梁，赵婧，方平. 人脐血间充质干细胞移植对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的神经保护[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(13): 2035-2041.
[13]	韩小改，李建斌，单泓，别立莉，王娇杰，刘英，戚正. 两种状态脐血间充质干细胞移植对脑梗死大鼠神经功能恢复的对比研究[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(9): 1395-1401.
[14]	杨子逸，林剑浩，邢丹，王斌，侯云飞. 人脐带间充质干细胞治疗膝关节骨性关节炎的临床试验方案[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(9): 1407-1412.
[15]	杨磊，高磊，王雷，左有为，刘燕玲，王江宁. 体外循环系统下加压灌注改善模型猪下肢血运[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(4): 553-557.