促进骨形成的甲状旁腺激素：作用及机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.15.021

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (15): 2405-2409.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.15.021

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促进骨形成的甲状旁腺激素：作用及机制

王敏娇，司家文，沈国芳

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颅颌面科，上海市口腔医学重点实验室，上海市 200011

修回日期:2015-02-14 出版日期:2015-04-09 发布日期:2015-04-09
通讯作者: 沈国芳，博士，主任医师，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颅颌面科，上海市口腔医学重点实验室，上海市 200011
作者简介:王敏娇，女，1991年生，浙江省仙居县人，汉族，在读硕士，主要从事颅颌面畸形的临床和基础研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81271122)资助

The role and mechanism of parathyroid hormone in promoting bone formation

Wang Min-jiao, Si Jia-wen, Shen Guo-fang

Department of Oral and Craniomaxillofacial Science, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai 200011, China

Revised:2015-02-14 Online:2015-04-09 Published:2015-04-09
Contact: Shen Guo-fang, M.D., Chief physician, Department of Oral and Craniomaxillofacial Science, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai 200011, China
About author:Wang Min-jiao, Studying for master’s degree, Department of Oral and Craniomaxillofacial Science, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai 200011, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81271122

摘要/Abstract

摘要：

背景：骨质疏松是表现为骨矿化密度低下以及骨微结构不良，从而易导致骨折发生的一种疾病，常并发口腔表征。甲状旁腺激素是在骨形成以及钙盐沉积过程中的重要调节因素，间歇性的甲状旁腺激素注射已经被广泛的证实可以促进骨质的形成。
目的：探讨甲状旁腺激素增强骨密度以及调节骨形成代谢的可能细胞及分子机制。
方法：由第一作者用计算机检索全国期刊全文数据库(CNKI)，Medline 数据库，检索词分别为“甲状旁腺激素，骨质疏松，成骨细胞，骨形成”和“Parathyroid hormone；osteoporosis；osteoblast；osteogenesis”。从甲状旁腺激素对成骨细胞分化、增殖的作用，甲状旁腺激素对成骨细胞凋亡的作用，甲状旁腺激素与Wnt/β-catenin通路以及其他细胞因子的作用关系3个方面进行总结。按纳入和排除标准对文献进行筛选，共纳入41篇文章。
结果与结论：甲状旁腺激素作用于甲状旁腺激素Ⅰ型受体，触发经典的G蛋白信号通路。甲状旁腺激素主要通过蛋白激酶信号A通路，调节其下游反应蛋白。间歇性使用甲状旁腺激素提高成骨细胞增殖能力，提高成骨细胞骨转录因子runx2和骨钙素(mRNA和蛋白水平)的表达，通过对抗氧化应激抑制成骨细胞凋亡，从而促进成骨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 甲状旁腺激素, 骨代谢, 成骨细胞, 细胞因子, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Osteoporosis is characterized by low bone mineral density and/or poor bone microarchitecture leading to an increased risk of fractures. Oral manifestations can be frequently discovered in osteoporosis patients. Osteoporosis therapies have mostly relied on antiresorptive drugs. Parathyroid hormone plays a significant role in osteogenesis and calcium deposition. Intermittent exposure to parathyroid hormone has been widely proved to lead to a net increase in bone formation.
OBJECTIVE: To discuss the possibly cellular and molecular mechanism of parathyroid hormone in strengthening the bone mineral density and regulating bone formation.
METHODS: An online search of CNKI and Medline databases was performed for relevant articles using keywords of “parathyroid hormone; osteoporosis; osteoblast; osteogenesis” in Chinese and English, respectively. Relevant articles were summarized from three aspects: effects of parathyroid hormone on differentiation and proliferation of osteoblasts, effects of parathyroid hormone on osteoblast apoptosis, and the relationship of parathyroid hormone with Wnt/beta-catenin pathway and other cytokines. According to inclusion criteria, 41 articles were retained at last.
RESULTS AND CONCLUSION：Parathyroid hormone exerts an effect on parathyroid hormone type I receptor, triggering a classic G protein signaling pathway. Parathyroid hormone mainly works through protein kinase A signaling pathway, adjusting its downstream c-reactive protein. Intermittent use of parathyroid hormone can increase osteoblast proliferation, increase osteoblast runx2 and osteocalcin at mRNA and protein levels, inhibit osteoblast apoptosis by against oxidative stress, so as to promote osteogenesis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: Thyroid Hormones, Osteoblasts, Cytokines

中图分类号:

R318

王敏娇，司家文，沈国芳. 促进骨形成的甲状旁腺激素：作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(15): 2405-2409.

Wang Min-jiao, Si Jia-wen, Shen Guo-fang. The role and mechanism of parathyroid hormone in promoting bone formation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(15): 2405-2409.

图/表（结果） 1

2.1 骨质疏松与甲状旁腺激素 甲状旁腺激素是由84个氨基酸组成的钙调节激素，由甲状旁腺释放，主要作用于肾脏和骨组织。其活性片段(甲状旁腺激素1-34)，亦具有甲状旁腺激素相同的生理作用。甲状旁腺激素作为临床用药，间断使用促进骨质形成以及预防骨折的效果已经得到广泛证实。为评价人甲状旁腺素预防骨质疏松性骨折的安全性和有效性，加拿大骨质疏松临床指南委员会Cranney等检索了Medline、Embase、HTA、Current Contents和Cochrane对照临床试验注册数据库中自1966至2005年2月的相关随机对照研究，并进行了系统评价。共有12项随机、安慰剂或活性药物对照的临床研究被纳入分析，治疗时间均≥1年。结果显示，人甲状旁腺激素(1-34)显著增加了腰椎骨密度，轻度增加了股骨颈和全髋骨密度；人甲状旁腺激素(1-84)也显著增加了腰椎骨密度。对于有脊椎骨折史的绝经后妇女，人甲状旁腺激素(1-34)显著降低了再发生脊柱和非脊柱骨折的危险^[7]。研究显示治疗20个月后停用甲状旁腺激素，骨折风险还在持续降低，并可维持50个月以上，中国SFDA批准甲状旁腺激素使用24个月，目前考虑其安全性与不良反应的因素，常用剂量为20 μg/d，一般使用时间不超过2年^[8]。

甲状旁腺激素造成的骨质变化时一个复杂的过程，它既能刺激成骨细胞调节的骨形成，亦可以刺激破骨细胞调节的骨吸收，间歇性的甲状旁腺激素注射已经被广泛的证实可以刺激骨质的形成^[9-10]。Lindsay等^[11]比较每日甲状旁腺激素间歇性给药的患者1个月前后的骨密度，发现给药后的骨密度明显增加。研究表明，间歇性的甲状旁腺激素给药主要作用于四肢骨中的骨小梁以及密质骨表面，少量作用于骨膜表面，通过刺激成骨细胞增殖，抑制成骨细胞凋亡，同时激活衬里细胞，从而促进骨质形成^[12-13]。

2.2 作用机制 甲状旁腺激素作用于甲状旁腺激素Ⅰ型受体(PPR)，PPR是一种在肾脏和骨组织中广泛分布的经典的Ⅱ型G蛋白偶联受体，该受体有7个跨膜区，触发经典的G蛋白信号通路，一种是蛋白激酶A 信号通路(protein kinase A pathway，PKA pathwav)，另一种是蛋白激酶C信号通路(protein kinase C pathway，PKC pathway)。甲状旁腺激素主要通过PKA信号通路调节其下游反应蛋白。cAMP-PKA信号通路被认为是传导甲状旁腺激素信号的主要路径^[14]。Datta等^[15]研究提示MAPKs/ERKs通路也参与PPR的骨形成调节，骨重建机制模式图见图2^[15]。MAPKs/ERKs通路主要依赖于PKC通路^[14]。

2.3 甲状旁腺激素对成骨细胞分化、增殖的作用 Nishida等^[16]用甲状旁腺激素(1-36)对6周龄的大鼠皮下注射，1次/d，3周后分离出大鼠股骨的骨髓细胞予以体外培养。观察到甲状旁腺激素处理组反映成骨细胞分化特征的碱性磷酸酶的活性显著增强，成纤维细胞集落形成单位(CFU．F)的数目也明显高于对照组。实验说明甲状旁腺激素能促进骨髓中的成骨祖细胞向成骨细胞的增生分化。Ogita等^[17]研究在体内外都证明间歇性的甲状旁腺激素应用促进前成骨细胞的成骨向分化，其主要通路为ERK-\BMP-\Wnt依赖的信号通路。体外研究表明，瞬时应用甲状旁腺激素可提高成骨细胞骨转录因子runx2(mRNA和蛋白水平)的表达。

骨转录因子runx2，是一个间充质干细胞成骨向分化的关键因子，runx2的上调可能与甲状旁腺激素抑制细胞周期蛋白D1以及细胞周期抑制因子相关^[18-20]。同时，间歇性的应用甲状旁腺激素可以促进骨钙素的释放。骨钙素是一个晚期的成骨分化因子，可以在细胞质中检测出，常被用来作为骨形成的标志物^[21]。在骨质疏松的动物模型上间歇性应用甲状旁腺激素出现成骨细胞增多，部分是通过甲状旁腺激素抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化^[17^，^22]。研究表明，去势后动物骨髓内脂肪的早期分化标志PPARγ表达上调，脂肪细胞增多。间歇性的使用甲状旁腺激素后可下调骨髓PPARγ以及脂蛋白脂酶表达，抑制骨髓基质干细胞脂向分化，诱导其成骨向分化^[22]。甲状旁腺激素也可以直接作用于骨表面的衬里细胞，促使其恢复成骨细胞表型，这样就可以解释甲状旁腺激素治疗后常可以观察到早期骨形成的现象^[23]。

甲状旁腺激素刺激成骨细胞增殖与给药方或及药物浓度有关，间断性给予浓度为10^-⁹ mol/L和10^-⁸ mol/L的甲状旁腺激素对人骨髓间充质干细胞增殖有明显促进作用^[24]，间歇性小剂量人重组甲状旁腺激素(1-34)可明显促进成骨细胞的增殖能力及增强骨形态发生蛋白7、骨形态发生蛋白9基因的表达^[25]。体外实验表明，甲状旁腺激素的短时应用可增加未融合的成骨细胞的增殖，但是当成骨细胞密度较高达到融合后就会出现抑制作用。这个双重作用已经被证实与细胞周期蛋白D1、细胞周期抑制因子(如P27)的持续变化相关。同时，Datta等^[26]将骨髓间充质干细胞(来源的异位小骨种植到小鼠体内，对比每日甲状旁腺激素治疗和安慰剂对照，同样证实了甲状旁腺激素的促进骨形成作用^[26]。

2.4 甲状旁腺激素对成骨细胞凋亡的作用 成骨细胞成活率是一个调控成骨细胞数目的关键因素。多个小鼠骨质疏松动物模型都表现为松质骨内成骨细胞凋亡增加。间歇性甲状旁腺激素给药的促进成骨效益与其对成骨细胞的凋亡抑制作用密切相关。甲状旁腺激素主要通过抑制成骨细胞凋亡来增加小鼠松质骨内成骨细胞数量。对成年小鼠应用甲状旁腺激素，短期内就可以发现股干骨后端成骨细胞凋亡被抑制，在相应的一些骨参数上也得到了验证^[9]。此外，对同时进行糖皮质激素治疗的小鼠以及糖尿病小鼠间歇性的应用甲状旁腺激素治疗也可以抑制成骨细胞凋亡^[27-29]。相反，持续的甲状旁腺激素给药对成骨细胞的凋亡就没有作用^[30]。值得关注的是，甲状旁腺激素的对成骨细胞凋亡的抑制上存在比较有趣的现象，对于未融合的C3H10T1/2以及MC3T3-E1细胞，甲状旁腺激素表现出对细胞凋亡的抑制作用，对于已经生长融合的细胞，则表现为相反的作用。这可能可以解释为通过清除骨单位内“老化”的成骨细胞为新生的成骨细胞提供空间，从而促进甲状旁腺激素的骨形成功能^[31]。

上文已经提及甲状旁腺激素作用于PPR，PPR激活PKA通路。PKA激活磷酸化CREB，刺激抗凋亡基因Bcl-2的转录表达。同时，runx2被激活，同时发挥抑制成骨细胞凋亡的作用。PPR也可以激活PI-3K/AKT通路，从而抑制成骨细胞的凋亡^[30]。细胞内氧化应激已经被证实于成骨细胞以及骨细胞的凋亡相关^[32]。甲状旁腺激素已经被证实可以通过激活DNA修复蛋白(核抗原)和FOXO转录因子3a，下调DNA损伤蛋白153来使避免细胞由于氧化应激而导致的DNA损伤^[33]。由此推断，甲状旁腺激素对抗氧化应激，从而抑制细胞凋亡。

2.5 甲状旁腺激素与Wnt/β-catenin通路以及其他细胞因子的作用关系 Wnt/β-catenin通路是在一个骨形成中的重要调节通路^[34]。Wnt/β-catenin 途径信号传导起始于Wnt 与跨膜的Frizzled 受体及其协同受体LRP5/6的结合, 从而使B-catenin 蛋白多聚体保持稳定，积累的β-catenin 蛋白进入细胞核, 与核内转录因子T细胞因子P淋巴增强因子(TCFPLEF)形成复合体, 从而激活一系列靶基因的转录。DKK1和硬化蛋白，作为Wnt通路的生理抑制剂，通过与其协同受体LRP5/6结合，从而阻断Wnt通路，抑制成骨细胞分化。甲状旁腺激素可以通过影响多种因子以及Wnt通路的多种抑制剂从而促进β-catenin蛋白多聚体的稳固^[35-36]。

间断对MC3T3细胞加入甲状旁腺激素(1-34)发现Wasf2 mRNA水平升高通过Wnt通路抑制剂IWP-2以及PKC通路抑制剂Go6976，该调节被阻碍。持续性的甲状旁腺激素给药不能影响Wasf-2的水平。敲除Wasf-2基因的MC3T3细胞表现出BSP的下降，提示BSP可能与甲状旁腺激素的促进骨形成功能有关^[37-38]。甲状旁腺激素的成骨效益也可能由一些细胞因子以及生长因子调控，例如：转化生长因子β家族，胰岛素样生长因子家族、成纤维细胞生长因子2、白细胞介素6等。甲状旁腺激素诱导Smad3磷酸化，Smad3与转化生长因子β共同作用，促进成骨细胞活性^[39]。甲状旁腺激素促进胰岛素样生长因子1释放，胰岛素样生长因子1促进骨基质合成，促进骨形成^[19]。成纤维细胞生长因子2参与甲状旁腺激素的骨代谢过程，在成纤维细胞生长因子2-/-成骨细胞中，甲状旁腺激素对runx2、B淋巴细胞瘤2以及P27的刺激作用被抑制^[40]。甲状旁腺激素刺激白细胞介素6表达，糖蛋白130在该通路中发挥重要作用，敲除糖蛋白130的细胞不能观察到甲状旁腺激素的促进骨形成作用^[41]。

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