Chinese Journal of Tissue Engineering Research ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (30): 4895-4899.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.30.022
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Ma Xin-fang, Zhang Jing-ying
Revised:
2014-06-10
Online:
2014-07-16
Published:
2014-08-08
Contact:
Zhang Jing-ying, Lecturer, Medical School of Dalian University, Dalian 116622, Liaoning Province, China
About author:
Ma Xin-fang, Medical School of Dalian University, Dalian 116622, Liaoning Province, China
Supported by:
the China Postdoctoral Science Foundation, No. 2014M551097; the Fund of Liaoning Education Bureau, No. 2013481; the Doctoral Initial Fund of Liaoning Province, No. 20141198; the Science and Technology Plan of Dalian City, No. 2013E11SF057
CLC Number:
Ma Xin-fang, Zhang Jing-ying. Development of bone tissue engineering scaffold materials[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(30): 4895-4899.
2.1 人工合成材料 2.1.1 无机材料 应用于骨组织工程的无机材料有生物陶瓷(氧化铝陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙),多孔金属(不锈钢、钴基合金、记忆合金),钛及钛合金,磷酸钙水泥,其中以羟基磷灰石和磷酸三钙的研究较多。羟基磷灰石材料的优点是生物相容性好[7],可与人体自然骨形成牢固的化学键合,有一定生物力学强度;缺点主要为降解性较差、塑形困难,不利于新生骨的改建,同时其材料孔的相互连通程度及连通大小对骨传导性能有较大影响[8]。磷酸三钙材料的优点是生物相容性高,但缺点是体内降解过快[9]。林柳兰等[10]采用冷冻干燥技术制备的β-磷酸三钙骨支架具有较高的纯度、高孔隙率、孔隙结构均匀、连通性好,但支架的结构受浆料浓度与预冻温度影响,调整浆料浓度和预冻温度可以制备多孔结构完整性好和连通性好的β-磷酸三钙骨支架。 2.1.2 有机材料 应用于骨组织工程的有机高分子材料有聚丁酸、聚偶磷氮、聚酸酐、聚乙二醇、聚尿烷、聚乳酸,聚羟基乙酸及其共聚物,其中以聚乳酸、聚羟基乙酸及聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物的研究最为广泛。这类材料的优点是:易塑形,可降解性和细胞相容性好,材料的吸收率可以控制;缺点是亲水性不足,细胞吸附能力弱,降解产物对微环境有影响,机械强度不足[11]。 2.1.3 纳米材料 纳米材料是从原子水平制备的支架材料,其最大的特点是具有高比表面积和孔隙率,有利于细胞接种、迁移和增殖。纳米纤维材料仿生化的微环境能影响细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用,调节细胞的生物学行为。纳米材料安全性能的科学评价将是其应用于临床所面临的挑战[12]。 2.2 天然衍生材料 天然衍生材料一般无毒、抗原性弱,亲水性、生物相容性及细胞亲和性好且其降解产物氨基酸可被完全吸收,但其缺点是强度较差,降解时间不能精确计算,力学和加工性能不好,质量重复性差[13]。 2.2.1 天然骨 天然骨的来源有同种异体或异种动物骨。主要利用天然骨的无机或有机成分形成的天然网状孔隙系统结构为支架,其优点是利于成骨细胞黏附、增殖及发挥成骨作用;但是免疫原性和力学性能等有待研究[2]。 2.2.2 天然有机高分子材料 天然有机高分子材料包括胶原、纤维蛋白、几丁质、藻酸盐、壳聚糖。基于胶原和壳聚糖的显著优点,这两种材料在复合支架材料中的研究较为广泛。胶原材料具有良好的生物相容性,适于细胞生长的孔径,可塑性好,抗原性较弱等优点,且来源广,取材方便;但是存在力学强度低、含水情况下很难塑形,性能不稳定,易被胶原酶溶解,降解速度难以控制的缺点。壳聚糖材料具有良好的生物相容性、可控的降解性、无毒副作用、缓释剂作用、抑制炎症的优点[14];但存在力学性能差,难以应用于承重部位骨缺损的缺点。以胶原为例,由于机械强度不足,降解速率过快,明显限制了它的应 用[15]。纤维蛋白、藻酸盐、壳聚糖作为支架材料也存在类似胶原的缺点,临床使用受到一定限制。 2.2.3 天然无机材料 珊瑚材料的优点是具有多孔性和高孔隙率及良好的生物降解性,另外有一定的机械强度和可塑性,来源丰富。但缺点是降解速度较慢,限制其在骨组织工程中的应用。珊瑚骨(海珊瑚及珊瑚羟基磷灰石)的主要成分是碳酸钙,其优点是骨传导作用较好,在高孔隙率时仍保持机械强度高的特点,但缺点是力学性能较差、无骨诱导作用、不易加工。 2.2.4 微波烧结墨鱼骨 微波烧结墨鱼骨是通过高温热处理获得的多孔纯骨矿材料,可突破异种骨移植的限制;近年来有学者探讨微波烧结墨鱼骨作为骨组织工程支架材料的可行性。李亚屏等[16]试图用微波烧结的方法去除全部有机质以消除墨鱼骨抗原及可能携带的微生物,保留其高孔隙率的骨盐支架作为骨组织工程支架材料及骨移植替代材料[17-19]。结果表明,烧结墨鱼骨有良好生物相容性,有利于人骨髓间充质干细胞的黏附生长,并在一定程度上促进干细胞的成骨分化,具备作为骨组织工程支架材料及骨移植替代材料的一些重要特性[16]。在后续的研究中,李亚屏等[16]通过动物实验对墨鱼骨在动物体内的组织相容性、降解特性和骨生物活性等进行了深入研究,以探讨烧结墨鱼骨作为骨组织工程支架及骨移植替代材料的可行性。结果发现微波烧结后墨鱼骨的有机质可被完全碳化,骨盐成分及适合发挥成骨效能的三维微孔结构得以保存,体外细胞培养无毒性,人骨髓间充质干细胞可在其表面细胞黏附生长,其浸提液可显著促进干细胞的成骨分化,表明微波烧结的墨鱼骨具有作为骨组织工程支架的一些重要特性如无细胞毒性、良好的生物相容性、良好的表面活性及适合发挥成骨效能的多孔骨盐结构等;利用微波技术可完全碳化墨鱼骨有机质,灭活抗原性及灭菌可同时进行,因此,微波烧结的墨鱼骨具有作为骨组织工程支架的潜在可能性。 2.3 新型复合支架材料 各种支架材料种类繁多,各有优势,一直以来研究者对于单一支架材料的研究从未停止,但由于各种单一支架材料在不同方面均有着缺陷,限制了其临床应用。因此,研究者们开始尝试将两种或两种以上的单一材料按照不同的比例混合,运用特殊实验方法制备复合支架材料,以规避单一材料的缺点,充分发挥复合材料中每一种材料的优势,达到取长补短,优劣互补的效果。近年来,对于复合支架材料的研究的确取得许多成果。 2.3.1 羟基辛酸共聚体 由微生物合成的天然高分子聚酯材料多聚羟基烷酸能够作为组织工程支架进行组织修复,多聚羟基烷酸的新产品羟基丁酸与羟基辛酸共聚体具有良好的细胞相容性和生物可降解性,有望成为一种新型的骨组织工程支架材料。郭羽等[20]采用粒子滤出/冷冻干燥复合法制备了羟基丁酸与羟基辛酸共聚体多孔支架,结果表明,羟基丁酸与羟基辛酸共聚体多孔支架孔隙分布均匀,连通性好,孔隙率为50%-90%时,抗压强度在 1.7-6.2 MPa之间,12周体外降解率约为20%,与其复合培养的小鼠成骨样细胞MC3T 3-E1黏附率高,生长状态良好[20]。羟基丁酸与羟基辛酸共聚体支架孔隙分布均匀且相互连通,无致孔剂残留,孔隙率和孔径大小均可以控制,证明羟基丁酸与羟基辛酸共聚体具有良好的理化性能和细胞相容性。García-García等[21]使用3种不同的聚羟基烷酸和聚(3-羟基丁酸酯)共聚物,并采用两种不同的填料(生物活性玻璃、硫酸钙二水合物)制作复合材料,研究新型复合材料的制备和表征,并评估特定填料组合对复合材料物理性能和薄膜的生物活性的的影响。通过扫描电子显微镜观察到颗粒在聚合物基质中的分布与机械性能直接相关。随着复合物亲水性的增加,生物活性随之增强,进一步的研究可以从颗粒分布及复合物亲水性方面改良复合材料亲水性。 2.3.2 纳米羟基磷灰石与胶原复合的骨组织工程支架材料 羟基磷灰石和胶原由于具有良好的生物相容性和可降解性,成为支架材料研究应用中重要的天然材料,但各自有缺点而限制临床进一步的应用,若利用特殊的实验方法按照一定比例将两种材料结合为复合材料,则有可能优化该两种材料的生物性能。Yang等[22]将纳米级的羟基磷灰石、胶原蛋白和磷酸丝氨酸进行复合,发现纳米级的羟基磷灰石-胶原蛋白-磷酸丝氨酸支架材料具有良好促进骨修复作用和良好的生物相容性,是性能优良的组织工程支架材料。Kikuchi[23]已经成功地使用控制pH值和温度同时进行滴定法合成羟基磷灰石/胶原复合材料,羟基磷灰石/胶原骨样纳米复合材料完全纳入骨重建过程中并能被新骨替代。研究细胞在该复合材料上的培养发现,成骨样MG63细胞在该材料上培养呈碱性磷酸酶的上调水平比MG63细胞在聚苯乙烯组织培养中高3倍。结果表明,羟基磷灰石/胶原复合材料是用于骨组织工程及作为骨填充物的很好选择。在作为骨填充物的临床试验中,羟基磷灰石/胶原海绵比多孔β-磷酸三钙更具前景。羟基磷灰石/胶原海绵已被日本政府批准将被用于急需骨填充物的患者。然而,作为临床应用的细胞载体材料,还需在不同的解剖部位以较长时期来确定其对骨缺损的修复功能。 2.3.3 壳聚糖-脱细胞真皮三维材料 Kumar等[24]用壳聚糖基质与适量的透辉石颗粒合成支架材料,并通过扫描电子显微镜、能谱定量分析、X射线衍射、红外光谱评价其理化性质。透辉石颗粒的加入减弱了壳聚糖的水潴留能力,但是未改变其降解性能。在壳聚糖/透辉石支架材料中,透辉石粒子对蛋白质吸附表现出良好的亲和力,这种材料与人类成骨细胞 MG-63间有相容性,并且细胞能够高度增殖和扩展。体内大鼠模型实验表明,壳聚糖/透辉石支架有生物相容性,且由于胶原的沉积具有使细胞聚集的特性,因此,壳聚糖/透辉颗粒支架具有应用于骨组织工程的潜力。将壳聚糖与其他材料复合,可以克服壳聚糖单一材料的缺陷。张燕等[25]通过冷冻干燥制备壳聚糖-脱细胞真皮三维支架材料,表明壳聚糖-脱细胞真皮材料具有连通的多孔结构,孔隙率为92.8%,孔径较均匀,密度为97.96 g/L,吸水率为(2169±100)%。MC3T3-El成骨前体细胞易在壳聚糖-脱细胞真皮三维支架材料上黏附、增殖,表明该支架材料具有良好的细胞相容性,对细胞有很好的亲和性,能促进细胞黏附、生长、增殖和分化。壳聚糖-脱细胞真皮支架材料在组织工程中是一种很好的生物相容性材料,满足组织工程新型支架材料的基本要 求[26]。 2.3.4 羟基磷灰石/聚乳酸骨组织工程支架材料 乌贼骨可以作为羟基磷灰石天然生物材料的来源。Kim等[27]将多孔聚己内酯支架材料与乌贼骨-羟基磷灰石粉末结合,用溶剂浇铸和颗粒沥滤法制作复合支架材料。扫描电子显微镜的平均孔隙尺寸和孔隙度分析表明,聚己内酯/乌贼骨-羟基磷灰石支架材料的平均孔尺寸200-300 μm,孔隙率达85%,增加乌贼骨-羟基磷灰石粉末后材料抗压模量增加。体外测试表明聚己内酯/乌贼骨-羟基磷灰石支架材料可以改善细胞增殖、存活及黏附能力和MG-63细胞的成骨细胞分化率。手术植入兔颅顶的骨缺陷发现与体外实验结果一致,聚己内酯/乌贼骨-羟基磷灰石支架材料的植入促进新骨形成的结果显著优于只植入聚己内酯材料。这些发现表明,聚己内酯/乌贼骨-羟基磷灰石复合支架用于骨组织工程有巨大的潜力。羟基磷灰石/壳聚糖/聚乳酸三元纳米复合支架材料具有良好的生物相容性、优良的机械性能、有效的表面活性与降解速率可调控性[28]。吕洪磊等[29]采用原位生成法和溶液共混法将羟基磷灰石、壳聚糖、聚乳酸三者复合形成兼具三者优势的三元纳米复合支架材料,该材料是一个具有较好孔隙率、良好亲水性和较高力学抗压性能的三维立体网状结构的固态多聚体。对于这种三元纳米复合支架材料,需进一步摸索出降解速率可调控的最佳材料比例,进一步的动物实验及植入机体或动物体后血管化的情况等是今后需要继续研究解决的问题。朱凌云等[30]制备出纳米羟基磷灰石/聚磷酸钙纤维/左旋聚乳酸骨组织工程支架复合材料。实验结果表明:纳米羟基磷灰石/聚磷酸钙纤维/左旋聚乳酸支架复合材料在降解过程中具有三维、连通、微孔网状结构,并具有良好的降解性能和生物相容性。纳米羟基磷灰石/聚磷酸钙纤维/左旋聚乳酸组织工程支架复合材料的降解速率以及在降解过程中支架材料的强度和刚度衰减速率可以调整,而且降解过程中降解液的pH值基本保持中性,所以降解性能比较良好。因此,纳米羟基磷灰石/聚磷酸钙纤维/左旋聚乳酸有望成为比较理想的骨组织工程支架复合材料。"
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