Precision medicine of osteonecrosis of the femoral head: concepts and patterns

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0129

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, precision medicine has become a hot topic in the medical field. The application of precision medicine to osteonecrosis of the femoral head is wider than before.

OBJECTIVE: To summarize the current status and progress of precision medicine to osteonecrosis of the femoral head.

METHODS: A computer-based search of PubMed and CNKI databases was performed for literatures about application and prospect of precision medicine for osteonecrosis of the femoral head in and outside China published within the past 10 years using the keywords of “precision medicine, osteonecrosis of the femoral head, three dimensional (3D) printing, computer assisted navigation, minimal invasive, gene” in English and Chinese.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) In the study on the prevention and treatment of osteonecrosis of the femoral head, 3D printing technology, computer assisted navigation technology, precision minimally invasive orthopedic technology, research and treatment of gene are four effective ways to achieve precise and personalized healthcare. (2) The appearance of precision medicine, a novel medicinal model, enriches the treatment of osteonecrosis of the femoral head and enhances the curative efficacy of the disease. It brings the new dawn to the patient and provides some new clues for medical workers and researchers engaged in the clinical and basic researches of osteonecrosis of the femoral head.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Surgical Procedures, Minimally Invasive, Osteonecrosis of the femoral head, Review, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Zhou Ming-wang, Deng Chang, Li Sheng-hua, Fu Zhi-bin. Precision medicine of osteonecrosis of the femoral head: concepts and patterns[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(7): 1133-1139.

Figures/Tables 2

2.1 精准医疗概述精准医疗是以个体化医疗为基础，对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式[6]。2015年1月美国总统奥巴马率先宣布启动“精准医疗计划(Precision Medicine Initiative，PMI)”，由此拉开了各国推行精准医疗计划的序幕，国内也于2015年提出了初步投资约600亿的中国版精准医疗计划。精准医疗的出现并非偶然，过去的几十年里，完成了被誉为生命科学的“登月计划”——人类基因组计划(Human Genome Project，HGP)的测序工作，基因的面纱已经被揭开；随着生物医学技术的高速发展和大数据分析工具的出现，再加上当今医疗资源分配的不合理及较严重的医疗资源浪费现象，因此如何将研究结果应用于疾病的治疗以期提高治疗效果已经成为了当今医务工作者执着追求的目标，于是精准医疗这一概念应运而生。 2.2 精准医疗在股骨头坏死中的应用对于精准医疗，各国虽有不同的定义，但其核心关键词都在于“个性化医疗(Priorities for Personalized Medicine)”，也应结合国内实际情况，建立适应中国国情的精准医疗医学模式。作者认为精准医疗在股骨头坏死中应用是通过使结构更精细、使定位更准确这两种手段，以达到个性化更突出、疗效更明显的目的。在股骨头坏死的防治研究中，3D打印技术、计算机辅助导航技术、精准微创骨科技术、基因研究及治疗等技术正是实现精准化、个性化医疗的有效手段。 2.2.1 计算机辅助导航技术和3D打印技术随着科学技术的快速发展，医学图像的处理与分析技术不断革新，计算机辅助导航技术和3D打印技术日渐成熟，逐渐被应用于医疗领域。计算机辅助导航技术是利用现代数字影像技术所得到的患者术前影像数据，通过计算机分析处理，进行三维重建以模拟手术操作，同时结合空间定位导航系统，实现术中实时三维可视定位，从而进行手术导航的新兴技术。近年来人工全髋关节置换术的日益增多，人工全髋关节置换从手术技术到假体设计均获得极大改善和提高，医患双方对髋关节假体安装的要求也越来越高，可以说其已经成为评价医者手术质量及患者术后恢复情况的关键。传统的人工全髋关节置换术后常因假体置入位置不当及下肢力线有偏差等导致髋关节出现疼痛和假体松动等情况，对患者术后生活质量造成了严重困扰。计算机辅助导航技术乃是利用计算机和软件对患者髋关节的位置、植入物大小、置入方向及位置的设计做实时而客观的指导，最终提高手术质量及患者满意度的新技术。有学者认为当全髋关节置换术中髋臼杯置入后前倾角为5°-25°、外展角为30°-50°范围时术后脱位发生的概率最低，即所谓的安全区域，髋臼假体能精确放置于“安全区域”对于稳定人工髋关节尤为重要，超出此范围会增加发生脱位的风险[7]。Liu等[8]进行了一项荟萃分析以评估计算机导航下全髋关节置换术中髋臼置入与徒手置入精度，结果显示计算机辅助导航下髋臼杯的放置较徒手技术准确率更好，尤其对前倾角的调整更有优势，Sugano[9]和Iwana等[10]的研究也得到了较为一致的结果。对晚期股骨头坏死患者行人工全髋关节置换术时，术中股骨偏心距的重建和肢体长度的判断将直接影响疾病的预后，传统手术存在术中评估困难的问题，基于此，Ulivi团队[11]在计算机辅助导航下行全髋人工关节置换术，对不同患者进行了分析，并纠正了由于个体化差异带来的解剖位置的差异，结果令人满意。也有研究者通过计算机软件建立三维有限元磨损模型进行分析，了解磨损机制并预测磨损进程，为后续的治疗提供帮助[12]。计算机辅助导航技术作为一种最前沿的新兴技术，因其具有精确性、安全性、低辐射等优点而逐渐应用于临床实践中，但由于其仍处于探索阶段，在临床应用中还存在一些问题，如若术中组织结构发生移位，影像会出现漂移从而出现定位误差，降低了手术精确度及安全性；同时操作繁琐、学习曲线长、设备昂贵等缺点也是其局限之所在(表1)。这些不足限制了该技术在国内的应用，不过，相信随着精准医疗模式的推广及技术的不断革新，计算机辅助导航技术将会日趋完善，其应用范围也将不断拓展。 3D 打印技术，又称“增材制造技术”，属快速制造技术的一种，是一种以数字模型数据为基础，运用可粘合材料，通过逐层打印的方式来制造3D实物的快速成型技术[13]，是实现精准化、个体化治疗的有效手段。"

传统的手术前医生主要根据患者的影像学检查资料了解相应信息，后依据自身经验于大脑中构造三维印象，术中股骨头坏死病灶清除主要依靠医者经验，存在病灶定位不准确、清除不彻底或正常骨组织清除过多及穿透股骨头软骨面等风险。3D打印技术将数字化影像资料转变成三维实体，还原了真实的解剖结构，弥补了传统手术的不足，不仅为医生提供了立体的观察体验，而且通过基于计算机辅助设计的数字化手术模拟与基于3D模型的实操手术演练，还能辅助医师预评估个性化手术方案的可行性与安全性[14]。目前国内外有关3D打印技术在股骨头坏死中应用的相关文献报道较少，但已有其应用与髋关节置换与翻修术中的相关文献报道。Sciberras等[15]利用该技术为患者进行复杂髋关节翻修术，他们通过3D打印技术构建了患者的骨盆模型，并进行术前练习，手术质量令人满意。Won团队将该技术运用于髋关节畸形患者全髋关节置换术中，他们对21例患者行人工全髋关节置换术后进行影像学检查，结果表明所有患者假体置入均精确[16]。除了用于指导制定个性化的手术方案外，该技术还能应用于辅助导板和个性化内植物的设计及制备。曾荣东等[17]为5例股骨头坏死患者进行髋关节置换术时应用了运用3D打印技术依据患者髋臼解剖形态制作的个性化导航模板，所有患者经随访术后髋臼假体的前倾角及外展角与髋臼前倾角及外展角吻合性较好，他们认为3D打印的导航模板在术中应用可避免因主、客观因素造成的误差，准确确定个性化的髋关节旋转中心、前倾角和外展角，简化术中操作，减少手术时间及手术风险。余开富团队在用带血管蒂髂骨瓣移植治疗股骨头坏死术中采用3D打印导航模板，定位更精确、坏死灶及周围硬化骨清除更彻底，早期疗效获得肯定[18]。有学者研究发现，3D打印技术打印出的股骨支架能促进骨和血管的生成，同时运用3D打印技术为患者研制的个体化人工髋关节也开始应用于临床[19-20]。此外，3D技术还被应用于股骨头坏死的早期诊断及股骨头坏死塌陷的预测[21-22]。不可否认的是，3D打印技术具有精度高、生产定制时间短、个性化定制程度高等优点，但仍受到费用高、材料受限等因素的困扰，有学者提出增加材料的力学性能以更好地适应临床需求的构想[23]，亦有研究者进行了骨组织及细胞3D打印的实验[24-26]，并取得初步成功。目前这些实验研究尚处起步期，设备、细胞及技术上的问题还有待深入探讨，相信不断发展突破的新技术将扩大其在未来骨科中的应用范围，其应用前景也将更广阔。 2.2.2 精准微创骨科技术精准微创骨科是指通过运用计算机技术为患者制定个性化手术方案，以最小的侵袭和最小的生理干扰达到最佳疗效的一种新技术，具有手术切口小、组织损伤少、精确率高、疗效肯定、术后恢复时间短等特点[27-28]。股骨头坏死后髓内压增高，髓芯减压术常被用于股骨头坏死Ⅰ期、Ⅱ期早期的治疗。通过髓芯减压，使骨内高压下降，解除骨内静脉郁滞，增加股骨头内血管生长，促进坏死区的爬行替代，迅速缓解患者疼痛，同时诱发患者损伤再修复机制。髓芯减压术在受到多数医者认可的同时也存在侧卧位透视受阻、难以清晰观察患处并精确操作等问题。随着关节镜技术的发展，术者能在关节镜引导下较精确地行髓芯减压术，提高了该术式的疗效。德国学者Ellenrieder等[29]在关节镜引导下行髓芯减压术经平均近3年的随访，超过80%的患者获得满意疗效。吴涛等[30]探讨了介入治疗对股骨头坏死的价值，他们用动脉灌注酸性成纤维细胞生长因子治疗兔股骨头缺血性坏死模型，结果显示该法可促进股骨头区侧支循环建立，加速液氮冷冻兔股骨头坏死模型的修复(图1)。闫瑞强[31]团队通过研究发现股动脉介入灌注药物治疗对早期股骨头坏死的患者，损伤较小，且疗效显著，对早期股骨头坏死患者的髋关节功能恢复有着较好的帮助作用，值得临床进行推广并应用。刘鹤鸣等[32]也进行了相似研究，认为介入结合中药治疗早期股骨头坏死可以明显改善患者的髋关节功能，减轻患者疼痛，改善股骨头的血液循环，提高临床治疗效果。有研究表明，体外冲击波能促进骨髓间充质干细胞增殖并诱导其转化为成骨细胞，能有效减轻患者疼痛、改善髋关节功能，具有安全、无创、经济、技术要求相对较低等特点, 是一种新颖的无创治疗方案[33-35]。邢更彦等[36]将关节镜技术与体外冲击波技术进行了结合，利用关节镜精准、安全的优点采用关节镜下精确钻孔减压联合不同体位个性化体外冲击波治疗方案治疗百余例股骨头坏死患者，疗效令人满意，患者目测类比评分及 Harris评分均明显改善。有研究显示，介入治疗对股骨头坏死也有着不错的疗效，但是仍存在一些问题[37-39]，作者认为随着精准医疗新模式的开展，今后应将目光投向中药、自体骨髓等被注射物质的研究，如何通过基因测序等现代高科技手段及时了解患者个体差异并设计一套最适合患者自身情况的介入治疗方案将是医者应该关注和努力的方向。对于晚期股骨头坏死患者，传统治疗多采用人工全髋关节置换术。然而，传统的全髋人工关节置换术具有创伤较大、失血多、术后疼痛感较强烈、恢复慢等缺点[40]，而今人们对生活质量的要求越来越高，因此探索一套新的安全有效的治疗方案迫在眉睫。近十余年来，随着医学及计算机技术的发展，国内外研究者对手术技术及手术工具不断改进，新的手术方法不断涌现：直接前入路、前外侧入路、后侧入路、后外侧入路、双切口入路、OCM入路、Super Cap入路、PATH入路等等，这些入路均在一定程度上减少了手术创伤和术中失血，但由于手术难度和并发症等原因，Super PATH入路和DAA入路已逐渐成为当前临床医者术式选择的主流。DAA入路利用了阔筋膜张肌和缝匠肌之间的间隙直达髋关节，乃是基于自然解剖间隙暴露髋关节，因而避免了髋关节周围肌肉组织和运动神经的损伤，具有切口小、术后脱位率低、肌肉力量恢复好等优点，关节的软组织稳定性得到明显改善，因软组织不平衡而导致的脱位风险得到降低；此外，由于患者术后能早期下地进行功能锻炼，因而降低了因长期卧床可能引起的下肢静脉血栓及肺栓塞等发生的风险，同时缩短住院时间，减少住院费用，减轻患者经济负担[41-43]。另一种Super PATH入路术式于2009年由美国亚利桑那州凤凰城圣路加医学中心James Chow博士将Super Cap入路与PATH入路进行结合，提出了经皮穿刺辅助、经上方关节囊入路全髋关节置换术(Super PATH入路)，并应用于临床治疗[44]，该技术于2014年引入国内。Qurashi[45]团队回顾性分析了100例Super PATH入路微创全髋关节置换术病例，他们发现在公立医院患者平均住院天数为2.3 d，在私立医院平均住院天数为3.7 d，平均住院天数均低于其他入路微创术式。Chow[46]团队也得到了相同的结论，此外，他们通过对469例行Super PATH入路微创全髋关节置换术的患者疗效进行评估，发现该入路还具有术中创伤小，出血量低，术野暴露时间短，疼痛轻，恢复快、并发症低等优点。国内有学者认为由于该入路和传统后侧入路的解剖标志一致[47]，因此当遇到复杂情况或手术操作出现困难时可延长手术切口，可较容易地将其转换成标准后侧入路。但目前该术式开展的时间较短，尚缺乏有关该术式的长期随访及深入研究，其中远期临床疗效及相关并发症的发生风险仍未明晰，需作进一步跟踪。而国外学者Ma[48]团队报告了其运用弹道冲击波发生器发出的径向体外冲击波对一例ARCO Ⅳ期的治疗取得较好疗效的案例，但该研究样本量过少，相对于目前较为成熟的微创全髋置换术，二者疗效及应用前景孰好孰坏尚有待进一步观察分析。 2.2.3 基因预防诊断及治疗随着分子生物学及基因技术的发展，学者们逐渐关注于股骨头坏死发病机制相关基因的研究，以期发现预防与诊断该病的有效方法。目前的研究对各种基因的多态性进行检测，证实了多种基因在股骨头坏死发生发展中的作用。 Buchholz等[49]发现抑制血管内皮生长因子的表达，会导致血管无法再生，血供降低，从而导致骨细胞死亡。有研究表明，Smad4是miR-125b的靶基因，上调miR-125b促进细胞增殖，下调miR-125b减弱细胞增殖，miR-125b 靶向 Smad4 调控人骨髓基质干细胞系HMSC-bm[50]。国内外其他学者也对MicroRNA的表达对股骨头坏死的发病进行了研究[51-53]。杨晶等[54]研究证实，长期或大剂量应用糖皮质激素的患者，ABCB1(C3435T)T携带者发生激素型股骨头坏死的风险较低，因此，建议用药前先检测ABCB1(C3435T)基因型，再考虑是否单用糖皮质激素或联合双膦酸盐治疗，从而降低患者患股骨头坏死的风险。Samara[55]团队选取了112例希腊股骨头坏死患者，比较了病例组及对照组中患者白细胞介素1α的CT基因型频率、肿瘤坏死因子a的GA基因型频率及白细胞介素10的GG基因型频率，得出白细胞介素1α、肿瘤坏死因子a和白细胞介素10与股骨头坏死具有相关性的结论。但Samara等[55]没有对3种基因与导致股骨头坏死发生的相关表达机制进行研究。研究者发现OPG/RANK/RANKL的表达受到影响会引起破骨细胞和成骨细胞失衡，造成股骨头局部血管再生与修复能力下降，进而导致股骨头坏死[56]。Xiong等[5]也得到了类似的结论。也有学者将中医体质类型与非创伤性股骨头坏死的发病联系，进行了相关研究，李盛华团队通过研究发现亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677T位点发生基因突变会增加非创伤性股骨头坏死的发病风险，特别对于中医体质为血瘀质及痰湿质的患者，同时PAF-AH、NOS1相关基因位点突变可能是血瘀质非创伤性股骨头坏死高发的原因之一，SREBP-2基因rs2267439 SNP位点：等位基因C vs.T增加了非创伤性股骨头坏死易感性，基因型CC vs. CT+TT及等位基因C对痰湿质非创伤性股骨头坏死的发生发展具有保护作用[57-61]；他们还发现平和质酒精性股骨头坏死患者与非股骨头坏死正常人群在CYP4501A2*1C基因多态性位点碱基分布有差异，CYP4501A2*1C401位点T/G碱基的置换可能更易于形成酒精性股骨头坏死，在中医体质类型中CYP4501A2*1C401位点T/G碱基的置换可能更易于形成平和质酒精性股骨头坏死。这些研究为进一步了解股骨头坏死的病理演变及临床早期预防诊断提供了帮助。基因治疗是依据该病病变局部缺血及骨坏死的基本病理特点，通过研究寻找能使血液循环恢复并促进骨生长的有效目的基因，利用基因转移技术使携有外源基因的载体细胞在体内表达治疗产物，抑制或逆转病理过程，以达到治疗目的的方法[62]。目前，外源性治疗基因用于股骨头坏死的实验研究取得了一些进展。Katiella等[63]探讨了骨形态发生蛋白2转染骨髓间充质干细胞复合镁合金棒修复兔股骨头坏死的效果，结果显示置入镁合金棒联合骨形态发生蛋白2基因复合骨髓间充质干细胞有延缓和修复股骨头缺血性坏死的作用。国内学者也做了类似的实验研究并得出了一致的结论[64]。肝细胞生长因子是一种能够促进血管再生及骨生成的间质源性细胞因子，具有抗凋亡、抗纤维化修复组织损伤和调节细胞免疫等生物学功能[62]。Pan等[65]建立了股骨头坏死兔模型，通过研究发现肝细胞生长因子基因修饰的骨髓间充质干细胞应用于股骨头坏死治疗的实验结果令人满意。此外，研究者也对血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子β等用于股骨头坏死进行了实验研究。虽然股骨头坏死基因治疗的实验研究已取得了一定的进展，但尚存在一些障碍横亘于其发展道路上。直到目前，股骨头坏死确切的发病机制之谜尚未完全解开，相关信号通路传导作用机制也尚未明晰。虽然基因治疗的效果在动物实验中得到了初步证实，但目前基因治疗的临床研究尚处于起步阶段。基因治疗之路任重道远，但其广阔的前景及巨大的魅力将指引着人们不断探索、不断前行。"

References

[1] Mah W,Sonkusare S K,Wang T,et al.Gain-of-function mutation in TRPV4 identified in patients with osteonecrosis of the femoral head.J Med Genet. 2016;53(10):705-709.

[2] 李子荣.股骨头坏死临床诊疗规范[J].中国矫形外科杂志,2016, 24(1):49-54.

[3] 刘铁钢,陈卫衡.非创伤性股骨头坏死的流行病学研究进展[J].医学综述,2009,15(17):2637-2639.

[4] Zhang Y,Kong X,Wang R,et al.Genetic association of the P-glycoprotein gene ABCB1 polymorphisms with the risk for steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in Chinese population.Mol Biol Rep. 2014;41(5):3135-3146.

[5] Xiong MY,Liu LQ,Liu SQ,et al.Effects of osteoprotegerin, RANK and RANKL on bone destruction and collapse in avascular necrosis femoral head.Am J Transl Res. 2016;8(7):3133-3140.

[6] Mirnezami R,Nicholson J,Darzi A.Preparing for precision medicine.New Engl J Med. 2012;366(6):489-491．

[7] Inaba Y,Kobayashi N,Suzuki H,et al.Preoperative planning for implant placement with consideration of pelvic tilt in total hip arthroplasty:postoperative efficacy evaluation.BMC Musculoskeletal Disorders. 2016;17(1):280.

[8] Liu Z,Gao Y,Cai L.Imageless navigation versus traditional method in total hip arthroplasty:A meta-analysis.Int J Surg. 2015;21:122-127.

[9] Sugano N.Computer-assisted orthopaedic surgery and robotic surgery in total hip arthroplasty.Clin Orthop Surg. 2013;5(1):1-9.

[10] Iwana D,Nakamura N,Miki H,et al.Accuracy of angle and position of the cup using computed tomography-based navigation systems in total hip arthroplasty.Comput Aided Surg. 2013;18(5-6):187-194.

[11] Ulivi M,Orlandini L,Pascale W,et al.Intraoperative validation of navigated limb measurements in THA using a pinless femoral array. J Arthroplasty. 2014;29(5):1026-1029.

[12] Shankar S,Gowthaman K,Uddin MS.Predicting long-term wear performance of hard-on-hard bearing couples: effect of cup orientation.Med Biol Eng Comput. 2016;54(10): 1541-1552.

[13] Chae MP,Rozen WM,McMenamin PG,et al.Emerging applications of bedside 3D printing in plastic surgery.Front Surg. 2015;2:25.

[14] 王然,陆丽娟,林建.3D打印技术在精准微创治疗中的应用进展[J].中国疼痛医学杂志,2017,23(2):81-85.

[15] Sciberras N,Frame M,Bharadwaj RG,et al.A novel technique for pre-operative planning of severe acetabular defects during revision hip arthroplasty. Bone Joint J. 2013;95 (SUPP 30):63.

[16] Won SH,Lee YK,Ha YC,et al.Improving pre-operative planning for complex total hip replacement with a Rapid Prototype model enabling surgical simulation.Bone Joint J. 2013;95-B(11):1458-1463.

[17] 曾荣东,陈巧凤,闻博.个性化导航模板在髋关节置换术中的应用[J].分子影像学杂志,2016,39(1):22-26.

[18] 余开富,徐永清,谭洪波,等.3D打印导航模板在带血管蒂髂骨瓣移植治疗股骨头缺血性坏死中的临床应用[J].中国修复重建外科杂志,2016,30(3):373-377.

[19] Fielding G,Bose S.SiO2 and ZnO dopants in three-dimensionally printed tricalcium phosphate bone tissue engineering scaffolds enhance osteogenesis and angiogenesis in vivo.Acta Biomater. 2013;9(11):9137-9148.

[20] Eltorai AE,Nguyen E,Daniels AH.Three-dimensional printing in orthopedic surgery.Orthopedics. 2015;38(11):684-687.

[21] Maini L,Kumar S,Batra S,et al.Evaluation of the muscle morphology of the obturator externus and piriformis as the predictors of avascular necrosis of the femoral head in acetabular fractures.Strategies Trauma Limb Reconstr. 2016;11(2):105-111.

[22] Yu T,Xie L,Zhang Z,et al.Prediction of osteonecrosis collapse of the femoral head based on the proportion of the proximal sclerotic rim.Int Orthop. 2015;39(6):1045-1050.

[23] Farzadi A,Solati-Hashjin M,Asadi-Eydivand M,et al.Effect of layer thickness and printing orientation on mechanical properties and dimensional accuracy of 3D printed porous samples for bone tissue engineering. PloS one. 2014;9(9):e108252.

[24] Inzana JA,Olvera D,Fuller SM,et al.3D printing of composite calcium phosphate and collagen scaffolds for bone regeneration. Biomaterials. 2014;35(13):4026-4034.

[25] Van Bael S,Desmet T,Chai YC,et al.In vitro cell-biological performance and structural characterization of selective laser sintered and plasma surface functionalized polycaprolactone scaffolds for bone regeneration.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2013;33(6):3404-3412.

[26] Cui X,Breitenkamp K,Finn MG,et al.Direct human cartilage repair using three-dimensional bioprinting technology.Tissue Eng Part A. 2012;18(11-12):1304-1312.

[27] 李盛华,张彦军.微创骨科与微创技术[J].中国中医骨伤科杂志, 2014,22(5):67-69.

[28] 李盛华,谢兴文,李晶.骨科微创技术发展中存在的问题与困难[J].甘肃中医,2011,24(11):102-104.

[29] Ellenrieder M,Tischer T,Kreuz PC,et al.Arthroscopically assisted therapy of avascular necrosis of the femoral head.Oper Orthop Traumatol. 2013;25(1):85-94．

[30] 吴涛,张君娜,朱鸷祥,等.动脉灌注酸性成纤维细胞生长因子治疗兔股骨头缺血性坏死模型[J].中国医学影像技术,2015,31(8): 1155-1158.

[31] 闫瑞强,穆永旭,李启民,等.股动脉介入灌注药物治疗早期股骨头坏死的疗效[J].中国老年学杂志,2014,34(22):6297-6299.

[32] 刘鹤鸣,胡晓燕,穆永旭,等.介入结合中药治疗早期股骨头坏死的临床疗效[J].中国老年学杂志,2014,34(21):6007-6008.

[33] Zhai L,Sun N,Zhang B,et al.Effects of focused extracorporeal shock waves on bone marrow mesenchymal stem cells in patients with avascular necrosis of the femoral head. Ultrasound Med Biol. 2016;42(3):753-762.

[34] Lee JY,Kwon JW,Park JS,et al.Osteonecrosis of femoral head treated with extracorporeal shock wave therapy:analysis of short-term clinical outcomes of treatment with radiologic staging. Hip Pelvis. 2015;27(4):250-257.

[35] Gao F,Sun W,Li Z,et al.High-energy extracorporeal shock wave for early stage osteonecrosis of the femoral head: a single-center case series. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:468090.

[36] 邢更彦,刘水涛,吴坤,等.体外冲击波及其关节镜复合疗法治疗骨关节炎及骨坏死的展望[J].中国医学前沿杂志(电子版), 2015, 7(11):1-4.

[37] Liang J,Jiang X,Zhang X,et al.Interventional catheterization combined with staphylococcin aureus injection in 112 cases of ischemic necrosis of femoral heads.Cell Biochem Biophys. 2015;73(2):271-273.

[38] Chen C,Qu Z,Yin X,et al.Efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell-based therapy for osteonecrosis of the femoral head:A three-year follow-up study.Mol Med Rep. 2016;14(5):4209-4215.

[39] Mao Q,Jin H,Liao F,et al.The efficacy of targeted intraarterial delivery of concentrated autologous bone marrow containing mononuclear cells in the treatment of osteonecrosis of the femoral head: A five year follow-up study. Bone. 2013;57(2): 509–516.

[40] 邓昶,李盛华,周明旺.SuperPATH入路微创全髋关节置换术的研究进展[J].中国微创外科杂志,2018,18(2):169-172.

[41] Rykov K,Reininga IH,Knobben BA,et al.The design of a randomised controlled trial to evaluate the (cost-) effectiveness of the posterolateral versus the direct anterior approach for THA (POLADA–trial).BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):476.

[42] Eto S,Hwang K,Huddleston JI,et al.The direct anterior approach is associated with early revision total hip arthroplasty.J Arthroplasty. 2017;32(3):1001-1005.

[43] Ilchmann T,Zimmerli W,Bolliger L,et al.Risk of infection in primary, elective total hip arthroplasty with direct anterior approach or lateral transgluteal approach:a prospective cohort study of 1104 hips.BMC Musculoskelet Disord. 2016; 17(1):471.

[44] Della Torre PK,Fitch DA,Chow JC.Supercapsular percutaneously-assisted total hip arthroplasty:radiographic outcomes and surgical technique.Ann Transl Med. 2015; 3(13):180.

[45] Qurashi S,Chinnappa J,Rositano P,et al. SuperPATH® Minimally Invasive Total Hip Arthroplasty-An Australian Experience. Reconstr Rev.2016.

[46] Chow J,Fitch D.Perioperative outcomes for nearly 500 consecutive supercapsular percutaneously-assisted total hip replacements.Bone Joint J. 2016;98-B(SUPP 7):81.

[47] 黄钢勇,夏军,魏亦兵,等.SuperPATH入路髋关节置换术治疗高龄老年股骨颈骨折短期临床疗效[J].国际骨科学杂志, 2016, 37(5):331-336.

[48] Ma YW,Jiang DL,Zhang D,et al.Radial extracorporeal shock wave therapy in a person with advanced osteonecrosis of the femoral head.Am J Phys Med Rehabil. 2016;95(9):e133-139.

[49] Buchholz PM,Buchholz AP,Augustin AJ.Antivascular endothelial growth factor as an approach for macular edema. Dev Ophthalmol. 2010;46:111-122.

[50] 李钧,童哲,魏勇,等.miR-125b靶向Smad4调控非创伤性股骨头坏死骨髓基质干细胞成骨分化与增殖的相关性[J].中国老年学杂志,2017,37(2):306-308.

[51] Yuan HF,Von Roemeling C,Gao HD,et al.Analysis of altered microRNA expression profile in the reparative interface of the femoral head with osteonecrosis.Exp Mol Pathol. 2015;98(2): 158-163.

[52] Sun J,Wang Y,Li Y,et al.Downregulation of PPARγ by miR-548d-5p suppresses the adipogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells and enhances their osteogenic potential.J Transl Med. 2014;12(1):168.

[53] 周明旺,陈威,李盛华,等.MicroRNA表达对非创伤性股骨头坏死的影响研究进展[J].中国矫形外科杂志, 2015,23(19): 1786-1789.

[54] 杨晶,张爱玲,鲁憬莉,等.ABCB1基因多态性与糖皮质激素性股骨头坏死相关性的Meta分析[J].中国医院药学杂志, 2016,36(9): 732-737.

[55] Samara S,Kollia P,Dailiana Z,et al.Predictive role of cytokine gene polymorphisms for the development of femoral head osteonecrosis.Dis Markers. 2012;33(4):215-221.

[56] 李屹洲,王元,陈俊宇,等.OPG/RANK/RANKL与激素性股骨头坏死易感因素的相关性研究进展[J].中国骨与关节损伤杂志, 2015, 30(8):892-893.

[57] 李盛华,周明旺,郭铁峰,等.非创伤性股骨头坏死中医体质类型与亚甲基四氢叶酸还原酶C677T位点多态性的相关性研究[J].中华中医药杂志,2015,30(6):2194-2198.

[58] 李盛华,周明旺,郭铁峰,等.血瘀质非创伤性股骨头坏死基因多态性研究[J].中国中医药信息杂志,2016,23(11):17-21.

[59] 周明旺,李盛华,王晓萍,等.平和质酒精性股骨头坏死患者 CYP4501A2* 1C基因多态性研究[J].中国中医骨伤科杂志, 2014,22(11):9-12.

[60] 李盛华,潘文,周明旺,等.ApoA_1、ApoB及其基因多态性与NONFH体质类型的相关性[J].西部中医药, 2014,27(2): 135-138.

[61] 郭铁峰.血瘀质非创伤性股骨头坏死患者相关基因多态性研究[D].甘肃中医学院,2014.

[62] 周明旺,李盛华,郭铁峰.基因治疗非创伤性股骨头坏死的研究进展[J].中国骨伤,2012,25(6):525-529.

[63] Katiella KA,Yanru Z,Hui Z.Magnesium alloy transfected BMSCs-BMP-2 composite in repair of femoral head necrosis with assessment of visceral organs. Springerplus. 2016;5(1): 1857.

[64] 张雁儒,张辉,卡卡,等.BMP-2转染BMSCs复合镁合金棒修复兔股骨头坏死的实验研究[J].中国临床解剖学杂志, 2016,34(5): 528-533.

[65] Pan ZM,Zhang Y,Cheng XG,et al.Treatment of femoral head necrosis with bone marrow mesenchymal stem cells expressing inducible hepatocyte growth factor.Am J Ther. 2016;23(6):e1602-e1611.